兒童電刺激皮層聽覺誘發(fā)電位P1-N1-P2的參數(shù)優(yōu)化研究

謝宇非潘滔王宇王玉瑾高麗娟馬芙蓉*

1北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100191）

2北京市朝陽區(qū)中澳聽力語言康復(fù)培訓(xùn)中心（北京 100124）

3北京市昌平區(qū)小桔燈兒童康復(fù)教育中心（北京 102209）

人工耳蝸植入（cochlear implant,CI）是重度、極重度感音神經(jīng)性聾兒童患者獲得聽力、促進(jìn)聽覺系統(tǒng)發(fā)育的最佳方式之一。行為測聽和言語測試量表是評估CI術(shù)后效果的現(xiàn)行方式，均屬于主觀評估。對于配合不佳的低齡兒童，行為測聽和言語測試量表檢查較為困難，不能有效反映兒童的聽覺和言語功能。低齡兒童的主觀評估往往采用間接的評估方式，例如聽覺行為分級（category of auditory performance,CAP），言語可懂度分級標(biāo)準(zhǔn)（speech intelligibility rating,SIR）。因此，探索兒童CI術(shù)后的客觀評估方式具有重要意義。

皮層聽覺誘發(fā)電位（cortical auditory evoked potential,CAEP）是一種長潛伏期聽覺誘發(fā)反應(yīng)，其P1-N1-P2波能夠反映聽覺傳導(dǎo)通路直至初級聽覺皮層的功能[1]。

目前P1-N1-P2 CAEP在國內(nèi)外處于科研探索階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。相對于廣泛應(yīng)用的聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response,ABR）和中潛伏期反應(yīng)（middle latency response,MLR）而言，P1-N1-P2 CAEP能夠反映初級聽覺皮層的功能，并與行為閾值、言語測試量表具有更好的相關(guān)性[2,3]，具有一定優(yōu)勢。為了P1-N1-P2能夠進(jìn)入臨床應(yīng)用，需要建立合理的刺激參數(shù)體系。

本研究的目的為比較不同刺激位點(diǎn)、脈寬、刺激重復(fù)速率對CI兒童P1-N1-P2 CAEP引出率及波形的影響，選擇優(yōu)化的測試參數(shù)，為P1-N1-P2進(jìn)入臨床提供進(jìn)一步依據(jù)。

1 方法

1.1 研究對象

本研究納入2021年4月至2021年12月于北京市昌平區(qū)小桔燈兒童康復(fù)中心進(jìn)行語言訓(xùn)練的20名語前聾CI患兒。1名患兒由于時間原因僅參與不同刺激位點(diǎn)間比較測試，余19名患兒全程參與。植入體包括澳大利亞Cochlear公司的CI24RE(CA)電極5例，CI512電極15例。男、女各10例。右側(cè)植入14例，左側(cè)4例；雙側(cè)同期植入2例，且僅納入右耳資料。年齡42～117月（平均61.7月）。耳蝸植入年齡14～57月（平均33.6月）；佩戴耳蝸時長3～60月（平均28.1月）。所有患兒植入側(cè)術(shù)前均經(jīng)3～6月助聽器佩戴及聽覺康復(fù)治療，效果欠佳；術(shù)前檢測均為重度或極重度感音神經(jīng)性聾，18名患兒存在殘余聽力，2名術(shù)前無殘余聽力。其中，大前庭導(dǎo)水管綜合征（large vestibular aqueduct syndrome,LVAS）1例，蝸神經(jīng)發(fā)育不良（cochlear nerve deficiency,CND）2例，Mondini畸形（Mondini malformation）1例，余內(nèi)耳及蝸神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)均未見明顯異常。

1.2 測試方法

1.2.1 測試設(shè)備

刺激軟件應(yīng)用Custom Sound?EP 4.0，通過言語處理器連接至Cochlear Freedom?植入體。Biologic?Navigator?Pro作為聽覺誘發(fā)電位儀，通過programming pod同步刺激。

