脂毒性心肌病的研究進展*

王清鵬，王 晨，田 睿，陳新忠

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科，武漢 430022

隨著生活方式、生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變，我國糖尿病和肥胖的患病率在不斷增加。據(jù)調(diào)查顯示，我國超重和肥胖人數(shù)在過去40年間迅速增加，是目前世界上肥胖人數(shù)最多的國家之一[1]。肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病密切相關(guān)，是心血管疾病的危險因素之一。近年來，肥胖患者心血管疾病的發(fā)病趨于年輕化，其風(fēng)險是健康人的2～4倍且預(yù)后更差[2]。糖脂代謝紊亂是發(fā)生心臟脂肪毒性的原因之一，2型糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗和肥胖等都可能引起心肌功能障礙，不利于患者的日常生活和身心健康。下文將對脂毒性心肌病的研究進展作進一步討論。

1 脂毒性心肌病(lipotoxic cardiomyopathy，LCM)

1.1 脂毒性心肌病的定義

脂毒性心肌病(LCM)是指代謝功能紊亂的患者心肌游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)攝取顯著增加，心肌脂肪酸β氧化也相應(yīng)增加，但隨著FFAs不斷積累[3]，心肌脂質(zhì)攝取、氧化利用和儲存之間的失衡造成脂質(zhì)攝取增加超過心肌組織線粒體對脂肪酸氧化利用和儲備能力，導(dǎo)致有毒脂質(zhì)及其代謝物的積累，F(xiàn)FAs沉積物及其毒性代謝產(chǎn)物引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和細胞凋亡，從而損害心臟收縮功能，并易導(dǎo)致各種心臟疾病，如：心力衰竭和心律失常等[4]。

1.2 脂毒性心肌病的發(fā)生機制

1.2.1 FFAs攝入和利用失衡 由于心臟儲存脂質(zhì)的能力有限，脂肪酸攝取和氧化利用受到嚴(yán)格控制，以確保充足但不過量的脂肪酸供應(yīng)，滿足心臟的能量需求。脂肪酸氧化速率增加和葡萄糖利用率降低是患者心臟能量代謝的兩個顯著變化。這種代謝特征可能既是明顯的心臟胰島素抵抗的原因，也可能是其結(jié)果，它伴隨著心臟功能和效率的下降，以及心臟中潛在有毒脂質(zhì)代謝物的積累，這可能會進一步加劇胰島素抵抗和心臟功能障礙。肥胖患者的心臟高脂肪酸氧化率可歸因于幾個因素，包括：①心肌細胞脂肪酸供應(yīng)和攝取增加；②脂肪酸代謝酶轉(zhuǎn)錄增加；③線粒體脂肪酸攝取和脂肪酸氧化的變構(gòu)控制減少；④各種脂肪酸氧化酶的翻譯后乙?；刂圃黾覽5]。

1.2.2 心肌底物代謝的改變 在正常情況下，脂肪酸β氧化為心肌代謝提供60%～70%的能量，葡萄糖、氨基酸、酮體和乳酸等為心臟少量供能。在不同的狀態(tài)下心肌能量底物代謝靈活有助于在各種生理和病理條件下保持心肌的收縮和舒張功能[5-6]。在肥胖和糖尿病患者中，心臟FFAs攝取、轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白，如：FAT/CD36、FABP以及促進FFAs攝取相關(guān)受體，如：過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR-α、PPAR-γ等表達增加，導(dǎo)致心肌FFAs的攝取和利用增加、葡萄糖的利用減少以及三酰甘油(TAG)積聚。當(dāng)心肌FFAs攝取增加時，心肌脂肪酸的氧化利用也隨之增加。當(dāng)FFAs攝取超過氧化利用時，脂質(zhì)就會堆積在心肌組織中[7-8]。脂質(zhì)代謝產(chǎn)物在心肌內(nèi)的蓄積包括長鏈?；鵆OA、二酰甘油(DAG)、TAG和(或)神經(jīng)酰胺，它們被稱為脂質(zhì)中間體，會導(dǎo)致心肌細胞凋亡，心肌纖維化，線粒體功能受損，最終導(dǎo)致心臟功能障礙，即心肌脂毒性[9]。例如，肥胖的Zucker糖尿病大鼠經(jīng)高脂喂養(yǎng)后，其心肌內(nèi)TAG和神經(jīng)酰胺升高，發(fā)生心肌脂毒性損傷導(dǎo)致心肌收縮功能障礙[10]。此外，心肌中脂酰輔酶A合成酶(FACS)[11]、脂酶(LPL)或PPAR-α[12]的過表達都會導(dǎo)致脂質(zhì)堆積和心肌疾病的發(fā)生。

