中耳神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張思琪 王建濤 杜希同 耿猛 申冠英 朱慶文

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉二科（石家莊 050000）

中耳神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤（neuroendocrine adenomas of middle ear,NAME）是一種罕見的中耳原發(fā)腫瘤，占中耳腫瘤不到2%[1]，臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識及診斷困難。現(xiàn)報(bào)告我院診治的2例NAME患者，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)該病臨床及影像特點(diǎn)，為臨床診治提供一定的參考。

1 病例資料

病例1，患者男，63歲，因“右乳突根治術(shù)后22年、耳痛伴聽力下降1月”入院。患者22年前因“右中耳膽脂瘤”于外院行“右乳突根治術(shù)”，1個(gè)月前出現(xiàn)耳痛伴聽力下降，偶伴頭痛，無耳流膿、耳鳴及頭暈。專科檢查：右外耳道可見一腫物，呈暗紅色，表面光滑，堵滿外耳道，鼓膜未窺及（圖1）；左鼓膜完整，標(biāo)志清。右耳混合性聾，骨導(dǎo)平均閾值44dBHL,氣導(dǎo)平均閾值83dBHL,骨氣導(dǎo)差43dB；左耳高頻聽力下降。顳骨CT示：右側(cè)為乳突根治術(shù)后改變；右側(cè)外耳道、中耳乳突軟組織密度影，錘骨及鐙骨完整，砧骨缺如（圖2）。入院診斷為：右中耳膽脂瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。應(yīng)用顯微鏡在全麻下行開放式乳突根治術(shù)、外耳道后壁重建術(shù)、聽骨鏈重建術(shù)、鼓膜修補(bǔ)術(shù)。術(shù)中可見：上次手術(shù)將耳道后壁、上鼓室外側(cè)壁及鼓竇、乳突腔開放，乳突為氣化型；乳突腔、鼓竇及上、后鼓室被尚完整的表面光滑灰紅色質(zhì)地較韌腫物占據(jù)，與周圍骨壁界限尚清，腫物包繞錘骨及鐙骨，砧骨缺如（考慮上次手術(shù)已去除）；鐙骨完整且活動(dòng)好，鼓膜緊張部完整；取同側(cè)耳屏軟骨重建外耳道后壁，人工聽骨PORP（0.5mm）重建聽骨鏈。術(shù)后病理：符合神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤。HE染色（圖3）：腫瘤腺體密集，排列為小梁狀，細(xì)胞大小較一致，細(xì)胞核小而居中，無核分裂象；免疫組化結(jié)果（圖 4）顯示：calponin(-)、CD56（灶+）、CgA（灶+）、CK20(-)、CK7(+)、CKpan(+)、Ki-67(2%)、NSE(-)、P63(-)、S-100(-)、SMA(-)、Syn(+)、Vimentin(+)。術(shù)后修正診斷為：中耳神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤（右）?，F(xiàn)隨訪11個(gè)月，腫瘤無復(fù)發(fā)。

圖1 外耳道可見一腫物，呈暗紅色，表面光滑，堵滿外耳道，鼓膜未窺及。Fig.1 Here is a mass in the external auditory canal,dark red,smooth surface,blocking the external auditory canal,the tympanic membrane could not see.

圖2 （軸位）：a.b.均可見顳骨及外耳道后壁部分骨質(zhì)缺如，局部可見軟組織填充，聽骨包埋其中，部分缺失，氣化型乳突。Fig.2 (axial view):a.b:The temporal bone and posterior wall of external auditory caral are missing.Soft tissue filling is visible and the ossicle is embeded in the soft tissue.A partial osside is missing.Pneumatic mastoid process.

圖3 HE染色。a（HEX10）:腺體背靠背呈小梁狀、單層柱狀、帶狀排列；b（HEX20）:可見相互吻合成網(wǎng)狀.部分細(xì)胞腺管狀，少部分腺管內(nèi)可見黏液分泌。Fig.3 H-E staining.a（HEX10）:The glands arrange into trabeculae back to back,single columnar or banded;b（HEX20）:Gland sanastomose into a network.Mucus secretion was observed in the lumen of some tubular cells of the gland.