記錄軟件應(yīng)用AEP(Ver 7.0.0)。軟件連接誘發(fā)電位儀，通過高頻濾波器與記錄系統(tǒng)電極連接。記錄系統(tǒng)電極分別置于患者前額正中發(fā)際（記錄電極）、眉間（接地電極）、對側(cè)乳突（參考電極）。記錄前測試患者體表電極間阻抗＜10kΩ。

1.2.2 測試參數(shù)

采用雙極刺激模式，強(qiáng)度為電流級（current level,CL）。MP1為參考電極，每脈沖序列采取不同脈寬(50μs,100μs,200μs)*10進(jìn)行刺激，脈沖速率455pps，每序列時長20ms。刺激重復(fù)速率分別采用0.2Hz、0.9Hz、1.6Hz。刺激電極采用 #4、#13、#20，分別對應(yīng)尖轉(zhuǎn)、中轉(zhuǎn)、底轉(zhuǎn)位點(diǎn)。以#20電極位點(diǎn)、速率0.9Hz、脈寬200μs、#20電極位點(diǎn)作為變換參數(shù)時的基礎(chǔ)參數(shù)值[2]。例如當(dāng)刺激不同位點(diǎn)時，固定速率為0.9Hz、脈寬為200μs。共設(shè)置7組刺激參數(shù)，以隨機(jī)順序?qū)純哼M(jìn)行刺激。

觸發(fā)方式為外觸發(fā)，記錄窗寬為533ms，帶通濾波1-70Hz。疊加平均次數(shù)為100次。每波形記錄2次。測試過程播放無聲動畫片保持患兒清醒、安靜狀態(tài)。因全程患兒僅接收電刺激信號，測試過程在普通安靜環(huán)境進(jìn)行，無需隔音環(huán)境。

1.2.3 測試步驟

1.以120CL作為初始刺激強(qiáng)度，若引出P1-N1-P2波，則降低10CL直至波形消失，記錄最小可引出P1波的刺激強(qiáng)度為閾值；若未引出波形，則提高10CL至可分辨P1波。

2.若刺激引起患兒不適，則停止檢測，若引起不適強(qiáng)度或250CL未引出波形，則認(rèn)為患兒在該參數(shù)下無法引出P1-N1-P2波。

3.2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師或聽力師共同判讀波形。濾波后，取50～50ms中出現(xiàn)的第一個重復(fù)性佳的正波為P1，跟隨P1的位于100～300ms負(fù)波記為N1，N1后正波記為P2[1]。

4.記錄閾上20CL的P1-N1-P2引出率、潛伏期、振幅。

1.3 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 27.0進(jìn)行統(tǒng)計，通過配對卡方檢驗(yàn)比較不同參數(shù)對P1-N1-P2引出率的影響，通過重復(fù)測量方差分析（analysis of variance,ANOVA）比較各參數(shù)對應(yīng)P1-N1-P2閾值、潛伏期、振幅的差異，并進(jìn)行組間比較。以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 電極位點(diǎn)對P1-N1-P2的影響

不同電極位點(diǎn)刺激下，16名內(nèi)耳及蝸神經(jīng)結(jié)構(gòu)正常患兒的P1-N1-P2波形引出率、平均閾值、潛伏期及振幅如表1。典型的P1-N1-P2波如圖1。卡方檢驗(yàn)顯示，解剖結(jié)構(gòu)正常者各刺激位點(diǎn)對應(yīng)波形引出率無顯著差異(P＞0.05)。ANOVA顯示，組間閾值、各波潛伏期、振幅無顯著差異(P＞0.05)。電極位點(diǎn)對結(jié)構(gòu)正?；颊叩腜1-N1-P2引出率、閾值、潛伏期、振幅無顯著影響。

圖1 典型的電刺激CAEP波形，各波分化好Fig.1 Typical electrically evoked CAEP(eCAEP)responses with good differentiation of each wave