1.2.3 胰島素抵抗 當(dāng)肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗時，心肌細胞會進一步增加對脂質(zhì)的攝取和脂肪酸氧化利用，同時減少對葡萄糖的利用。但是過多的脂質(zhì)在心肌細胞內(nèi)堆積造成心肌脂毒性，使心肌基質(zhì)代謝發(fā)生變化，脂肪酸氧化能力降低，損害肌漿網(wǎng)鈣存儲，導(dǎo)致線粒體功能紊亂，進而損害心臟功能[13]。胰島素抵抗還可以引起血糖升高和高胰島素血癥，導(dǎo)致細胞損傷或糖毒性，糖毒性直接或間接作用于心臟細胞、纖維細胞、內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生過量活性氧(ROS)，引起心臟損傷，誘導(dǎo)心肌細胞死亡[14]。高胰島素血癥還可促進腎臟血管緊張素Ⅱ的前體即血管緊張素原的合成，血管緊張素Ⅱ可導(dǎo)致心肌細胞增生、肥大、凋亡、纖維化和心臟功能紊亂，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)早期的激活會導(dǎo)致容量超負荷及進一步心肌損傷[15]。

1.2.4 心肌細胞氧化損傷、凋亡 研究表明，心肌細胞內(nèi)脂質(zhì)及其代謝物質(zhì)，如TAG和神經(jīng)酰胺等的大量積聚可以激活相關(guān)的傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激使心肌細胞發(fā)生凋亡，導(dǎo)致心肌功能障礙[16]。也有研究證實，PPAR-α有利于心肌FFAs的攝取和氧化利用，當(dāng)增加PPAR-α的表達和活性時，心肌會減少對丙酮酸的氧化利用，而增加神經(jīng)酰胺的合成，其作用于心肌細胞線粒體，具有直接促細胞凋亡作用，最終導(dǎo)致心肌細胞凋亡[17]。肥胖患者心肌脂肪酸的攝取和代謝增加也可以使心肌細胞需氧量和ROS產(chǎn)生增加，當(dāng)ROS的產(chǎn)生明顯超過其清除能力時，也會造成心肌細胞氧化損傷[17-19]。

1.3 脂毒性心肌病的病理表現(xiàn)

1.3.1 心肌結(jié)構(gòu)重塑 LCM表現(xiàn)為左心室向心性肥厚和心肌重塑，即使在沒有高血壓的情況下，長期和(或)嚴(yán)重的肥胖也可能引起左心室增大和偏心肥大。同時，與肥胖相關(guān)的血流動力學(xué)變化，包括血容量和心輸出量的增加，也會引起心臟形態(tài)的改變。Good等[20]對肥胖患者心臟的研究發(fā)現(xiàn)，長時間持續(xù)中至重度肥胖者和病程較短的輕度或控制性高血壓患者可能會發(fā)生偏心性左心室肥厚。相反，長期存在、控制不良的高血壓和短期輕度肥胖的患者可能會發(fā)生向心性左心室肥厚或重塑。此外，常伴隨肥胖的高胰島素血癥和RAAS系統(tǒng)活性升高可能通過增加新的肌節(jié)，在某些情況下通過心肌纖維化導(dǎo)致左室肥厚。左房增大也很常見，可能是由于左心室結(jié)構(gòu)改變以及負荷增加。肥胖相關(guān)LCM的心肌功能障礙主要表現(xiàn)為舒張功能異常，心肌收縮和舒張儲備降低[21]。

1.3.2 異位脂肪在心肌細胞堆積過多導(dǎo)致脂質(zhì)沉積 肥胖引起的脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致心肌組織脂肪酸攝取過多，引起心肌組織三酰甘油的沉積。用1H磁共振波譜檢測到糖耐量受損的肥胖者心臟中異位脂質(zhì)沉積[22]。在沒有糖尿病或有癥狀的心力衰竭的情況下也能觀察到脂肪變性，但它與左心室體積增加和間隔壁增厚有關(guān)，提示亞臨床功能損害。在肥胖動物模型中也能觀察到功能障礙的心肌中有大量脂質(zhì)沉積[23]。在尸檢時也發(fā)現(xiàn)患有心力衰竭的肥胖患者的心臟脂質(zhì)沉積較多[23]。

1.3.3 脂毒性加重炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌纖維化 肥胖也會引起循環(huán)和心外膜脂肪組織中的促炎細胞因子水平升高，例如：TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等，而脂質(zhì)的過度沉積產(chǎn)生脂毒性，會進一步促進心肌炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Chumakova等[24]對心外膜肥胖癥導(dǎo)致的脂毒性損傷和心肌纖維化分析的研究認為，肥胖引起的心肌功能改變不僅與脂肪細胞增多和促炎細胞因子水平增加有關(guān)，而且與心肌脂毒性導(dǎo)致的促纖維化因子水平增加有關(guān)。同時，細胞因子不僅是代謝狀態(tài)改變的生物標(biāo)志物，還可直接影響胰島素和AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、葡萄糖和脂肪酸代謝以及心肌纖維化[25]。

