右美托咪定的心臟保護機制及其臨床應(yīng)用價值

楊逸成，陳貝兒，葉凱雁，何婉瑩，肖志強，熊長明

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京 1000372南加利福尼亞大學(xué)藥學(xué)院藥物經(jīng)濟學(xué)系，美國加利福尼亞州洛杉磯 900073南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 5105154南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院麻醉科，廣州 5105155中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國家重點實驗室 廣東省眼科視覺科學(xué)重點實驗室，廣州 510060

右美托咪定的特性

右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動劑，臨床使用廣泛[1]，近期研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定還具有心臟保護作用[2]。因該藥物具有止痛和抗焦慮等多種藥理作用，常用于術(shù)前緩解患者焦慮和術(shù)后鎮(zhèn)靜止痛。右美托咪定給藥途徑多樣，常用靜脈注射途徑給藥，此外也可以通過血管外給藥避免因靜脈注射引起的心血管不良反應(yīng)。由于該藥能通過鼻黏膜吸收，經(jīng)鼻也是一種方便有效的給藥途徑[3]。也有研究指出皮下注射[4]或肌內(nèi)注射[5]右美托咪定可以替代靜脈注射途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并減弱該藥物的心血管不良反應(yīng)。右美托咪定在人體中分布迅速且廣泛，半衰期約為6 min，在體內(nèi)幾乎全部與葡萄糖醛酸結(jié)合進行生物轉(zhuǎn)化，被細(xì)胞色素P450酶代謝后主要通過尿液(約95%)和糞便(約4%)排出體外，消除半衰期約為2 h。該藥物的藥代動力學(xué)特征與性別和年齡無關(guān)，且在腎功能衰竭的患者中無需調(diào)整劑量，但肝功能衰竭會影響藥物正常代謝，因此在此類患者中常需降低劑量[6]。

目前研究提示右美托咪定具有心臟保護作用，本文將總結(jié)相關(guān)分子機制，以期為今后的研究提供方向和思路。同時，本文也對右美托咪定在心臟圍手術(shù)期中的臨床價值作一綜述。

右美托咪定的心臟保護機制

動物實驗研究證實右美托咪定通過激活α2腎上腺素能受體后發(fā)揮心臟保護作用[7]，且與藥物使用時間無關(guān)[8]。近些年來研究提示右美托咪定的心臟保護機制與相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活有關(guān)。Ibacache等[9]指出使用右美托咪定預(yù)處理的大鼠心臟中可誘導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2、蛋白激酶B和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)激活，從而改善心肌功能并減少心臟缺血再灌注損傷。該研究同時指出右美托咪定可與心臟α2腎上腺素能受體識別后介導(dǎo)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的激活發(fā)揮心臟保護作用。也有研究指出該藥物通過抑制高遷移率族蛋白1的表達以及激活膽堿能抗炎通路保護心臟[10]。生物信息學(xué)分析可用于進一步探索右美托咪定發(fā)揮心臟保護作用的分子機制，結(jié)果提示p53通路在這個過程中也扮演著重要的角色但仍需深入研究。

另一方面，右美托咪定的心臟保護作用是否依賴于血管內(nèi)皮功能尚有爭議。Riquelme等[11]在離體的成年大鼠心臟中用右美托咪定預(yù)處理25 min后通過制造缺血再灌注損傷模型評估右美托咪定對eNOS / NO途徑的作用，發(fā)現(xiàn)其通過促進內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS的產(chǎn)生和活化，減少心肌梗死面積和改善左心室功能。He等[12]誘導(dǎo)大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙后使用右美托咪定發(fā)現(xiàn)其仍能減少大鼠心肌缺血再灌注損傷，因而提出右美托咪定發(fā)揮心臟保護作用并不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞功能。目前對于內(nèi)皮細(xì)胞在右美托咪定的心臟保護中的具體作用仍需進一步研究。

右美托咪定在心臟病患者圍手術(shù)期中的應(yīng)用

右美托咪定在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮、減輕圍手術(shù)期應(yīng)激和炎癥、保護患者免疫功能等方面發(fā)揮重要的作用。

鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與苯氨咪唑啉相比，右美托咪定具有更好的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用[13]。在心臟外科手術(shù)中右美托咪定發(fā)揮鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用[14- 15]，在非心臟外科手術(shù)中該藥可降低術(shù)后心血管的并發(fā)癥[16]。右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用類似于自然睡眠過程，易喚醒[17]。該藥物廣泛作用于大腦各區(qū)域，通過激活藍斑中樞突觸前和突觸后的α2-受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜和催眠作用，但確切的分子機制仍未闡明[18]。術(shù)后譫妄是老年心臟手術(shù)患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床研究提示右美托咪定的使用能降低該并發(fā)癥的發(fā)生[19- 21]。右美托咪定具有鎮(zhèn)痛作用，但不會引起呼吸抑制，可減少50%以上的阿片類藥物需求量。與僅使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛相比，聯(lián)合右美托咪定和阿片類藥物可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果，并減少惡心和嘔吐等不良反應(yīng)[22]。一項薈萃分析納入21項臨床隨機試驗研究共包括1309例全身麻醉患者比較使用右美托咪定與瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示使用右美托咪定的患者術(shù)后疼痛評分和惡心、嘔吐以及低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，且兩種藥物的不良反應(yīng)并無差異，提示右美托咪定作為圍手術(shù)期的一種鎮(zhèn)痛藥物是有效和安全的[23]。目前有中等證據(jù)表明，右美托咪定可代替瑞芬太尼改善術(shù)后24 h的疼痛，且不良反應(yīng)較小。

抗焦慮右美托咪定能發(fā)揮抗焦慮作用。Lim等[24]將84例患者隨機分為2組，在局部麻醉的過程中分別注射丙泊酚或右美托咪定。與丙泊酚相比，右美托咪定組顯著降低患者術(shù)中的焦慮水平(76.20%比45.20%，P<0.05)。為探明右美托咪定抗焦慮作用是否存在性別差異，Jang等[25]通過建立小鼠模型開展動物實驗，發(fā)現(xiàn)右美托咪定對雌性小鼠的抗焦慮作用更為顯著，后續(xù)臨床研究應(yīng)考慮其抗焦慮作用的性別差異。

減輕認(rèn)知功能障礙術(shù)后認(rèn)知功能減退是全身麻醉后常見的并發(fā)癥，右美托咪定能降低患者術(shù)后的認(rèn)知功能異常。一項臨床試驗納入42例年齡在40至65歲之間并且接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，使用芬太尼和丙泊酚誘導(dǎo)全身麻醉和肌肉松弛后隨機分為2組，分別靜脈注射0.05～0.10 mg/kg咪達唑侖和1 μg/kg的右美托咪定，術(shù)后隨訪30 d發(fā)現(xiàn)接受右美托咪定治療的患者韋氏記憶量表評分高于咪達唑侖組(103.53±19.93比87.60±14.30，P<0.05)，提示右美托咪定對認(rèn)知功能的影響低于咪達唑侖[26]。

減輕應(yīng)激和炎癥，增強免疫功能右美托咪定減輕手術(shù)患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，提高免疫功能從而降低手術(shù)并發(fā)癥。手術(shù)創(chuàng)傷引起激素和炎性介質(zhì)的釋放并導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能障礙，增加術(shù)后感染、傷口愈合延遲等并發(fā)癥的可能性[27- 29]。研究發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用右美托咪定能有效抑制患者氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平，改善免疫功能從而減少術(shù)后并發(fā)癥[28]。Wang等[1]的一項薈萃分析納入67項臨床研究，共包含4 842例患者發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期輸注右美托咪定的患者中腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的釋放減少以及C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6、腫瘤壞死因子-α等水平下降，同時自然殺傷細(xì)胞，B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的數(shù)量以及CD4+∶CD8+和Th1∶Th2的比例顯著增加，提示患者氧化應(yīng)激和炎癥水平的下降以及免疫功能的增強。體外循環(huán)是引起炎性因子釋放從而加重機體損害的誘因，一項前瞻性隨機對照研究證實在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中使用右美托咪定后炎癥因子IL- 1，IL- 6等水平下降，發(fā)揮抗炎作用。右美托咪定的使用有望成為降低心血管手術(shù)患者炎癥反應(yīng)和改善預(yù)后的新手段。

腎臟保護心臟外科手術(shù)常引起急性腎損傷并延長術(shù)后恢復(fù)時間[30- 31]，對心臟手術(shù)患者的腎臟保護是右美托咪定的又一重要藥理作用。右美托咪定能改善腎小管的功能發(fā)揮腎臟保護作用[32]，近些年來右美托咪定在心血管手術(shù)患者圍手術(shù)期的腎臟保護作用得到證實。一項隨機對照試驗納入200例心臟瓣膜手術(shù)患者分為試驗組和對照組，試驗組患者在麻醉誘導(dǎo)后以0.4 μg/(kg·h)的速度輸注右美托咪定維持至術(shù)后24 h，該組患者術(shù)后48 h急性腎損傷的發(fā)生率低于對照組，術(shù)后并發(fā)癥較少且患者在重癥監(jiān)護室的時間縮短[33]。Zhai等[34]開展的一項隨機對照試驗支持右美托咪定在心臟瓣膜置換術(shù)后具有腎臟保護作用的結(jié)論。該研究指出術(shù)后72 h患者尿素氮和肌酐水平升高，使用右美托咪定的患者較對照組升高幅度小。根據(jù)RIFLE[風(fēng)險(risk)、損傷(injury)、衰竭(failure)、喪失(loss)和終末期腎臟病(end-stage renal disease)]標(biāo)準(zhǔn)，對照組出現(xiàn)9例急性腎損傷，而試驗組僅3例，提示該藥物對腎臟具有保護作用。在心血管外科手術(shù)中患者注射右美托咪定后能減少術(shù)后腎臟損傷和并發(fā)癥的風(fēng)險，使患者獲益。