表1 16名解剖結(jié)構(gòu)正?；颊吒麟姌O位點(diǎn)(#4、#13、#20)下P1-N1-P2波形引出率、平均閾值、潛伏期及振幅Table 1 The lead-out rates,mean thresholds,latencies and amplitudes of P1,N1,and P2 across participants with normal cochlear structure(N=16),according to stimulated electrode sites(#4,#13,#20)

結(jié)構(gòu)異?；純褐?，1名LVAS患兒各位點(diǎn)下P1-N1-P2波均引出；2名CND患兒各位點(diǎn)下均僅引出P1-N1波；1名Mondini畸形患兒在#4、#13電極能夠引出P1-N1-P2波，#20電極刺激時僅引出P1-N1波。

在閾值方面，在#4、#13、#20電極刺激下，LVAS患兒的閾值80CL、80 CL、70CL均較平均值低，而CND患兒對應(yīng)的平均閾值140CL、125CL、130CL及Mondini畸形患兒閾值140CL、150 CL、140CL較平均值更高。

2.2 脈寬對P1-N1-P2的影響

采用不同脈寬下，15名內(nèi)耳及蝸神經(jīng)結(jié)構(gòu)正?；純旱腜1-N1-P2波形引出率、平均閾值、潛伏期及振幅如表2?？ǚ綑z驗(yàn)顯示，不同脈寬誘發(fā)的P1引出率在解剖結(jié)構(gòu)正?；純褐芯哂酗@著性差異，χ2=6.000,P＜0.05。脈寬100μs及200μs的P1引出率（均為100.00%）較脈寬50μs的P1引出率（80.00%）更高（P＜0.05）。

表2 15名解剖結(jié)構(gòu)正?；颊邞?yīng)用不同脈寬(50μs,100μs,200 μs)時P1-N1-P2波形引出率、平均閾值、潛伏期及振幅Table 2 The lead-out rates,mean thresholds,latencies and amplitudes of P1,N1,and P2 across participants with normal cochlear structure(N=15),according to pulse widths(50μs,100μs,200 μs)

ANOVA顯示，三種脈寬誘發(fā)閾值具有顯著性差異，（F(2,22)=35.409,P＜0.001）。脈寬50μs引出閾值(125.83±28.43)CL顯著高于100μs閾值(102.50±25.63)CL及200μs閾值(95.00±16.79)CL。表明脈寬在50μs下需更高的刺激強(qiáng)度才能引出P1-N1-P2波。組間各波潛伏期、振幅無顯著差異(P＞0.05)。

結(jié)構(gòu)異?；純褐校?名LVAS患兒在各波寬刺激下均引出P1-N1-P2波。在2名CND患兒中，1名各脈寬下均引出P1-N1波；1名在脈寬50μs時所有波形未引出，100μs時僅引出P1波，200μs時引出P1-N1波。1名Mondini畸形患兒僅在脈寬100μs時引出P1-N1-P2波，200μs時引出P1-N1波，而在50μs時所有波形未引出。

在閾值方面，分別采用不同脈寬50μs、100μs、200μs刺激下，LVAS患兒的閾值90CL、80CL、70CL均較平均值低，而CND患兒對應(yīng)的平均閾值170CL、135CL、130CL及 Mondini畸形患兒在脈寬100μs、200μs刺激下的閾值 130CL、140CL較平均值更高。

由于增加脈寬能提高P1-N1-P2引出率及降低閾值，考慮100-200μs為較佳的刺激脈寬。

2.3 刺激速率對P1-N1-P2的影響

不同刺激速率下，15名內(nèi)耳及蝸神經(jīng)結(jié)構(gòu)正?；純旱腜1-N1-P2波形引出率、平均閾值、潛伏期及振幅如表3?？ǚ綑z驗(yàn)顯示，解剖結(jié)構(gòu)正常者各刺激速率對應(yīng)波形引出率無顯著差異(P＞0.05)。

表3 15名解剖結(jié)構(gòu)正?；颊邞?yīng)用不同刺激速率(0.2Hz,0.9Hz,1.6Hz)時P1-N1-P2波形引出率、平均閾值、潛伏期及振幅Table 3 The lead-out rates,mean thresholds,latencies and amplitudes of P1,N1,and P2 across participants with normal cochlear structure(N=15),according to repetition rates(0.2Hz,0.9Hz,1.6Hz)