圖 4 a:Syn(+)彌漫陽性；b:CD56（灶+）；c:CK7(+)、CKpan(+)彌漫陽性；d:CgA（灶+）。Fig.4 a:diffuse Syn(+)immunoreactivity;b:CD56（focal+）;c:diffuse CK7(+)and CKpan(+)immunoreactivity;d:CgA（focal+）.

病例2，患者男，35歲，因“右耳悶、聽力下降5月，耳痛3月，加重7天”入院?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)右耳悶、聽力下降，近3個(gè)月輕微疼痛，近7天耳痛明顯加重，需口服止痛藥緩解。無搏動(dòng)性耳鳴、耳流膿、頭痛及頭暈等。既往否認(rèn)中耳炎病史。?？茩z查：右側(cè)鼓膜完整充血，明顯向外膨?。▓D5）。左側(cè)鼓膜完整，標(biāo)志清。右耳傳導(dǎo)性聾，骨導(dǎo)平均閾值23 dB HL，氣導(dǎo)平均閾值65 dB HL，骨氣導(dǎo)差42 dB，左耳聽力正常。顳骨CT示（圖6）：右側(cè)鼓室、鼓竇內(nèi)軟組織密度影，并向外耳道突出，三塊聽小骨完整被腫物包繞；右側(cè)中耳乳突炎。乳突MRI及增強(qiáng)：鼓室等T1、等T2信號，鼓室內(nèi)病灶明顯強(qiáng)化。右側(cè)中耳乳突炎（圖7）。入院診斷為：右中耳腫物。應(yīng)用顯微鏡在全麻下行右中耳乳突腫瘤切除術(shù)+右開放式乳突根治術(shù)+右鼓室成形術(shù)。術(shù)中見鼓竇、鼓室內(nèi)充滿分葉狀表面光滑白色腫物；腫物質(zhì)韌；腫物包繞三塊聽小骨，聽小骨完整。將腫物分離暴露砧鐙關(guān)節(jié)，小心分離砧鐙關(guān)節(jié)，取出錘骨和砧骨，鐙骨完整活動(dòng)尚好，但鐙骨底板周圍被腫物包裹，將其徹底清除，鐙骨保留完好。腫物與鼓室壁較易分離，但出血較劇,特別是靠近鼓室前下壁時(shí)出血尤為劇烈；完整摘除鼓竇、上鼓室及鼓室內(nèi)腫物，水平半規(guī)管及面神經(jīng)水平段骨管完整。術(shù)中行鼓膜修補(bǔ)，但未行聽骨鏈重建。術(shù)后病理：（右中耳腫物）符合神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤。免疫組化結(jié)果顯示：calponin(-)、CD56（-）、CgA（-）、CK20(-)、CK5/6（灶+）CK7(灶+)、CKpan(灶+)、Ki-67(3%)、NSE(-)、P63(灶+)、S-100(-)、SMA(-)、Syn(+)、Vimentin(+)。（圖8）現(xiàn)隨訪7個(gè)月，腫瘤無復(fù)發(fā)。

圖5 外耳道腫脹，鼓膜完整、充血、增厚、隆起。Fig.5 The external auditory meatus is swollen,tympanic membrane is integrity,hyperemia,thickening and swelling.

圖6 a顳骨CT軸位，右側(cè)鼓室、鼓竇及乳突可見軟組織密度影；b為圖a鼓室的放大圖，可見鼓室內(nèi)三塊聽小骨完整；c、d為顳骨CT矢狀位，可見鼓膜膨隆，盾板尖銳。Fig.6 a:Axial CT image of temporal bone shows soft tissue density in right tympanic room,tympanic sinus and mastoid process;b:is an enlarged view of the tympanum in figure A,showing three intact auditory ossicles in the tympanum;c、d:is sagittal CT view of temporal bone,showing bulging eardrum and sharp shield plate

圖7 頭核磁（軸位）。a：鼓室、鼓竇及乳突腔在T1呈等信號影；b:放大的a圖像；c:T2鼓室、鼓竇的腫瘤等信號影，乳突腔長T2信號影；d：放大的c圖像；e:增強(qiáng)T1鼓室鼓竇腫f:放大的e圖像瘤明顯強(qiáng)化，乳突無強(qiáng)化；Fig.7 Magnetic resonance imaging of head(Axial).a:T1weighted post-contrast image in tympanic,tympanic antrum and mastoid cavity;b:Magnified image of figure a;c:T2 weighted post contrast image in tympanic and tympanic antrum,long T2 signals of the mastoid cavity’d:Magnified image of figure c;e:Contrasted-enhanced T1-weighted shows strong enhancement of tumor in tympanic and tympanic antrum,no enhanced of the mastoid cavity;f:Magnified image of figure e.

