攝食行為與肥胖關(guān)系研究進(jìn)展

王亞玲 張濤 徐斌 盧圣鋒 傅淑平 劉辰辰

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 1針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023；2護(hù)理學(xué)院)

攝食行為是生物從外界獲得營養(yǎng)物質(zhì)維持個(gè)體生存、保障身體各器官功能和從事各種活動(dòng)的能量需要所進(jìn)行的進(jìn)食行為〔1〕。因機(jī)體攝入過多高熱量食物導(dǎo)致體內(nèi)能量代謝失衡，從而引發(fā)肥胖已成為共識；同時(shí)，在有關(guān)肥胖的基礎(chǔ)〔2〕和臨床〔3〕研究中也發(fā)現(xiàn)體重增加通常伴隨著攝食行為的異常，包括攝食總量增加及對高糖高脂食物的攝入偏嗜等，說明攝食行為與肥胖之間具有相互調(diào)控的關(guān)系，即攝食行為不當(dāng)為肥胖的重要誘因，肥胖亦可引發(fā)機(jī)體攝食行為的異常。目前，臨床減肥主要采取藥物治療、外科手術(shù)、針灸療法和生活方式干預(yù)等措施，然而以上方法都無法特效或長效治療肥胖。Bluner〔4〕發(fā)文提出，攝食行為的控制，尤其是減少食物中脂肪和糖攝入是研究肥胖的重要突破點(diǎn)。因此，本文從機(jī)體代謝和獎(jiǎng)賞價(jià)值兩個(gè)方面綜述攝食行為與肥胖之間的關(guān)系，并探討味覺受體和飲食記憶在獎(jiǎng)賞調(diào)節(jié)攝食中的作用，以期為與肥胖相關(guān)的科學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供新的思路。

1 機(jī)體代謝驅(qū)動(dòng)的攝食行為

自1951年“雙中樞學(xué)說”提出后，下丘腦因其可通過整合機(jī)體傳來的營養(yǎng)信號調(diào)控生物個(gè)體的攝食行為成為肥胖機(jī)制研究的主要關(guān)注點(diǎn)。下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMN)因其損傷后可刺激進(jìn)食被稱為“飽感中樞”；腹外側(cè)核(LHA)則因其損傷可導(dǎo)致厭食，而被稱為“饑餓中樞”。此學(xué)說對于研究機(jī)體不同代謝狀態(tài)的信息(即能量不足/過剩或饑餓/飽食狀態(tài))是如何從外周到達(dá)中樞，然后通過進(jìn)一步信息轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終產(chǎn)生攝食行為具有重要意義。下丘腦主要通過以下兩種途徑來感知機(jī)體代謝信息〔5〕。第一種方式是通過密集支配整個(gè)胃腸道的迷走神經(jīng)直接將營養(yǎng)信息從腸道傳遞到腦干。迷走神經(jīng)信號的中斷會(huì)刺激進(jìn)食，因而這種迷走神經(jīng)感覺信息的傳遞與飽腹感和終止攝食的過程有關(guān)。第二種感知方式是通過機(jī)體分泌激素來響應(yīng)胃腸系統(tǒng)中食物的存在。這些主要由腦和胃腸產(chǎn)生的激素不僅作用于局部影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝，同時(shí)亦可直接作用于大腦以改變機(jī)體攝食行為。例如在進(jìn)食時(shí)，膽囊收縮素(CCK)和胰高血糖素樣肽(GLP)-1等激素會(huì)釋放出來，這與減少未來食物攝入有關(guān)。相反，空腹時(shí)胃分泌的一種激素ghrelin與食物攝入量增加有關(guān)。