ANOVA顯示，不同刺激速率引出閾值存在顯著差異，（F(2,26)=9.485，P＜0.01）。刺激速率為0.2Hz時的平均閾值(87.14±24.31)CL明顯低于速率為 0.9Hz時閾值(98.57±19.56)CL(P＜0.05)及1.6Hz時閾值(100.71±23.69)CL(P＜0.05)。

此外，不同速率誘發(fā)N1-P2振幅也存在差異，（F(2,24)=7.925，P＜0.01）。刺激速率為0.2Hz時的N1-P2振幅(16.63±9.74)μA較0.9Hz對應(yīng)N1-P2振幅 (9.74 ± 3.71)μA(P＜0.05)及 1.6Hz 對 應(yīng) 振 幅(10.13±5.55)μA顯著更高 (P＜0.05)。

刺激速率不顯著影響結(jié)構(gòu)正?；颊叩腜1-N1-P2引出率、潛伏期，但應(yīng)用較慢速率時閾值更低，N1-P2振幅更大。

結(jié)構(gòu)異?；純褐?，1名LVAS患兒各速率下P1-N1-P2波均引出。2名CND患兒各速率下均僅引出P1-N1波；1名Mondini畸形患兒在0.2Hz速率刺激時引出P1-N1-P2波，0.9Hz及1.6Hz速率刺激時僅引出P1-N1波。

在閾值方面，分別采用不同速率0.2Hz、0.9Hz、1.6Hz刺激時，LVAS患兒對應(yīng)閾值60CL、70CL、80CL均較平均值低，而CND患兒平均閾值115CL、130 CL、155CL及Mondini畸形患兒閾值120CL、140 CL、130CL較平均值均更高。

3 討論

CAEP為聽覺刺激后所得一系列代表皮層水平神經(jīng)活動總和的波。P1-N1-P2起源于初級聽覺皮層與顳葉聽覺相關(guān)區(qū)域，為CAEP的外源性成分。此外，還存在P300、失匹配負(fù)波（mismatch negativity,MMN）等，起源于更高級中樞，反映大腦在執(zhí)行聲音分辨、語義理解等任務(wù)時的電活動，為CAEP的內(nèi)源性成分。與P300、MMN等相比，P1-N1-P2誘發(fā)條件更簡便，無需受試者保持專注，易于臨床操作、檢出率高、檢測時間短[1,2]，不足為主要反映初級聽覺皮層的功能，無法反映更高級皮層的認(rèn)知及記憶等功能。由于兒童注意力維持時間短、檢測較困難，考慮P1-N1-P2更適合CI兒童的臨床應(yīng)用。其中，P1在兒童中檢出率最高，與言語相關(guān)性最強(qiáng)[1]，因此P1為兒童CAEP研究中最關(guān)注的指標(biāo)。

CAEP可通過聲刺激或電刺激的方式誘發(fā)。目前對電誘發(fā)聽覺反應(yīng)的研究以EABR居多，eCAEP的研究相對較少。EABR主要反映螺旋神經(jīng)節(jié)至腦干通路的電活動，不能作為完整的評估手段。eCAEP能反映較高聽覺傳導(dǎo)通路的功能，臨床應(yīng)用具有優(yōu)勢。與聲刺激CAEP相比，eCAEP直接對耳蝸給予電刺激，可以屏蔽外界聲音，對測試條件的要求遠(yuǎn)低于聲刺激。因此，eCAEP可以提供一種客觀便捷的反映聽覺皮層功能的新方法[4]。本研究首次在兒童患者中探討電刺激測試的條件參數(shù)，為電刺激P1-N1-P2 CAEP的臨床應(yīng)用奠定重要基礎(chǔ)。

