肌腱病動物模型的研究進(jìn)展

李帝均 王桂杉 劉海峰王斌

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科,太原 030001;2.骨與軟組織損傷修復(fù)山西省重點(diǎn)實驗室,太原 030001;3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,杭州 310006)

肌腱病是由于過度使用、代謝以及血管改變等因素而造成的肌腱微損傷,常引起局部疼痛、腫脹并伴有不同程度的運(yùn)動能力喪失的一系列綜合征[1-2],微觀表現(xiàn)為受影響肌腱的結(jié)構(gòu)、成分和細(xì)胞異常[3]。目前我國肌腱病的患病率呈逐年上升,給人們帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)[4]?，F(xiàn)有的肌腱病治療方式主要包括:物理治療、非甾體消炎藥、局部注射糖皮質(zhì)激素、富血小板血漿等[5]。目前雖然治療方式眾多,但是仍缺乏安全有效的治療方法,這也一直是國內(nèi)外研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn),同時需要更優(yōu)的動物模型開展臨床前研究,為進(jìn)一步治療方案的臨床轉(zhuǎn)化與研發(fā)提供重要依據(jù)。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)并歸納,從實驗動物的選擇、損傷部位、動物造模方法等方面展開綜述。

1 實驗動物的選擇

通過查閱文獻(xiàn)并計算,目前應(yīng)用于肌腱病模型研究的各動物占比約為:大鼠(53%)、小鼠(14.5%)、兔(14.5%)、羊(11%)、馬(6%)、狒狒(＜1%)。

1.1 小鼠

小鼠的遺傳背景明確且遺傳性狀穩(wěn)定,在基因調(diào)控、蛋白質(zhì)的表達(dá)等方面應(yīng)用廣泛,伴隨小鼠動物模型的擴(kuò)增,促進(jìn)了肌腱病在基因通路領(lǐng)域的快速發(fā)展。Abraham 等[6]在小鼠體內(nèi)模型中發(fā)現(xiàn)特定信號通路(NF-κB)有抑制肌腱炎癥的潛力。與其他哺乳動物相比較,小鼠與人類基因匹配高達(dá)80%～90%,并且其妊娠期短、繁育和生長速率快、壽命較短,因此能夠有效的進(jìn)行動物模型研究[7]。此外小鼠活動時前肢抬高,雙后肢為主要承重點(diǎn),這與人類跟腱病發(fā)生相似,進(jìn)一步為小鼠跟腱病模型提供了一定的解剖基礎(chǔ)。但小鼠體型結(jié)構(gòu)較小,造模時無論選擇手術(shù)還是藥物注射難度都較大,同時進(jìn)行相關(guān)操作需要配備精細(xì)的儀器以確保造模的療效,其應(yīng)用也得到一定限制。

1.2 大鼠

常見大鼠種類包括:Wistar 大鼠、SD 大鼠等。大鼠抗感染能力強(qiáng),可實現(xiàn)多種方式造模,諸如:跑臺刺激、注射膠原酶等,且大鼠容易獲取、飼養(yǎng)成本低、生長速率快、實驗轉(zhuǎn)運(yùn)管理方便。但是大鼠損傷后愈合較快,且局部容易形成瘢痕組織,使得動物模型效果的觀察與后期臨床干預(yù)受到一定時間限制。目前大鼠在肌腱病研究領(lǐng)域的應(yīng)用眾多,Norelli 等[8]使用肌腱手術(shù)缺損模型研究大鼠脂肪來源干細(xì)胞對跟腱損傷修復(fù)影響,Lai 等[9]在大鼠缺損髕腱中研究衰老對肌腱愈合的影響,Shi 等[10]發(fā)現(xiàn)在缺損髕腱的大鼠中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)髕腱的再生,Liu 等[11]在跟腱膠原酶注射模型的研究結(jié)果表明外泌體可促進(jìn)肌腱病的愈合。近些年,基因編輯大鼠模型用于基因調(diào)節(jié)、通路選擇、分子表達(dá)等研究,推動了肌腱病治療的研究進(jìn)展[12]。但是目前基因編輯大鼠模型種類偏少,無法取代小鼠在基因領(lǐng)域的核心作用。

綜上所述,嚙齒類動物目前作為小型動物肌腱病模型研究已取得一定的進(jìn)展,但仍需將其相關(guān)成果應(yīng)用于大型動物甚至臨床實驗中以確保安全有效性。