其他促攝食或抑食的神經(jīng)遞質(zhì)通過作用于大腦不同神經(jīng)元的特異性受體在機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，如神經(jīng)肽(NP)Y和增食欲素(Orexin)是典型的促攝食因子。NPY在腦內(nèi)主要來源于弓狀核(ARC)內(nèi)的NPY神經(jīng)元，發(fā)出的纖維投射到達(dá)下丘腦多個(gè)核團(tuán)如室旁核(PVN)、VMN和LHA等，通過與對應(yīng)的受體形成突觸，從而發(fā)揮促攝食調(diào)控作用。在下丘腦的眾多核團(tuán)中，ARC則因其血腦屏障系統(tǒng)不完善,大分子物質(zhì)可以經(jīng)此進(jìn)入大腦的特點(diǎn)被認(rèn)為是下丘腦感受外周代謝信號的主要區(qū)域，在整合控制食欲的信號中起樞軸作用。史淑淑〔6〕研究表明食源性肥胖(DIO)大鼠的NPY 1型受體表達(dá)水平上升，并在發(fā)現(xiàn)血漿和下丘腦NPY表達(dá)隨體重增高而增高；禁食狀態(tài)下，ARC和PVN中的Y1受體表達(dá)下降，抑制攝食后，NPY陽性細(xì)胞數(shù)也隨著體重明顯下降。ARC內(nèi)還有另一個(gè)重要神經(jīng)元，即刺鼠相關(guān)蛋白神經(jīng)元(AgRP)，該神經(jīng)元受刺激后釋放的NPY和AgRP作用于不同的神經(jīng)元上的受體，在攝食行為上是體現(xiàn)為促進(jìn)或抑制進(jìn)食，如AgRP作用于PVN的黑素皮質(zhì)素受體3/4(MC3-R 和 MC4-R，MC3/4)或拮抗前阿黑皮素原(pre-POMC)在攝食行為上發(fā)揮效應(yīng)〔7〕。其他下丘腦核團(tuán)如下丘腦背內(nèi)側(cè)核(DMH)、PVN、LHA和彎隆周圍下丘腦(PFA)均可接受來自Arc的兩大類神經(jīng)元(NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元)調(diào)節(jié)其他下丘腦核團(tuán)參與代謝平衡調(diào)節(jié)代謝。如主要由下丘腦外側(cè)區(qū)和背內(nèi)側(cè)區(qū)神經(jīng)元產(chǎn)生的Orexin，其軸突廣泛分布于下丘腦、杏仁核和海馬等腦內(nèi)，與NPY表達(dá)細(xì)胞有突觸聯(lián)系。王程等〔8〕在研究NPY受體信號通路是否參與PVN中外源性O(shè)rexin1型受體的攝食調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)DIO大鼠的orexin-A 受體(即增食欲素1型受體，OX1R)和NPY受體Y5(NPY-5R)表達(dá)較正常組高，而且NPY-5R拮抗劑能部分阻斷orexin-A誘導(dǎo)的促攝食效應(yīng)，所以認(rèn)為它對食欲的促進(jìn)作用可能與NPY相關(guān)。此外，瘦素(Leptin)、CCK是重要的抑食因子。主要由白色脂肪細(xì)胞分泌的瘦素，能夠通過抑制NPY的合成與釋放增加能量消耗、降低食欲并且抑制脂肪合成，參與調(diào)節(jié)體重與能量代謝的平衡，減輕體重。Wang 等〔9，10〕還證明了瘦素參與攝食調(diào)控的機(jī)制與AgRP神經(jīng)元有關(guān)，瘦素可以通過開放對于ATP敏感性的鉀離子通道或增加γ-氨基丁酸(GABA)，來抑制AgRP神經(jīng)元的活性，調(diào)節(jié)攝食。此外，廣泛分布于胃腸道(十二指腸、空腸及結(jié)腸)和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中的一種典型的腦腸肽-CCK主要通過CCK-1受體作用于胃腸道細(xì)胞，抑制胃酸分泌、刺激膽囊收縮，延緩胃排空或刺激食欲中樞產(chǎn)生飽效應(yīng)進(jìn)而減少攝食〔11〕。弓狀核除了NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元，GABA神經(jīng)元亦參與攝食，在不同腦區(qū)應(yīng)用GABA選擇性受體激動(dòng)劑可不同程度地促進(jìn)或抑制攝食,可見GABA對攝食行為具有雙向調(diào)節(jié)作用。如Mona等〔12〕在腦室注射加博沙多(受體激動(dòng)劑)0.2 g可顯著提高大鼠的攝食量，在大鼠下丘腦中間區(qū)注射GABAA受體激動(dòng)劑刺激攝食，而LHA區(qū)注射表現(xiàn)出抑制攝食。可見，在機(jī)體不同代謝狀態(tài)下，在外周和中樞發(fā)揮效應(yīng)的促食和抑食神經(jīng)遞質(zhì)，作用于下丘腦內(nèi)特定神經(jīng)元，最終產(chǎn)生攝食信號，從而使機(jī)體攝食行為改變。