3.1 年齡對P1-N1-P2波形的影響

在正常人中，嬰兒的CAEP通常以一個潛伏期為200～300ms的正波為主[5]。2歲兒童可出現(xiàn)P1-N1-P2-N2波[5,6]。2～12歲兒童以100ms的P1波為主[7]。直至青春期，CAEP才接近成人的波形分化，P1潛伏期縮短至50～70ms左右，以N1-P2為主波。

隨年齡增長及耳蝸使用時間增加，CI兒童的P1潛伏期縮短，P1-N1-P2引出率增加[8]。3歲植入耳蝸的兒童開機(jī)1周后的P1波與聽力正常嬰兒的波形相似[1]。6歲內(nèi)植入耳蝸的兒童開機(jī)后6～8月的P1潛伏期可縮短至聽力正常的同齡兒童水平[1]。本研究中，所有CI兒童均為6歲內(nèi)植入，且開機(jī)3月及以上，均可辨別典型P1波形，P1波潛伏期范圍為57.6～223.12msec，符合CI兒童水平。各波形引出率P1波最高，其次為N1波，最后為P2波。在內(nèi)耳及蝸神經(jīng)結(jié)構(gòu)正常的患兒中，P1-N1-P2波形引出率均達(dá)80%以上，穩(wěn)定性好，P1-N1-P2波形形態(tài)與既往文獻(xiàn)中2～12歲兒童相似[1,2,8]。

3.2 內(nèi)耳或蝸神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常對P1-N1-P2的影響

在本文納入的4名解剖結(jié)構(gòu)異常的患兒中，1名LVAS患兒波形引出率佳，閾值較正?；純焊?；2名CND患兒及1名Mondini畸形患兒多數(shù)情況下可引出P1-N1波，而閾值則較正?；純焊?。目前暫無針對LVAS與Mondini畸形患者的CAEP相關(guān)研究。但在EABR的研究中發(fā)現(xiàn)[9]，LVAS閾值與正常結(jié)構(gòu)組相近，而Mondini畸形與內(nèi)聽道狹窄的EABR閾值均較正常組偏高，與本組結(jié)果有相似性。在對于CND患者的病例報道[10]中發(fā)現(xiàn)，在某些影像學(xué)有神經(jīng)存在證據(jù)的CND患者中，eCAEP能夠引出。由于納入結(jié)構(gòu)異?；純簲?shù)量較少，暫無法進(jìn)行統(tǒng)計分析。內(nèi)耳及蝸神經(jīng)解剖情況、植入年齡、耳蝸使用時間等對P1-N1-P2 CAEP的影響需未來進(jìn)一步研究。

3.3 不同刺激位點(diǎn)對P1-N1-P2的影響

耳蝸具有部位-頻率特異性，高頻刺激能引起底部基底膜最大位移，低頻刺激能引起頂部基底膜最大位移。有研究[11]認(rèn)為刺激不同部位對波形無明顯影響。也有對語后聾成人的研究認(rèn)為，刺激位點(diǎn)越靠近耳蝸底部基底膜，P1-N1-P2振幅越小，潛伏期越長[3,12]?？赡艿脑蚴牵撼扇薈I患者高頻聽力下降時間長，高頻位點(diǎn)接收聽覺刺激少，神經(jīng)同步性差，所以耳蝸底部基底膜P1-N1-P2振幅更小。本研究發(fā)現(xiàn)高頻電極P1-N1，P2-N2相對中低頻電極振幅更小，潛伏期更短，但統(tǒng)計學(xué)無顯著差異，可能與本研究納入語前聾兒童應(yīng)用耳蝸時間較長，各頻率對應(yīng)聽覺系統(tǒng)發(fā)育程度相近有關(guān)。其中，一例僅開機(jī)3月的患兒只在低頻刺激下引出N1波，余電極N1波均未引出，可能與其術(shù)后高頻聽覺經(jīng)驗(yàn)仍較少，而術(shù)前具有低頻殘余聽力有關(guān)。因此，當(dāng)開機(jī)時間較短患者進(jìn)行術(shù)后eCAEP檢測結(jié)果為陰性時，應(yīng)調(diào)整刺激位點(diǎn)，多點(diǎn)檢測，避免假陰性結(jié)果。