1.3 兔

新西蘭兔作為常見的實驗動物,在細(xì)胞和組織生理與人類相似[13]。隨著肌腱病領(lǐng)域相關(guān)研究的迅速開展,如今兔已廣泛用于肌腱損傷后肌肉變化、附著點(diǎn)形成以及損傷后體內(nèi)生長因子變化等研究[14]。兔肩胛下肌肉復(fù)合體與人肩部岡上肌復(fù)合體在解剖和生物力學(xué)上相似,使得兔肩袖復(fù)合體成為研究肩部損傷的可靠模型,為探索肩袖肌腱病研究提供了基礎(chǔ)[14]。Kaminein 等[15]利用膠原酶注射構(gòu)建兔的動物模型,觀察到生長因子有改變趨勢。Ahn 等[16]通過外科手術(shù)制造兔跟腱損傷模型,觀察跟腱病變后肌肉組織的改變情況。兔肌腱損傷與人類肌腱病病變細(xì)胞外基質(zhì)改變相似,在研究肌腱損傷病理進(jìn)程、致病機(jī)制分析以及治療方案篩選具有重要意義。與嚙齒類相比它們能夠提供更大的肌腱組織樣本,也更利于外科手術(shù)操作;但是它們花費(fèi)相對較高,且兔機(jī)體耐受較差,在手術(shù)后易出現(xiàn)腹瀉甚至死亡,通常需要對其進(jìn)行特殊護(hù)理。

1.4 大型哺乳動物

大型哺乳動物包括綿羊、馬等動物,體型較大、造模相對方便、容易進(jìn)行外科操作。其中綿羊作為慢性肌腱損傷研究模型,局部組織可伴有大量纖維組織及新生血管形成[17]。有研究表明:在綿羊肌腱組織部分?jǐn)嗔训募‰觳∧Ｐ椭?在不同時間點(diǎn)愈合肌腱各區(qū)域的基因表達(dá)和組織學(xué)存在顯著差異[18]。但綿羊作為大型動物模型之一,喂養(yǎng)管理費(fèi)用較高,代價昂貴[19]。馬和人在病理組織上有很大相似性,使得馬成為臨床肌腱病研究的一個重要模型。已有Gaesser 等[20]通過給馬注射膠原酶,研究自體蛋白溶液注射改善肌腱病治療。另外馬的肌腱病模型還可用于研究mirRNA29a 調(diào)節(jié)促進(jìn)肌腱愈合再生[21]。與綿羊一樣同為大型動物模型,馬的成本、飼養(yǎng)費(fèi)用以及動物管理等方面經(jīng)濟(jì)性較差,同時也缺乏大樣本研究。目前,此類研究主要以國外團(tuán)隊為主,缺少國內(nèi)相關(guān)動物實驗報道。

1.5 非人靈長類動物

非人靈長類動物與人類在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能以及免疫學(xué)表現(xiàn)最接近。此類模型已普遍應(yīng)用于流行性感冒病毒、肝炎病毒以及其他病毒研究。隨著肌腱病研究的深入,非人靈長類動物肌腱損傷模型也取得一定成果。其中,與其他哺乳類動物比較,只有此類動物才具有真正的肩袖[22],Sonnabend等[23]認(rèn)為:由于狒狒與人類肩部具有類似結(jié)構(gòu),狒狒是研究肩袖損傷的最佳動物模型。雖然此類動物在多方面與人類有很大相似性,但是他們飼養(yǎng)管理更加困難,同時伴隨而來的倫理和經(jīng)濟(jì)問題也阻礙了該類動物模型研究的進(jìn)展,近些年來也缺乏相關(guān)實驗研究報道。

2 損傷部位選擇

2.1 肩袖

肩袖肌腱損傷是最常見的肩部損傷,同時肩袖也是常見肌腱損傷動物模型部位之一,損傷后組織常伴有不可逆的肌肉萎縮、僵硬和脂肪浸潤[24]。由于肩部結(jié)構(gòu)存在著解剖特殊性,肩峰的存在構(gòu)成了肩袖肌腱損傷模型不可缺少的條件,大鼠在解剖學(xué)上與人最為相似,而其他動物的肩峰則與人類相差較大,其次大鼠活動時前肢抬高與人類肢體伸展相似[24-25]。雖然兔肩袖模型損傷后伴有明顯脂肪浸潤,也有類似于人類肩部的特殊結(jié)構(gòu),但綜合考慮解剖結(jié)構(gòu)、病理改變、手術(shù)操作、經(jīng)濟(jì)學(xué)等各方面因素,使得大鼠成為肩袖損傷的最佳模型[14]。目前已在大鼠模型中深入開展肩袖的慢性損傷研究,例如通過跑步機(jī)構(gòu)建慢性肌腱損傷模型,研究脂肪干細(xì)胞外泌體能否通過改善M2 巨噬細(xì)胞極化來改善慢性肩袖病變[26]。隨著肌腱疾病研究進(jìn)一步深入,肩袖損傷模型將為今后肌腱病研究提供更堅實的理論基礎(chǔ)。

