代謝綜合征與聽力損失關(guān)聯(lián)的大樣本分析

徐小剛譚明彭軍 鐘爍 鄭瑤 劉泊*

1華北理工大學(xué)研究生院（唐山 063000）

2開灤總醫(yī)院耳鼻喉科（唐山 063000）

3唐山市人民醫(yī)院（唐山 063000）

4華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院公共衛(wèi)生科（唐山 063000）

近年，隨著人口老齡化及環(huán)境噪聲污染的加劇，聽力損失的患病率呈逐年上升趨勢，根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球殘疾性聽力損失人口為4.3億，預(yù)計至2050年該數(shù)字將增至7億[1]，聽力損失（hearing loss,HL）已經(jīng)成為全球第三大致殘原因[2]。已證實成年人HL的危險因素包括：噪聲暴露、增齡以及遺傳因素[1]。最近有研究表明HL的發(fā)生也與代謝綜合征（metabolic syndrome,MS）及其包括肥胖在內(nèi)的組成成分密切相關(guān)[3，4]。

目前，探究MS與HL之間關(guān)聯(lián)的大樣本研究較少，且結(jié)論相互矛盾。韓國一項包括16799名觀察對象[5]的研究發(fā)現(xiàn)：MS本身并不是HL的獨立危險因素,只有空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）升高與HL呈正向關(guān)聯(lián)OR(95%CI)1.40(1.10-1.80)；Han等涉及18824名觀察對象[3]的研究表明：MS與HL之間存在正向關(guān)聯(lián)OR(95%CI)1.11(1.03-1.19)，其組成成分腹型肥胖、高血糖及低高密度脂蛋白膽固醇水平(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)也均與HL呈正向關(guān)聯(lián)。在上述兩項研究中亦存在一些缺陷，如：研究人群為老年人群，校正變量相對較少，鑒于這些不足，我們以開灤研究中完成聽力檢測的個體為研究對象，探究在開灤研究人群中MS與HL之間的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-11001489）是一項始于2006年，目前仍在進(jìn)行的以功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的慢性疾病危險因素調(diào)查及干預(yù)的大型隊列研究[6]。此次納入研究的觀察對象為2014-2019年進(jìn)行健康體檢且完成純音測聽（pure tone audiometry,PTA）的開灤研究人群。本研究中女性觀察對象占比僅1.47%，為了避免選擇偏倚，因此并未將女性納入此次研究中。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2014-2019年，參加健康體檢及PTA檢測的開灤集團(tuán)在職及離退休男性員工；（2）完成調(diào)查問卷者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腰圍、血壓、FBG、甘油三酯、HDL-C資料缺失者；（2）既往有中耳炎病史者；（3）既往有耳聾病史者；（4）既往有頭部及耳部外傷史者；（5）既往有惡性腫瘤病史者；（6）既往有腦梗塞病史者。本研究遵循赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會審批（批號:200605），觀察對象均簽署知情同意書。

1.3 資料收集

1.3.1 一般資料收集

流行病學(xué)調(diào)查問卷、人體測量學(xué)指標(biāo)、血清生化指標(biāo)見本課題組已發(fā)表過的文獻(xiàn)[7]。

吸煙定義：平均最少吸1支煙/天，持續(xù)≥1年；飲酒定義：平均飲酒（酒精含量≥50%）＞100 ml/天，持續(xù)≥1年；體育鍛煉定義：體育鍛煉≥3次/周，每次≥30 min。根據(jù)開灤員工收入情況，家庭人均月收入定義為：低收入（＜3000元）、高收入（≥3000元）；受教育程度定義：低教育水平（中學(xué)及以下學(xué)歷）、高教育水平（?？萍耙陨蠈W(xué)歷）；噪聲暴露定義為：考慮到環(huán)境與HL的相關(guān)性，根據(jù)工作環(huán)境是否存在噪聲，分為噪聲暴露、非噪聲暴露。

1.3.2 PTA測量

（1）受試者測聽力前需脫離噪聲環(huán)境，由耳科醫(yī)生檢查并清除耵聹。（2）研究人員在隔聲室使用丹麥爾聽美茲達(dá)XETA臨床診斷型聽力計測量雙耳的氣導(dǎo)聽閾閾值，測量頻率包括0.5、1、2、3、4和6 kHz6個頻率。測量方法采用“上升法”，順序為1、2、3、4、6、0.5、1 kHz，若兩次 1kHz閾值差別大于10dB,則重新測試。

1.3.3 HL的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2021年WHO重新修訂發(fā)布的HL診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：采用聽力較好耳在4個頻率（0.5、1、2、4kHz）的平均聽閾閾值（average hearing threshold level），＞20dB即可診斷為HL。HL分級：輕度20～＜35dB,中度 35～＜50dB，中重度 50～＜65dB，重度 65～＜80dB，極重度聾80～＜95dB，全聾≥95dB。在本研究中，中度及以上HL的觀察對象樣本量相對較小(4.18%)；我們將他們合并為中度及以上聽力損失組。