2 獎(jiǎng)賞價(jià)值對攝食行為的影響

隨著攝食機(jī)制研究的深入，有關(guān)獎(jiǎng)賞價(jià)值在機(jī)體攝食中的調(diào)控越來越受到重視。Besnard等〔13〕認(rèn)為孤束核可將機(jī)體檢測到的攝食信號投射到與食物相關(guān)的“代謝性腦(Metabolic brain)”和“情緒性腦(Emotional brain)”兩個(gè)腦區(qū)，共同調(diào)節(jié)攝食行為；前者主要在下丘腦，后者則主要涉及腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)如腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、伏隔核區(qū)(NAcc)、海馬等，該系統(tǒng)基于飲食物的特異性記憶，評估其獎(jiǎng)賞價(jià)值，從而調(diào)節(jié)攝食行為。因此，在機(jī)體的攝食行為研究中除了從代謝需求入手外，亦不能忽略機(jī)體對美食獎(jiǎng)賞價(jià)值的渴求而引發(fā)的攝食行為變化。

攝食中所說的獎(jiǎng)賞指的是由“Wanting”“l(fā)iking”和“ learning & reinforcement”三個(gè)部分組成的自然獎(jiǎng)賞,又稱食物獎(jiǎng)賞(food reward) ，可用于評價(jià)人對食物的渴望和依賴〔14〕。其中，“Wanting”是指對食物的需要，此動(dòng)機(jī)過程主導(dǎo)最初的食欲階段，涉及多巴胺系統(tǒng)(MLDS)，主要以中腦多巴胺(DA)能神經(jīng)元向邊緣系統(tǒng)和相關(guān)腦區(qū)的投射通路構(gòu)成。DA是一種調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞(自然和藥物獎(jiǎng)勵(lì))的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，其產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)信號通過VTA投射到部分基底神經(jīng)節(jié)區(qū)、前扣帶回(ACC)眶額葉皮層(OFC)和下丘腦外側(cè)等腦區(qū)，其中NAcc、背側(cè)紋狀體(尾狀核和殼核)和邊緣區(qū)(海馬和杏仁核)都是獎(jiǎng)賞神經(jīng)沖動(dòng)投射的相關(guān)基底神經(jīng)節(jié)區(qū)，VTA-NAcc及VTA-紋狀體的投射是該通路的核心,編碼食物攝入獎(jiǎng)勵(lì)中起關(guān)鍵作用〔15〕。研究顯示，在背紋狀體和NAC中，接觸美食時(shí)DA神經(jīng)元放電增加且 DA釋放增加程度與自覺快感呈正比；然而經(jīng)常攝入可致體重增加、突觸后DA2型受體的調(diào)節(jié)下降、受體敏感性降低，致使獎(jiǎng)勵(lì)敏感性降低；肥胖大鼠NAcc和背側(cè)紋狀體DA能神經(jīng)傳導(dǎo)與正常體重大鼠相比呈抑制狀態(tài)，可口高能量食物的攝入能暫時(shí)恢復(fù)DA水平，表明此通路慢性過度刺激也會(huì)引起DA“獎(jiǎng)賞”的下調(diào)，類似于藥物耐受的現(xiàn)象，需要越來越大量的進(jìn)食量才能達(dá)到渴求的攝食獎(jiǎng)勵(lì)〔16，17〕。