2.2 髕腱

髕腱位于膝關(guān)節(jié)表面,處在髕骨與小腿脛骨之間并連接兩者,主要協(xié)助大腿屈伸活動。由于人體膝關(guān)節(jié)不斷運(yùn)動,髕腱長期處于周期性負(fù)荷之下,髕腱成為肌腱病常發(fā)、多發(fā)部位[27]。膝關(guān)節(jié)是人體下肢活動最頻繁的關(guān)節(jié),髕腱作為膝關(guān)節(jié)屈伸活動的重要結(jié)構(gòu),該部位的動物模型也便于進(jìn)行生物力學(xué)測試研究。Dan 等[28]在研究手術(shù)對髕骨肌腱病中生物力學(xué)的變化趨勢中發(fā)現(xiàn):與對照組相比,肌腱組硬度明顯下降。另有研究利用干細(xì)胞療法治療髕腱損傷,開啟髕腱損傷修復(fù)的再生新思路[29]。通常髕腱尺寸相對較大且解剖表淺、容易獲得[7],涉及髕腱的基礎(chǔ)研究也是臨床前研究的重點(diǎn)。但是髕腱整體呈寬薄型,藥物注射造模難度大,局部操作要求精細(xì),對操作人員技術(shù)要求更高。

2.3 跟腱

跟腱作為人體最大最長的肌腱,通常可承受超過個體12.5 倍的重量,長期高強(qiáng)度的負(fù)荷壓力使得跟腱病發(fā)生率增高[30]。跟腱也是目前動物模型研究最常用部位之一,其優(yōu)勢在于部位表淺、操作方便、取材容易,有利于開展跟腱病機(jī)制的相關(guān)研究,已廣泛應(yīng)用于多種不同種類動物模型的建立。例如在綿羊腱病模型中觀察跟腱超聲表現(xiàn)及其彈性變化,作者通過注射Ⅰ型膠原酶構(gòu)建跟腱損傷動物模型[31];在小鼠體內(nèi)糖代謝驅(qū)動肌腱病發(fā)展的潛在機(jī)制研究中,利用跑步機(jī)和注射TGF-β1 誘導(dǎo)跟腱病變[32];利用大鼠外科手術(shù)跟腱造模,研究間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)跟腱病愈合基質(zhì)[33];兔膠原酶注射模型中,研究增加軟組織動員對肌腱損傷的影響[34]。各不同類型的跟腱病模型豐富了跟腱部位的基礎(chǔ)研究,為探索一條最佳跟腱病治療道路提供了基礎(chǔ)。

2.4 屈肌腱

涉及屈肌腱的動物模型包括指淺屈肌腱、指深屈肌腱,此處肌腱由于其缺血性和低細(xì)胞性同時存在,愈合過程很緩慢,符合肌腱病損傷愈合特點(diǎn)。雖然目前已有動物模型用來研究屈肌腱的損傷修復(fù),但與其它部位肌腱組織相比,屈肌腱相對較小,限制了在小型動物中應(yīng)用。同時大型動物也具有肌腱病自然發(fā)生的優(yōu)勢[7],目前此類動物模型仍以羊、馬等大型哺乳動物為主。Iacopetti 等[35]通過綿羊指深屈肌腱模型構(gòu)建研究肌腱病新的治療方案。也有研究構(gòu)建雜交馬指淺屈肌病變手術(shù)模型,以比較影像學(xué)、組織學(xué)、生化及生物力學(xué)等參數(shù)結(jié)果的改變[36]。近些年隨著對馬肌腱病的研究深入,其屈肌腱造模方式應(yīng)用更加普遍,進(jìn)一步促進(jìn)了大型動物模型研究成果向臨床轉(zhuǎn)化。

3 建模方法

3.1 機(jī)械刺激

3.1.1 跑臺跑步

動物跑臺跑步作為一種肌腱病造模方法,它通過構(gòu)建肌腱過度使用方式引起肌腱內(nèi)、外部機(jī)制變化從而誘導(dǎo)肌腱病。在內(nèi)部利用超過組織的重復(fù)負(fù)荷引起內(nèi)部組織微創(chuàng)傷引起病理改變;外部通過肌腱反復(fù)與周圍的撞擊導(dǎo)致?lián)p傷[37]。該造模方法現(xiàn)已應(yīng)用于跟腱[38]、肩袖、以及髕腱[39]等多部位動物模型研究。Yoshida 等[40]研究表明,40 d 大鼠跑臺跑步訓(xùn)練后,實驗組的自發(fā)性運(yùn)動活動次數(shù)明顯高于對照組。另有研究:跑臺跑步訓(xùn)練后可引起岡上肌腱生化及組織病理發(fā)生改變[41]。跑臺跑步不需要給予動物注射藥物或者制造動物組織損傷,更符合肌腱病慢性損傷模型;但通過跑臺跑步構(gòu)建動物模型成本昂貴,且目前僅僅適合于鼠類,效果無法在大型動物模型得到驗證,其應(yīng)用受到很大限制。