1.3.4 MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS的定義是根據(jù)2004年美國國家膽固醇教育計劃成人治療組（the National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III,NCEP-ATPⅢ）修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并修改了腰圍切點[8]，使其更適合亞洲人群。當(dāng)觀察對象滿足以下三項及以上條件時，即可診斷為MS：（1）血壓≥130/85 mmHg或服用降壓藥；（2）男性腰圍≥90 cm；（3）甘油三酯水平≥1.69 mmol/L；（4）男性HDL-C＜1.03 mmol/L；（5）FBG≥5.6 mmol/L或使用降糖藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SAS 9.4統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示符合正態(tài)分布的計量資料，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；以中位數(shù)和四分位數(shù)表示非正態(tài)分布的計量資料，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。采用n（%）表示計數(shù)資料，兩組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸模型分析MS及其組分與HL之間的關(guān)聯(lián),以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2014-2019年參加健康體檢且完成PTA檢測的開灤集團(tuán)在職及離退休男性員工共24159例，排除腰圍、血壓、FBG、甘油三酯、HDL-C資料缺失者417例，排除有中耳炎病史者28例，排除有耳聾病史者18例，排除有頭部及耳部外傷史者17例，排除有惡性腫瘤病史者121例，排除有腦梗塞病史者229例，最終進(jìn)行統(tǒng)計分析的觀察對象為23329例，平均年齡42.14±9.48歲（年齡極值：20.14，85.08；中位年齡：43.22），MS（7010）與非MS（16319）兩組人群年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、HDL-C、FBG、高敏-C反應(yīng)蛋白、尿酸水平、平均聽閾閾值、代謝異常數(shù)目及噪聲暴露、飲酒、體育鍛煉、家庭收入、教育水平、降壓藥比例、降糖藥比例、降脂藥比例、HL患病率組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.05)（表1）。MS組平均年齡、平均聽閾閾值、代謝異常數(shù)目平均值及HL患病率均高于非MS組。（圖1）

表1 觀察對象一般情況(n=23329)Table 1 Demographic and clinical characteristics of participants(n=23329)

圖1 觀察對象基本情況(n=23329)Fig.1 Basic information of participants(n=23329)

2.2 MS與HL之間的關(guān)聯(lián)性分析

MS與HL之間的關(guān)聯(lián)使用Logistic回歸模型進(jìn)行分析，模型1校正了年齡；模型2在模型1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了高敏-C反應(yīng)蛋白、尿酸、噪聲暴露、吸煙、飲酒、體育鍛煉、家庭收入、教育程度后結(jié)果顯示，MS組罹患HL的風(fēng)險是非MS組的1.142倍（OR=1.142,95%CI:1.057-1.234）。同樣，MS組也與輕度HL（OR=1.126,95%CI:1.032-1.228）及中度及以上HL（OR=1.197,95%CI:1.041-1.375）呈正相關(guān)。（表 2）

表2 分析MS與HL之間的關(guān)聯(lián)多變量模型(n=23329)Table 2 Multivariate models of MS associated with HL(n=23329)

2.3 代謝異常數(shù)目與HL之間的關(guān)聯(lián)性分析

我們還研究了代謝異常數(shù)目與HL之間的關(guān)聯(lián)，在校正了年齡、高敏-C反應(yīng)蛋白、尿酸、噪聲暴露、吸煙、飲酒、體育鍛煉、家庭收入、教育程度后，結(jié)果與非MS組相比，3項及≥4項代謝異常數(shù)目的人群均與HL呈正相關(guān)（OR=1.117,95%CI:1.022-1.222）、（OR=1.191,95%CI:1.063-1.334），Pfor trend均＜0.001（表3）。

表3 代謝異常數(shù)目對HL影響的Logistic回歸分析(n=23329)Table 3 Logistic regression analysis of the association between metabolic abnormality number and HL(n=23329)

2.4 MS組成成分與HL的關(guān)聯(lián)性分析

本研究還評估了MS組成成分與HL之間的關(guān)聯(lián)（表4）。5個成分中，在校正年齡、高敏-C反應(yīng)蛋白、尿酸、噪聲暴露、吸煙、飲酒、體育鍛煉、家庭收入、教育程度后結(jié)果顯示，血糖升高（OR,1.136;95%CI:1.054-1.225）、腹型肥胖（OR,1.124;95%CI:1.045-1.210）、血壓升高（OR,1.109;95%CI:1.026-1.199）均與HL呈正相關(guān)。

表4 MS各成分對HL影響的Logistic回歸分析(n=23329)Table 4 Logistic regression analysis of the association between MS ingredients and HL(n=23329)