“l(fā)iking” 是評估食物給予的獎(jiǎng)賞價(jià)值，當(dāng)我們吃一種能引起享樂反應(yīng)的食物時(shí)，會(huì)把食物的特征(例如食物的視覺和氣味)與“喜歡”反應(yīng)聯(lián)系起來，通過這種學(xué)習(xí)，與食物相關(guān)的視覺和嗅覺線索就會(huì)被保存影響未來攝食。例如，我們對某種美味食物的強(qiáng)烈渴望，可能與記憶中的某種食物特征引起我們的喜歡有關(guān)。與DA紋狀體系統(tǒng)調(diào)節(jié)“想要”不同，內(nèi)源性阿片受體的激活似乎在一定程度上通過增強(qiáng)食物的“喜好”(即其適口性)來刺激食欲。Berridge〔18〕在NAC(殼內(nèi))注射藥物激活阿片受體觀察大鼠攝食表情，發(fā)現(xiàn)“喜歡”程度增加。此外，杏仁基底外側(cè)核內(nèi)的阿片信號傳遞食物的情感特性，進(jìn)而調(diào)節(jié)食物的激勵(lì)價(jià)值和攝食行為，從而提高攝食“欲望”〔19〕；同時(shí)，不同腦區(qū)間的功能連接異常也參與攝入偏好的形成〔20〕。藥物成癮患者的OFC腦區(qū)的形態(tài)、神經(jīng)活動(dòng)及功能連接均存在異常，如海洛因成癮患者OFC灰質(zhì)體積/密度，低頻振幅強(qiáng)度及局部神經(jīng)元活動(dòng)的一致性均有異常，其OFC與右側(cè)頂下小葉之間功能連接顯著下降，扣帶前回結(jié)構(gòu)和功能連接出現(xiàn)異常〔21，22〕。以上腦區(qū)功能連接異?？赡苁菍?dǎo)致患者在行為學(xué)上存在沖動(dòng)性決策障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)的原因之一等。“l(fā)earning&reinforcement”即學(xué)習(xí)和記憶形成過程，與較高認(rèn)知功能有關(guān)，貫穿整個(gè)食物獎(jiǎng)賞通路，進(jìn)而形成飲食記憶。目前認(rèn)為神經(jīng)活動(dòng)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的第二信使時(shí)可觸發(fā)突觸修飾、突觸傳遞和現(xiàn)存突觸蛋白的改變可以產(chǎn)生記憶，此類暫時(shí)的變化可以通過突觸結(jié)構(gòu)變化為永久的變化產(chǎn)生長久記憶〔23〕。而Higgs〔24〕認(rèn)為學(xué)習(xí)記憶和注意力等對攝食行為調(diào)控至關(guān)重要。食物刺激僅需很少的經(jīng)驗(yàn)就可形成特別有效的相關(guān)記憶，且這種記憶能夠持續(xù)很長時(shí)間，但大腦編碼食物相關(guān)記憶，進(jìn)而調(diào)節(jié)后續(xù)攝食行為的具體機(jī)制尚未完全明確。但海馬興奮性突觸的突觸可塑性是記憶形成的部分重要機(jī)制已成為共識。海馬含有兩層互相交疊在一起的薄神經(jīng)元層，一層稱齒狀回，另一層稱阿蒙視角(CA1和CA3),它的主要輸入是內(nèi)嗅皮層，其通過前穿質(zhì)通路軸突將信息傳給海馬，此軸突與齒狀回神經(jīng)元形成突觸，接著與CA3細(xì)胞形成突觸，CA3細(xì)胞的軸突發(fā)生分支，一支經(jīng)穹隆離開海馬，另一支與CA1神經(jīng)元形成突觸〔25〕。有研究證實(shí)，海馬腹側(cè)和背側(cè)錐體神經(jīng)元在進(jìn)食記憶的形成與鞏固中發(fā)揮重要作用，錐體谷氨酸能神經(jīng)元是海馬在記憶中起中心作用的主要細(xì)胞，其腹背兩側(cè)神經(jīng)元均分布著大量可識別不同食物相關(guān)信號的受體，同時(shí)接受相關(guān)代謝狀態(tài)的神經(jīng)沖動(dòng)(如味覺、胃脹)并投射到相關(guān)攝食腦區(qū)，因而能形成對食物的記憶，并通過對飲食物相關(guān)記憶來調(diào)節(jié)攝食行為，包括記憶是否進(jìn)食、食物的外觀和口感及進(jìn)餐時(shí)間〔26〕；同時(shí)，在餐后通過回憶就餐食物的外觀和口感來鞏固最近一次飲食事件的記憶抑制再次進(jìn)食〔27〕，有研究顯示，就餐時(shí)注意力集中的受試者相比于邊吃飯邊聽與食物無關(guān)的音頻的受試者可減少能量攝入〔28〕，說明進(jìn)食后能否有效形成食物記憶可影響機(jī)體對攝食行為。那么，海馬是如何通過記憶來調(diào)節(jié)攝食的呢？Hannapel等〔29〕利用光遺傳學(xué)方法分別在大鼠進(jìn)食蔗糖之前、期間或之后，抑制海馬兩側(cè)谷氨酸能神經(jīng)元，檢測其攝食量變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有餐后給予的抑制才能增加未來攝食量，提示以海馬谷氨酸能神經(jīng)元興奮為基礎(chǔ)的餐后飲食記憶的形成，在機(jī)體調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞價(jià)值和攝食行為中具有重要作用。