3.4 不同刺激脈寬對P1-N1-P2的影響

脈寬在電刺激參數(shù)中十分重要。研究表明，增加脈寬能夠使聽神經(jīng)的反應(yīng)閾值降低[13]。在嚴(yán)重耳蝸畸形患者的植入前ABR中，單純增加刺激強(qiáng)度無法引出反應(yīng)時，需要增加脈寬以獲得波形[9]。不過，在耳蝸結(jié)構(gòu)正常的患者中50μs較200μs脈寬的ABR V波引出率更高、波形分化更好[9]。脈寬對于不同聽覺誘發(fā)電位的影響可能存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)脈寬對于P1-N1-P2的影響主要體現(xiàn)在閾值及P1-N1引出率上，對潛伏期、振幅無明顯影響。在耳蝸結(jié)構(gòu)正常的患者中，50μs脈寬相比于100μs及200μs的電刺激量減少，P1-N1引出率降低，閾值提高。因此，我們推薦100～200μs作為刺激脈寬。而過長的脈寬也可能導(dǎo)致神經(jīng)產(chǎn)生刺激后疲勞，使神經(jīng)興奮性降低。對于CI兒童，應(yīng)適當(dāng)增加脈寬以誘發(fā)穩(wěn)定的P1-N1-P2波形。雖然eCAEP使用的電刺激脈寬高于常規(guī)調(diào)機(jī)使用的電刺激脈寬，eCAEP測試中的電刺激量不能直接等同于調(diào)機(jī)的電刺激量，但是二者之間存在對應(yīng)關(guān)系。未來研究可以分析這種對應(yīng)關(guān)系,將eCAEP的閾值用于輔助調(diào)機(jī)。

3.5 不同刺激速率對P1-N1-P2的影響

當(dāng)刺激重復(fù)速率越慢，即刺激間隔越長時，eCAEP閾值越低，N1-P2振幅越大。既往研究表明，刺激速率越快時，N1波越難辨認(rèn)。這種現(xiàn)象在正常人及CI患者中均有體現(xiàn)[12,14]。因?yàn)镹1起源神經(jīng)不應(yīng)期通常較長、易對刺激產(chǎn)生習(xí)慣化、且可被更寬大的P1掩蓋[15]。

兒童的年齡也能影響各刺激速率對N1-P2波的引出。對3～12歲正常兒童的研究[14]發(fā)現(xiàn)，低齡兒童只有在刺激速率最慢時才能引出N1-P2；而年齡增長后，較快的刺激速率也能引出N1-P2。

在CI兒童中，由于年齡小，刺激速率的改變對引出各波十分關(guān)鍵。本研究分別應(yīng)用0.2Hz,0.9Hz,1.6Hz速率進(jìn)行電刺激，發(fā)現(xiàn)當(dāng)刺激速率越慢時，eCAEP閾值越低；而較快的刺激速率誘發(fā)的N1P2振幅更小。然而，當(dāng)減慢重復(fù)速率時，測試時間將延長。速率0.2Hz的P1-N1-P2波形測試需8～9分鐘，而應(yīng)用0.9Hz或1.6Hz速率時僅需2～3分鐘即可完成。由于低齡兒童配合困難，測試應(yīng)盡快完成，0.9～1.6Hz為其中更佳選擇。當(dāng)引出不佳時，也可適當(dāng)降低刺激速率以誘發(fā)易識別的P1-N1-P2波形。

4 結(jié)論

eCAEP作為反映聽覺通路直至初級聽覺皮層功能的聽覺誘發(fā)電位，其P1-N1-P2波形在兒童中引出率高、對患兒配合程度要求低，便于臨床檢測。其中，P1引出率最高，可以作為主要觀察波形。刺激速率0.9～1.6Hz、脈寬100～200μs作為推薦刺激參數(shù)。當(dāng)引出率欠佳、波形分化差時，可考慮增加脈寬、降低刺激速率以獲得最佳的P1-N1-P2反應(yīng)。