另一方面由于鼠類自身活動的影響,此類造模方式的強(qiáng)度、持續(xù)時間一直在不斷探索。Zhao等[42]研究表明,12 周高強(qiáng)度跑步運(yùn)動形式的長期機(jī)械過載會引起炎癥和分解代謝反應(yīng),進(jìn)一步引起小鼠跟腱病變。針對如何準(zhǔn)確量化動物運(yùn)動量從而設(shè)計動物模型訓(xùn)練,Yoshida 團(tuán)隊[39-40]在多次研究中提出2 周適應(yīng)性訓(xùn)練聯(lián)合40 d 跑臺跑步訓(xùn)練的方案,發(fā)現(xiàn)肌腱纖維束出現(xiàn)撕裂,組織病理評分也明顯降低。而Abraham 等[43]研究在2 周適應(yīng)性訓(xùn)練及12 周運(yùn)動訓(xùn)練后組織病理也呈現(xiàn)明顯變化。另有研究表明在一周適應(yīng)性訓(xùn)練及12 周運(yùn)動訓(xùn)練可出現(xiàn)明顯肌腱生物力學(xué)改變[44]。目前研究者們對于跑臺跑步訓(xùn)練具體方案的大體方案已達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識:首先為1 或2 周適應(yīng)性訓(xùn)練,然后維持4～12 周的常規(guī)運(yùn)動訓(xùn)練。在適應(yīng)性訓(xùn)練中,三分之一選擇1 周,三分之二選擇2 周。常規(guī)運(yùn)動訓(xùn)練中,過去5～10 年的研究中,8 周或者12 周的訓(xùn)練時間更容易被研究者們所接受;但是最近5 年時間里,更多的實驗選擇4 周或者6 周這類時間相對較短的造模方式。盡管近些年跑臺跑步模型的開發(fā)利用在肌腱病動物模型研究中取得進(jìn)展,但是人體肌腱病特點(diǎn)為反復(fù)損傷而未能痊愈,可在幾個月或者幾年內(nèi)發(fā)展形成。而動物模型的改變?yōu)檫B續(xù)性訓(xùn)練損傷所致,兩者損傷機(jī)制并非一致,因此動物模型不能完全復(fù)制臨床人體肌腱病改變。

3.1.2 疲勞載荷

疲勞載荷是在一定范圍內(nèi),給予肌腱不規(guī)則的載荷刺激,以引起肌腱組織學(xué)和生物力學(xué)變化。Bell 等[45]對大鼠髕腱施加1～15 N 的疲勞載荷,肌腱的組織學(xué)細(xì)胞密度出現(xiàn)增加,力學(xué)性能中硬度和最大負(fù)荷出現(xiàn)下降。該模型可產(chǎn)生與人類肌腱損傷相似的組織學(xué)和生物力學(xué)改變,此類造模方式時間短且可控性強(qiáng),能夠短期內(nèi)達(dá)到預(yù)期效果,且肌腱的損傷往往都是急性所致,而人類腱病的發(fā)生發(fā)展則是長期反復(fù)刺激的結(jié)果,此類模型實際應(yīng)用已較少用于實驗。

3.2 化學(xué)誘導(dǎo)