研究表明，肥胖狀態(tài)的持續(xù)可導(dǎo)致海馬記憶功能受損，比如李靜靜等〔30〕通過Morris 水迷宮測試發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠的肥胖大鼠的空間記憶能力顯著低于對照大鼠；Lizarbe等〔31〕在探討肥胖對突觸變性的影響中，發(fā)現(xiàn)肥胖可抑制大鼠海馬區(qū)相關(guān)突觸蛋白PSD-95和 SNAP-25蛋白的表達(dá)，認(rèn)為肥胖導(dǎo)致的記憶能力損害與海馬中突觸功能障礙相關(guān)。Cherbuin等〔32〕在利用磁共振成像評估人類的海馬面積時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常體重受試者相比較，超重或肥胖老年受試者同時(shí)伴有海馬萎縮和間接性記憶缺陷。海馬記憶功能的缺失或下降對攝食行為可產(chǎn)生顯著影響，如海馬損傷的嚙齒類動(dòng)物無法區(qū)分飽腹感和饑餓感，出現(xiàn)飲食紊亂；健忘癥患者忘記已攝入食物，很快就會(huì)連續(xù)多次進(jìn)食〔25〕。所以，海馬通過飲食記憶的形成和鞏固，調(diào)節(jié)機(jī)體攝食行為；肥胖可導(dǎo)致其生理結(jié)構(gòu)和功能的損傷，影響機(jī)體攝食行為。

3 味覺及其受體在食物獎(jiǎng)賞中的作用

味覺為我們提供食物特性的重要信息，影響進(jìn)食或厭食。酸、甜、苦、咸和鮮是傳統(tǒng)的五種基本味覺，不同的味質(zhì)與味蕾上的特異性味覺受體細(xì)胞(TRCs)結(jié)合，信息傳遞從初級味覺軸突，至腦干、丘腦，進(jìn)而投射到大腦皮層區(qū)域，包括中央后回、島葉和皮層島葉的一部分〔33〕。TRCs對味覺的特異性感受主要依賴于其表達(dá)的味覺受體類型，比如GPCRs家族中的T1R亞型中T1R2和T1R3是甜味覺受體；而T2R亞型T2R116,T2R118,T2R138,T2R104為苦味覺受體〔34〕。近年來，研究發(fā)現(xiàn)TRCs中還存在第六種味覺受體，即脂味覺受體CD36,它是一個(gè)進(jìn)化保守的蛋白質(zhì)家族成員，在細(xì)胞表面和溶酶體內(nèi)部均有表達(dá)，并具有多種配體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，與免疫反應(yīng)、炎癥、血管生成、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成均相關(guān)〔35，36〕。Chen等〔37〕利用基因敲除及RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)，CD36在動(dòng)物舌中對長鏈脂肪酸(LCFA)具有高度親和力，其表達(dá)的完全抑制或降低僅損害動(dòng)物對脂肪味的辨別能力，對其他味覺感知無影響。另有研究表明CD36與LCFA相互作用于輪廓狀乳頭中的味蕾細(xì)胞，可誘導(dǎo)鈣瞬變、神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并參與神經(jīng)元味覺通路，調(diào)控?cái)z食〔38〕。因此，CD36在脂肪酸的味覺信號傳遞中的作用受到越來越多的重視。這些味覺受體不僅分布在舌上，在口腔、胃腸道甚至部分腦區(qū)也有分布。