1.3.4 內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致心肌功能損害 肥胖引起的循環(huán)游離脂肪酸升高，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積并通過多種機制協(xié)同引起內(nèi)皮功能障礙，包括生成ROS、抑制內(nèi)皮細胞中的胰島素信號以及激活單核細胞等免疫細胞。同時，肥胖患者低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致膽固醇沉積、巨噬細胞活化和動脈粥樣硬化，進而損害心肌功能[26]。相關(guān)研究認為，在沒有阻塞性冠心病的情況下，微血管功能障礙有可能損害心肌功能。通過正電子發(fā)射斷層掃描研究老年肥胖患者左心室活檢組織，觀察到冠狀動脈微血管密度降低，這也可能導(dǎo)致心肌功能受損[27]。

1.4 脂毒性心肌病的臨床表現(xiàn)和診斷

LCM的早期可能沒有明顯的癥狀，但是隨著肥胖程度的增加和病理環(huán)境的改變，心肌對脂肪酸的攝取和氧化失衡的加重以及多種機制的協(xié)同作用，會逐漸表現(xiàn)出心臟舒張功能障礙、代償性心肌肥厚、失代償性心肌纖維化、心肌重塑等，進而發(fā)展為收縮性或舒張性心力衰竭等。目前臨床上對于LCM的診斷還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合以上臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)、影像學(xué)診斷、心肌能量代謝PET顯像等共同診斷。

2 心肌脂毒性在代謝相關(guān)疾病中的研究進展

2.1 心肌脂毒性與糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)

糖尿病心肌病是指糖尿病患者沒有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病及其他心臟病的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的心肌疾病[28]。在糖尿病患者中，心臟脂肪酸供應(yīng)和攝取增加，脂肪酸β-氧化率也升高，而脂肪酸攝取和β-氧化之間的不匹配，伴隨著心肌細胞中過量的脂質(zhì)堆積，導(dǎo)致心肌脂毒性[29]。心肌脂肪酸增加還可導(dǎo)致糖尿病患者神經(jīng)酰胺和二酰甘油的積累[30-31]，促進細胞凋亡[32]，激活蛋白激酶C(PKC)，損傷β-腎上腺素能信號，抑制心臟收縮力[33]。臨床研究表明，糖尿病患者心肌脂質(zhì)積累與心功能障礙和不良重構(gòu)呈正相關(guān)[34-35]。脂質(zhì)積累對心功能的影響可能受到心肌中脂質(zhì)積累的位置和數(shù)量的影響。Nyman等[36]利用心血管磁共振和質(zhì)子磁共振波譜研究表明，代謝綜合征受試者心外膜和心外膜脂肪量與左室舒張功能呈負相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了三酰甘油的積累水平可以根據(jù)心功能障礙的類型而變化，但它不一定與功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[37]。

2.2 心肌脂毒性與高脂血癥(hyperlipidemia)

高脂血癥是指由飲食失調(diào)、肥胖、糖尿病、遺傳性疾病，如家族性高膽固醇血癥等[38]引起的脂肪代謝或功能異常而使血液中的脂質(zhì)或脂蛋白異常升高。研究表明，多種脂質(zhì)如TG、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白參與了微血管功能的調(diào)節(jié)，高脂血癥能降低冠狀動脈血流儲備和毛細血管密度，誘導(dǎo)毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡，最終導(dǎo)致左室功能受損。高脂血癥還可能影響膜脂雙分子層的改變、細胞內(nèi)鈣離子的調(diào)控和肌球蛋白重鏈的異型表達模式，使心肌發(fā)生外源性損傷，例如：血流動力學(xué)超負荷、心肌缺血、糖尿病等。另一方面，PPARγ、輔助性激活因子1(PGC-1)和線粒體功能恢復(fù)對心臟功能有益，而心肌組織中脂質(zhì)的積累則降低了PGC-1 mRNA水平，并通過加重UCP2的表達破壞了心肌細胞內(nèi)的能量代謝。

高脂血癥還可以通過多種機制導(dǎo)致心肌超微結(jié)構(gòu)的改變。高脂血癥會增加血清TC和FFAs水平，導(dǎo)致全身氧化應(yīng)激和低度炎癥狀態(tài)[39]。肥大細胞的活化和脫顆粒導(dǎo)致促進炎癥和纖維化的介質(zhì)的釋放，通過轉(zhuǎn)化生長因子/Wnt/β-catenin途徑導(dǎo)致組織纖維化[40-41]。高脂血癥還會破壞免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體自身抗體的表達，增加心肌易損性，加重心臟損傷[42]。高脂血癥還可能通過mTOR通路[43]抑制心肌自噬并促進細胞凋亡。高脂血癥顯著降低了心臟自噬標(biāo)志物的表達，心臟中p62水平升高，LC3表達降低[43-44]，心臟凋亡標(biāo)志物cleaved Caspase-3的水平上升。