小兒心臟手術(shù)麻醉

麻醉前用藥右美托咪定可作為兒童心臟外科手術(shù)的麻醉前用藥，有利于提高麻醉和手術(shù)過程中的配合度，并降低術(shù)后并發(fā)癥。Faritus等[35]將60例2～12歲的兒童隨機分為對照組和試驗組，分別在麻醉前45 min口服咪達唑侖(0.5 mg/kg，總劑量不超過15 mg)和右美托咪定(2 μg/kg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組兒童患者的焦慮水平均降低，但試驗組兒童在吸入麻醉誘導(dǎo)時配合度大大提高，研究者提出術(shù)前45 min口服右美托咪定可能更為合適。一項薈萃分析納入11項研究共829例兒童患者證實麻醉前接受右美托咪定在兒童鎮(zhèn)靜效果以及術(shù)后獲益(如減少疼痛、譫妄等)方面均優(yōu)于咪達唑侖，但需警惕兒童的血壓和心率下降[36]。

全身麻醉的輔助用藥在麻醉誘導(dǎo)結(jié)束時開始使用右美托咪定并維持輸注，對新生兒患者可達到令人滿意的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，顯著降低患者皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平[37]。在先天性心臟病患者中使用右美托咪定作為麻醉的輔助用藥需要注意體外循環(huán)和心臟內(nèi)分流對其藥代動力學(xué)的影響。體外循環(huán)造成患者體溫降低、血液稀釋、血漿白蛋白濃度變化、靶器官血流改變等均會影響藥物的血漿水平濃度。研究發(fā)現(xiàn)在中位年齡為3.3個月的幼兒中，體外循環(huán)后右美托咪定的清除率下降，并且分布容積增加，推薦在體外循環(huán)前使用0.7 mg/kg的劑量靜脈注射右美托咪定，并在體外循環(huán)期間以0.2 mg/(kg·h)連續(xù)輸注將其血藥濃度控制在0.6 ng/ml[38]。心臟內(nèi)分流也影響右美托咪定的藥代動力學(xué)，例如從右到左的心內(nèi)分流增加肝臟的血液循環(huán)，導(dǎo)致藥物清除率的增加，臨床中需適當(dāng)調(diào)整劑量[39- 40]。在雙向腔靜脈肺動脈吻合手術(shù)后的兒童患者中，右美托咪定的清除率增加了24%，需要更高劑量以達到合適的血藥濃度[37]。

Schwartz等[41]發(fā)現(xiàn)兒童應(yīng)用右美托咪定后可降低心臟手術(shù)的風(fēng)險，且機械通氣時間、住院時間和術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生率均有所降低。一項薈萃分析納入5項隨機臨床試驗和9項觀察性研究，推薦在先天性心臟病兒童患者中使用右美托咪定以縮短機械通氣時間和改善預(yù)后[42]。Jo等[43]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定對兒童患者(1～6歲)具有腎臟保護作用，可降低心臟手術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險。雖然有不少研究提示右美托咪定在全身麻醉中的臨床價值，但仍需要更多高質(zhì)量的隨機對照試驗加以證實，并且探討該藥物在不同年齡患者中的使用劑量。最新的一項研究納入122例大動脈轉(zhuǎn)位、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥的新生兒和嬰兒建立右美托咪定藥代動力學(xué)模型，通過該模型有助于臨床醫(yī)生為小兒患者選擇合適的劑量，進一步降低接受體外循環(huán)心臟手術(shù)的嬰幼兒發(fā)生不良安全事件的概率，但該模型仍需在臨床上進一步實踐并驗證其有效性[44]。

總結(jié)與展望

右美托咪定通過激活α2受體并介導(dǎo)eNOS/NO等途徑發(fā)揮心臟保護作用，其在心臟手術(shù)圍手術(shù)期的使用可使患者獲益，同時在兒童心臟手術(shù)中右美托咪定能作為麻醉前用藥或全身麻醉的輔助用藥，從而提高兒童患者的配合度和改善預(yù)后。目前仍需多中心的隨機臨床試驗研究以明確右美托咪定在各種心臟手術(shù)麻醉中的價值。