現(xiàn)研究多將肥胖歸咎于高糖高脂食物的過量攝入，此類食物可通過激活腦獎(jiǎng)賞區(qū)域而導(dǎo)致高攝入和增重。在早期接觸高糖食物時(shí)，NAC的DA神經(jīng)元放電增加，DA釋放增加，因而，高糖或可通過刺激DA神經(jīng)元引發(fā)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)；Liu等〔39〕在研究LCFA對觸發(fā)味覺和獎(jiǎng)賞腦回路過程的作用中，將LCFA作用于C57BL/6J小鼠輪廓乳頭30 min，用c-Fos免疫組織化學(xué)方法檢測其神經(jīng)元活性，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、即時(shí)早期基因ZIF-268和GLUT-1 mRNA在部分腦區(qū)的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A不僅使經(jīng)典味覺信號區(qū)域如丘腦孤束核(NST)、臂旁核(PBN)和內(nèi)側(cè)腹后核(VPMPC)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，同時(shí)，也可激活獎(jiǎng)賞相關(guān)區(qū)域如杏仁中央和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的神經(jīng)活動(dòng)。有趣的是，在突觸可塑性和記憶過程發(fā)揮重要影響的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、ZIF-268和Glut-1 mRNA在弓狀核和海馬(Hipp)中的高表達(dá)，尤其是BDNF在成年哺乳動(dòng)物大腦中廣泛表達(dá)，不僅參與記憶鞏固，而且參與海馬CA1區(qū)的長期記憶形成，從而證明了LCFA口腔運(yùn)用能激活脂味覺和獎(jiǎng)賞通路。近期有研究指出高脂高糖食物的組合更能增加背側(cè)紋狀體和背內(nèi)側(cè)丘腦等區(qū)域的響應(yīng)，激發(fā)大腦獎(jiǎng)賞中樞的神經(jīng)回路〔40〕?？傊?、脂味覺可通過激活飲食獎(jiǎng)賞通路調(diào)節(jié)攝食行為。

但長期的肥胖會(huì)導(dǎo)致這種獎(jiǎng)賞效應(yīng)的下調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體尋求更多食物的攝入，這種改變除了與腦內(nèi)DA神經(jīng)元敏感性下降有關(guān)外，與味覺的相關(guān)變化如味蕾細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化、味覺敏感性下降及味覺受體的表達(dá)異常亦有著密切的關(guān)系。有研究顯示，長期肥胖可引發(fā)味覺上皮炎癥抑制味蕾細(xì)胞的增殖分化，從而導(dǎo)致DIO大鼠輪廓狀乳頭上的味蕾細(xì)胞數(shù)量顯著下降〔41〕。Proserpio等〔42〕以菌狀乳頭數(shù)量和味覺刺激閾值評估味覺敏感性，發(fā)現(xiàn)肥胖人群與正常體重人群相比，其乳頭數(shù)量明顯減少和蔗糖、氯化鈉、檸檬酸、咖啡因和油酸刺激閾值增高，甜味覺敏感性顯著減低。同樣，Maliphol等〔43〕通過檢測細(xì)胞內(nèi)鈣信號和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明飲食DIO會(huì)顯著抑制外周味覺系統(tǒng)對甜味刺激的反應(yīng)能力。May等〔44〕為了深入研究高糖飲食導(dǎo)致味覺敏感性降低的機(jī)制，利用具有簡單味覺反射的果蠅進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高糖飲食通過作用于果蠅糖敏感神經(jīng)元上的N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(OGT)，損害甜味覺敏感性，導(dǎo)致攝食增加和肥胖。但肥胖對味蕾的損害并不是不可逆轉(zhuǎn)的，人類或嚙齒類動(dòng)物通過控制飲食或胃旁路手術(shù)減低體重后，可恢復(fù)味蕾閾值和獎(jiǎng)賞信號，從而減少高熱量食物的攝入〔45〕。除了舌下外，多個(gè)腦區(qū)內(nèi)的味覺受體表達(dá)亦因肥胖而發(fā)生改變，比如在生理情況下，相比于其他代謝腦區(qū)，T1R3及T2R116在小鼠的腦干和下丘腦中表達(dá)較高；而肥胖后，小鼠甜和苦味受體在腦干和下丘腦中表達(dá)量顯著下調(diào)〔46〕。劉德亮等〔47〕發(fā)現(xiàn)DIO大鼠海馬內(nèi)的CD36表達(dá)顯著高于正常大鼠，經(jīng)藥物干預(yù)減輕體重后，海馬內(nèi)的CD36的表達(dá)也隨之降低。