圖8 a,b為HE染色；c為ki-67(3%)染色；d為CgA(-)染色；e為syn(+)染色；f為陰性。Fig.8 a,b:H-E staining;c:ki-67(3%)immumohistochemical staining;d:CgA(-)immumohistochemical staining;e:Syn(+)immumohistochemical staining;f:shows negative.

2 討論

2.1 組織起源及病理學(xué)命名

NAME是罕見的中耳腫瘤。國內(nèi)目前報(bào)道了36例，國外200多例，多為個(gè)案報(bào)道。1976年Hyams和Michaels[2]第一次提出中耳腺瘤的概念，認(rèn)為該腫瘤起源于中耳黏膜的上皮，生長局限，無轉(zhuǎn)移性，是一種良性腫瘤。1980年Murphy等[3]發(fā)現(xiàn)此腫瘤的超微結(jié)構(gòu)及組織化學(xué)染色均顯示出神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物染色的特征為陽性，其鏡下結(jié)構(gòu)與前腸內(nèi)胚層發(fā)生的類癌相似，遂稱此類腫瘤為中耳類癌。2002年Torske等[4]基于對48例患者腫瘤細(xì)胞的組織形態(tài)和免疫組織化學(xué)結(jié)果的研究，將中耳腺瘤和中耳類癌歸為同一種腫瘤，建議命名為“NAME”。2005年世界衛(wèi)生組織[5]正式將中耳腺性腫瘤、NAME、中耳類癌與中耳腺瘤統(tǒng)稱為一種疾病。截至目前，此類疾病的準(zhǔn)確命名還在爭議中，在本文中我們采用NAME的命名。

2.2 該病罕見表現(xiàn)不典型，但臨床和影像仍有一定特征可尋

NAME罕見，發(fā)病年齡可跨越14～80歲，多單側(cè)發(fā)病，未見明顯性別差異。病例報(bào)告者[6]大多認(rèn)為此類疾病缺乏特異性，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)如下：較早期腫瘤多局限于中耳，此時(shí)最常見的癥狀為聽力下降，常表現(xiàn)為傳導(dǎo)性聾，也有少數(shù)人表現(xiàn)為混合性聾或感音神經(jīng)性聾。其次為耳悶脹感、耳痛、耳鳴；若病程較長則腫瘤可穿破鼓膜，突出外耳道，表現(xiàn)為外耳道腫物，進(jìn)而又可出現(xiàn)耳流膿等癥狀；少數(shù)病期相對較晚的患者可出現(xiàn)面癱、眩暈等。?？撇轶w：大多數(shù)較早期患者鼓膜色紅、完整向外膨隆或可見紅色、灰色團(tuán)塊影；少數(shù)患者鼓膜可正常。腫瘤多局限于中耳腔內(nèi)，少數(shù)可擴(kuò)展至鼓竇、乳突、咽鼓管、外耳道、內(nèi)聽道等[5]。影像學(xué)上有一定的特征：顳骨CT通常示中耳鼓室、乳突軟組織密度影，包繞聽骨鏈、一般無聽骨鏈破壞、很少骨質(zhì)破壞、盾板尖銳。乳突MRI表現(xiàn)為鼓室等T1、等T2信號，病灶明顯強(qiáng)化。Maitz[7]等稱該腫瘤核磁共振T1像上與腦白質(zhì)相比呈等信號或略高信號；腫瘤的信號強(qiáng)度在T2像上可近似于腦灰質(zhì)。