2.3 心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)

心外膜脂肪來源于內(nèi)臟胸膜中胚層，位于心包臟層和心肌外膜之間，沒有筋膜包裹，主要分布在心臟房室溝和室間溝，約占心臟總重量的10%～20%[45]。EAT不僅是一種可以為心臟供應(yīng)FFAs的物質(zhì)，還是一種內(nèi)分泌器官。研究表明，EAT中富含飽和脂肪酸，與其他內(nèi)臟脂肪庫的主要區(qū)別在于其釋放和攝取FFAs的能力更大，而葡萄糖利用率更低。心肌利用并代謝冠狀動脈血液中的FFAs為心肌提供能量[46]。EAT與心肌沒有明顯的邊界，它能夠通過旁分泌或直接分泌的作用產(chǎn)生各種脂肪因子[47]。在肥胖等慢性炎癥性相關(guān)疾病中，尤其是那些射血分數(shù)保留的導(dǎo)致心力衰竭的疾病，EAT成為脂肪生成紊亂的場所，分泌大量促炎脂肪因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生以及心房和心室纖維化[48]。

3 脂毒性心肌病的治療進展

目前對于脂毒性心肌病的治療并無公認的特效治療方案和治療手段，主要的建議還是飲食習(xí)慣和生活方式的改變與調(diào)整。也有研究表明，他汀類降脂藥物可以有效地減少脂質(zhì)的攝取和積聚[49]，β受體拮抗劑、代謝調(diào)節(jié)劑和作用于RAAS系統(tǒng)的ACEI類和ARB類藥物以及運用調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)的中西藥聯(lián)合治療也可以改善心肌的糖脂代謝和心肌功能[50]。

一些研究證實，瘦素、脂聯(lián)素、胰高血糖素樣肽-1[51]等都對LCM有改善作用。左安舉等[3,52]對一種新型脂肪因子CTRP9在脂毒性心肌病的研究中發(fā)現(xiàn)，敲除CTRP9能加重高脂飲食喂養(yǎng)肥胖小鼠的糖脂代謝紊亂，加重心肌肥大及心肌纖維化、加重心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激相關(guān)的凋亡。由于目前對LCM的研究較少，大多數(shù)研究是建立在動物模型上，缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)，常見的心肌脂毒性鼠模型有MHC-ACS1、MHC-FATP1、心臟特異性PPARα基因敲除、MHC-PPARα、MHC-PPARγ、瘦素缺乏型(ob/ob)、ATGL敲除等[6]。另外，Tong等[53]研究認為增加心肌線粒體的自噬可以改善心肌脂毒性，在高脂飲食過程中，線粒體自噬損傷可誘發(fā)線粒體功能障礙和脂質(zhì)積聚，從而加重DCM的脂毒性。相反，線粒體自噬的激活可以預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的DCM的心肌脂毒性。Nakamura等[54]研究脂毒性心肌病發(fā)展的機制，認為脂肪酸誘導(dǎo)的GSK-3α上調(diào)是心臟脂肪酸代謝的中心調(diào)節(jié)因子，通過Ser280磷酸化刺激偏向的PPAR轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，有利于脂肪酸攝取，逆轉(zhuǎn)Ser280磷酸化可減輕脂毒性等。因此繼續(xù)探索脂毒性心肌病的發(fā)病機制、信號通路、治療方案，將進一步加深對LCM的認識和了解，為臨床診療該疾病提供堅實的理論基礎(chǔ)和新的方向[55]。

4 總結(jié)與展望

隨著全球肥胖及糖尿病等代謝相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年上升，與之相關(guān)的心血管疾病也隨之發(fā)生。LCM在早期通常沒有特異性癥狀，也較難診斷，但往往伴隨著肥胖、糖尿病、胰島素抵抗和高脂血癥等代謝相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，以及心肌組織微環(huán)境發(fā)生變化，進而表現(xiàn)出心力衰竭等難以逆轉(zhuǎn)的癥狀才被引起重視。大量的研究證實，心肌細胞FFAs的攝取、氧化利用和儲存的失衡會導(dǎo)致心肌功能障礙，但目前其具體機制尚不明確。總之，不管是哪一種機制發(fā)揮作用，心肌能量代謝異常導(dǎo)致的脂毒性損傷在心肌功能改變中發(fā)揮著重要的作用。心肌脂肪酸能量代謝也許會成為預(yù)防和治療脂毒性心肌病的一個重要思路和方向。