4 機(jī)體代謝驅(qū)動(dòng)與獎(jiǎng)賞價(jià)值對攝食行為的協(xié)調(diào)調(diào)控作用

基于調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的“Metabolic brain”和獎(jiǎng)賞相關(guān)的“Emotional brain”腦區(qū)在神經(jīng)化學(xué)回路中的重疊特性，有證據(jù)表明機(jī)體的飲食行為受到兩個(gè)腦區(qū)的共同調(diào)控，即代謝狀態(tài)通過享樂主義價(jià)值來影響飲食行為，機(jī)體對食物獎(jiǎng)賞價(jià)值的評估亦受機(jī)體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)〔5〕。如攝食后明顯具有飽腹感，從而對美味食物的攝入欲望會(huì)降低，獎(jiǎng)賞腦區(qū)激活減少；在食物匱乏時(shí)，則會(huì)相對容易激活相關(guān)腦區(qū)〔48〕。這些作用可能是通過瘦素、胰島素、5-HT和ghrelin等代謝信號對中腦DA系統(tǒng)的直接作用而介導(dǎo)的。Hallschmid等〔49〕和Higgs等〔5〕認(rèn)為腦胰島素受體的特異性刺激和瘦素均降低大鼠中腦DA系統(tǒng)的活性，同時(shí)，在先天缺乏瘦素的患者運(yùn)用瘦素替代物，可在飽腹時(shí)降低對食物圖片的獎(jiǎng)賞反應(yīng)；Higgins〔50〕等認(rèn)為在VTA中，5-HT受體通過影響DA-NAcc的投射活性，來抑制大鼠對食物和藥物的攝入欲望，使獎(jiǎng)賞相關(guān)的腦區(qū)活性明顯下降。Skibicka等〔51,52〕則發(fā)現(xiàn)大鼠VTA注射ghrelin能增強(qiáng)其對蔗糖的反應(yīng)，增強(qiáng)DA活性，并且在人類觀看美食圖片時(shí)，ghrelin能增強(qiáng)獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)(眶額皮層和紋狀體)的神經(jīng)反應(yīng)。此外，這些代謝信號也有被證明參與飲食的認(rèn)知。如胰島素的腦室注射或鼻內(nèi)給藥已被證明能改善認(rèn)知記憶〔5〕，Hallschmid等〔53〕的研究更是證明了胰島素參與餐時(shí)記憶鞏固并減少攝食量，但具體機(jī)制不清。Thomas等〔54〕的臨床研究證明了5-HT受體激動(dòng)劑meta-chlorophenylpiperazine(m-CPP)可通過增強(qiáng)食物的記憶減少攝食從而達(dá)到減肥的目的。在瘦素與人類食物記憶的相關(guān)性研究中，并未有很多報(bào)道，但Kanoski等〔55〕證明大鼠腹側(cè)海馬注入瘦素能夠抑制攝食并參與食物記憶的處理。

代謝信號除了與DA系統(tǒng)聯(lián)系外，與下丘腦的相關(guān)神經(jīng)元也有關(guān)。LHA能神經(jīng)元通過谷氨酸的共釋放和增強(qiáng)谷氨酸能突觸傳遞激活VTA中的DA神經(jīng)元來調(diào)節(jié)基于獎(jiǎng)賞的攝食行為。Sheng等〔56〕利用電生理和腦切片技術(shù)證明了VTA中的DA神經(jīng)元調(diào)節(jié)依賴于LHA中Orexin神經(jīng)元的激活，而葡萄糖濃度的減低可抑制Orexin神經(jīng)元活性，因而認(rèn)為，在下丘腦中，葡萄糖抑制食欲素神經(jīng)元的代謝調(diào)節(jié)可影響?yīng)勝p通路。以上表明，調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)遞質(zhì)也參與獎(jiǎng)賞價(jià)值的調(diào)節(jié)過程，機(jī)體代謝和獎(jiǎng)賞通路協(xié)調(diào)作用于攝食行為的調(diào)控。