病例1臨床特點(diǎn)：該患者的特殊之處為22年前有“膽脂瘤”乳突根治手術(shù)史，使得我們術(shù)前慣性思維認(rèn)為“膽脂瘤”復(fù)發(fā)可能性大，從而忽視了此次患者的首發(fā)癥狀為耳痛，而非膽脂瘤術(shù)后復(fù)發(fā)常見的耳流膿癥狀，結(jié)合術(shù)后病理并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，總結(jié)該患者特點(diǎn)：1、耳痛及聽力下降為此次就診主要癥狀；2、外耳道可見表面光滑淡紅色腫物；3、術(shù)前顳骨CT，可見錘骨及鐙骨完整（砧骨考慮上次手術(shù)被摘除），這些特點(diǎn)術(shù)前均提示我們應(yīng)質(zhì)疑是否為“膽脂瘤”復(fù)發(fā)。結(jié)合術(shù)中所見，乳突為氣化型，我們推測第一次術(shù)前即為NAME的可能性較大。因術(shù)中見乳突為氣化型，故重建了外耳道后壁并行聽骨鏈重建。

病例2臨床特點(diǎn)：術(shù)者診治第一例NAME后即認(rèn)真復(fù)習(xí)了相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，接診本例患者后經(jīng)術(shù)前討論：1、患者耳堵、聽力下降及明顯的耳痛，但無搏動(dòng)性耳鳴及耳流膿史；2、鼓膜完整充血明顯向外膨?。?、顳骨CT示右側(cè)鼓室、鼓竇內(nèi)軟組織密度影，并向外耳道突出，三塊聽小骨完整被腫物包繞；乳突核磁和增強(qiáng)示鼓室等T1、等T2信號，病灶明顯強(qiáng)化；即考慮該患者為中耳神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤。本例鼓室內(nèi)腫物血運(yùn)豐富，當(dāng)處理貼近鼓室內(nèi)壁病變時(shí)較易出血，尤其是靠近鼓室前下壁時(shí)出血尤為劇烈，這與處理鼓室體瘤時(shí)的表現(xiàn)相似，這例出血表現(xiàn)與2017年郭穎媛[8]等報(bào)道的一例中耳腺瘤有相同之處。故雖中耳原發(fā)腫瘤本身少見，中耳的神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤更罕見，但一旦對其有所認(rèn)識，綜合病史、?？撇轶w及影像檢查特征還是有助于該病的術(shù)前診斷。

2.3 診斷及鑒別診斷

目前此病確診主要靠術(shù)后病理及免疫組化檢查。臨床癥狀、體征及CT和MRI的相對特征性表現(xiàn)亦可為術(shù)前診斷提供思路。

病理檢查電鏡下可見腫瘤由實(shí)體小梁狀結(jié)構(gòu)及腺管狀結(jié)構(gòu)組成；免疫組織化學(xué)標(biāo)記具有一定特點(diǎn)，包括[9]雙向表達(dá)的CK、波形蛋白,神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)較彌漫;主要在腺樣結(jié)構(gòu)區(qū)中CK7、CK5/6呈腔面/基底面陽性；肌上皮標(biāo)志物S-100蛋白及Calponin為陰性。免疫組化標(biāo)記中，檢測腫瘤細(xì)胞是否具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的必檢項(xiàng)目為突觸素（Syn）和嗜鉻粒素A（CgA）[10]。Ki-67也是必檢項(xiàng)目之一，Ki-67的陽性指數(shù)可代表腫瘤細(xì)胞的增殖活性，可作為腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)。G1級（低級別）：Ki-67≤2%，G2級（中級別）：Ki-67位于3%-20%之間，G3級（高級別）：Ki-67＞20%。病例1為G1級，病例2為G2級，這表明相比于病例1，病例2的腫瘤細(xì)胞增殖活性更高，術(shù)中更易出血。

對于突破外耳道的NAME應(yīng)與外耳道炎性肉芽腫或鼓膜穿孔處突出有炎性息肉的慢性中耳炎、外耳道耵聹腺的腫瘤、腺樣囊性癌等相鑒別。鼓膜完整的NAME需要與鼓室球瘤、神經(jīng)鞘膜瘤、海綿狀血管瘤、中耳膽脂瘤、膽固醇肉芽腫等相鑒別。

2.4 治療及預(yù)后

手術(shù)徹底切除是治療該病的重要手段。手術(shù)方式取決于病變范圍，術(shù)中應(yīng)常規(guī)處理聽骨鏈[11]，雖多數(shù)病例傾向?yàn)榱夹裕泊嬖谝欢ǖ膹?fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[1,12-15]。術(shù)后長期的定期隨訪對及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要作用。