3 討論

本研究觀察人群HL的罹患率為17.09%，略低于全球聽力損失患病率（20.30%）[2]，其原因與我們的觀察對象為職業(yè)人群，重度及以上聽力損失者不能入職有關(guān)。此外，我們的研究中MS的患病率為30.05%，比例近似于Lu等[8]報道我國成年人MS患病率（男性31%），因此我們的樣本具有人群代表性。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)，以修訂后的NCEP-ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)定義的MS與HL呈正相關(guān)，我們又將聽力損失分級后進(jìn)行研究，MS依然與輕度及中度及以上HL呈正向關(guān)聯(lián)。這與Han[3]等的研究結(jié)果一致，此外韓國一項隨訪5年的隊列研究也支持我們的結(jié)論[9]。不僅如此我們還發(fā)現(xiàn)這種MS與HL之間的正向關(guān)聯(lián)與代謝異常數(shù)目呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，隨著代謝異常數(shù)目的增加，觀察人群罹患HL的風(fēng)險也呈逐漸升高的趨勢（P for trend均＜0.001），與非MS組相比，符合MS 3項,及4、5項代謝異常數(shù)目人群罹患HL的風(fēng)險分別增加了11.7%、19.1%。一項來自NHANES的研究也得出了與我們相似的結(jié)論[10]。

我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在所有的MS組成成分中，血糖升高與HL之間的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，腹型肥胖與血壓升高次之；而HDL-C降低、甘油三酯升高則與HL無關(guān)。陳敏燕等人[11]的Ⅱ型糖尿病與聽力損失關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)糖尿病人群患HL的風(fēng)險是非糖尿病人群的2.54倍，而韓國的一項大型隊列研究[12]也表明與非糖尿病人群相比，糖尿病人群發(fā)生HL的風(fēng)險增加了36%。耳蝸是糖尿病導(dǎo)致HL的主要病變部位，目前糖尿病導(dǎo)致HL的主要發(fā)病機(jī)制包括耳蝸微血管病變、代謝異常，周圍及中樞神經(jīng)病變[13]。微血管病變在糖尿病早期即可存在，主要表現(xiàn)為血管微血管紋基底膜增厚。耳蝸作為高代謝器官，血供僅來自迷路動脈，微血管病變導(dǎo)致內(nèi)耳血供減少,供氧及能量減少,隨著代謝狀態(tài)改變、代謝產(chǎn)物堆積，最終導(dǎo)致耳蝸外毛細(xì)胞缺失，聽覺受損。除此之外，F(xiàn)ukushima等人[14]對糖尿病患者尸體顳骨進(jìn)行解剖時還觀察到聽覺傳導(dǎo)通路損傷的依據(jù)：耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)萎縮、神經(jīng)節(jié)纖維數(shù)減少和第Ⅷ腦神經(jīng)脫髓鞘。

在人類和動物[15,16]中，均有研究表明肥胖與HL呈正相關(guān)。其發(fā)生可能與以下機(jī)制有關(guān)，首先，肥胖可能通過與肥胖相關(guān)的氧化應(yīng)激直接導(dǎo)致聽覺毛細(xì)胞的損傷[17]；其次，肥胖誘導(dǎo)的全身炎癥可以破壞血-腦脊液屏障，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致耳蝸慢性低度炎癥[15]；最后，脂聯(lián)素是一種由脂肪組織合成、釋放，可以保護(hù)外周聽力的脂肪細(xì)胞因子，而有研究發(fā)現(xiàn)在肥胖患者中血漿脂聯(lián)素水平降低[18]。

日本的一項涉及13475名受試者的橫斷面研究[19]發(fā)現(xiàn)：高血壓人群的HL患病率為10.1%,而非高血壓組僅為8.3%。美國一項前瞻性研究[20]表明中年時期收縮壓越高，晚年時期聽力下降越明顯。高血壓導(dǎo)致HL的機(jī)制尚不明確，有研究通過電鏡下對自發(fā)性高血壓大鼠耳蝸功能和形態(tài)的觀察，發(fā)現(xiàn)血管紋可能是與血壓升高有關(guān)耳蝸損傷的主要部位[21]。高血壓引起的血管紋鈉鉀泵抑制導(dǎo)致耳蝸電位異常改變[22]。而動脈粥樣硬化也是高血壓相關(guān)聽力損失致使耳蝸缺血、缺氧的又一主要因素[23]。

我們研究的意義在于，MS作為整體與HL呈正向關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)在將聽力損失分級后依然存在；同時隨著MS人群代謝異常數(shù)目的增加，HL的風(fēng)險逐漸升高；在所有的MS組成成分中，血糖升高與HL之間的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，腹型肥胖與血壓升高次之，MS可能是HL的獨立危險因素。因此，為預(yù)防HL首先應(yīng)該宣傳健康生活方式預(yù)防MS的發(fā)生；其次針對已患有MS的人群，應(yīng)勸導(dǎo)他們進(jìn)行早期治療，控制MS的進(jìn)展；最后，MS的患者更應(yīng)及時進(jìn)行PTA檢測，以便篩查出初期HL的人群。