3.2.1 膠原酶注射

膠原酶注射的腱病模型一直得到普遍接受,且廣泛應(yīng)用于大鼠、小鼠、羊、兔、馬的跟腱、岡上肌、髕腱等部位。de Cesar Netto 等[46]給兔跟腱注射不同劑量(0.1、0.3 mg/mL)膠原酶后,在后期結(jié)果中發(fā)現(xiàn)高劑量(0.3 mg/mL)注射膠原酶可表現(xiàn)出更為明顯的組織學(xué)及生物力學(xué)改變;低劑量連續(xù)注射則更好的模擬人類跟腱病進(jìn)行性和慢性的特征。另有研究表明,注射總劑量為0.3 mg Ⅰ型膠原酶作用于大鼠跟腱可引發(fā)腱病樣改變,肌腱的硬度、最大拉力呈顯著下降[47]。綜合研究發(fā)現(xiàn):在鼠類動物模型中,膠原酶每次最常用注射總劑量為0.3 mg;由于廠家不同及膠原酶產(chǎn)品不斷更新,很遺憾在兔及大型哺乳動物研究中大部分作者未能給出明確的標(biāo)準(zhǔn)劑量。在注射頻率選擇中,既往強(qiáng)調(diào)單次注射達(dá)到實驗效果;近些年研究者們不斷探索最佳實驗?zāi)Ｐ?同時伴隨著部分文獻(xiàn)研究結(jié)果公布,表明持續(xù)性膠原酶注射更能模擬人類肌腱病特征。Liu等[11]在最新研究中使用持續(xù)兩周膠原酶注射(共計7 次)進(jìn)行造模,結(jié)果與對照組相比可觀察到實驗組明顯的肌腱組織改變。目前鑒于研究經(jīng)費(fèi)及實驗條件等限制,在肌腱病實驗中,大鼠膠原酶注射模型為比較理想造模方式,但該方式如何選擇最佳注射劑量及頻率并使其標(biāo)準(zhǔn)化仍需要未來研究者提供更加可靠證據(jù)。

盡管膠原酶注射法簡單高效,藥物劑量可控,可在短期內(nèi)完成動物模型構(gòu)建,同時引起的組織學(xué)及生物力學(xué)變化明顯,與人類肌腱病后期改變相似,但其也存在一定局限性。諸如:體內(nèi)肌腱病改變?yōu)閾p傷后生理改變,而膠原酶通過降解肌腱組織來誘導(dǎo)腱病的產(chǎn)生;注射膠原酶不能模擬肌腱病的自然發(fā)生病程,特別是組織微環(huán)境中分子水平在不同階段變化過程,因此其無法也不能完全復(fù)制臨床肌腱病的發(fā)生。

3.2.2 TGF-β 注射

TGF-β 是一種帶有廣泛活性的小分子蛋白,其種類繁多、功能復(fù)雜,其中注射TGF-β1 在肌腱病動物模型中最為常見。Bittermann 等[48]通過小鼠跟腱注射TGF-β1 誘導(dǎo)肌腱病模型,結(jié)果中觀察到肌腱腫大、增生,但外觀形態(tài)基本正常。另有在兔髕腱研究中:觀察TGF-β 注射后兔肌腱4 周、16 周的組織變化以及生物力學(xué)改變,得出結(jié)論TGF-β 注射是一種溫和的、看似可逆的肌腱損傷模型[49]。TGF-β注射后引起的肌腱損傷較輕,涉及細(xì)胞基質(zhì)改變不明顯,且肌腱損傷具有可逆轉(zhuǎn)性[50],此類可用于早期或者輕度肌腱損傷模型;而人類肌腱病呈漸進(jìn)式加重,近些年該種造模方式在肌腱模型中應(yīng)用相對少見。

3.2.3 其他

注射卡拉明膠用于評估IL-1 受體拮抗劑在肌腱病病理改變中作用[51],注射后與對照組相比動物活動性降低,肌腱長度變短。另有研究顯示該模型誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增加多余中性粒細(xì)胞,因此在炎癥引起肌腱損傷的機(jī)制研究模型中可能具有潛在作用[52]。

在過去的研究中可通過注射前列腺素引起肌腱組織病變。Khan 等[53]將不同劑量前列腺素注射兔髕腱中,發(fā)現(xiàn)明顯的脂肪浸潤、纖維組織降解缺失。至今前列腺素引起肌腱機(jī)制的改變未得到證實,該模型對于臨床應(yīng)用也尚不清楚,近些年相關(guān)研究已慢慢淡化此類模型的作用。

此外還包括利用KGN(kartogenin)刺激軟骨細(xì)胞分化建立肌腱病模型等[54]。涉及化學(xué)因子種類繁多,各類因子被證實僅僅在肌腱病的發(fā)生機(jī)制某一方面存在一定作用,在構(gòu)建實驗動物模型時需慎重選擇。

3.3 外科手術(shù)

近幾年,外科手術(shù)在肌腱動物模型設(shè)計中得到了一定應(yīng)用,通過構(gòu)建肌腱損傷、半離斷、中間部分切除等方式誘導(dǎo)肌腱病產(chǎn)生。如小動物模型涉及肩袖等難以操作部位可使用肌腱鉗夾損傷方式構(gòu)建模型;而大型動物在跟腱、髕腱屈肌腱等相對容易解剖等部位造模時,可進(jìn)行肌腱部分橫斷或中間部分切除制造缺損來誘導(dǎo)肌腱病產(chǎn)生。Tsang 等[55]研究在馬的指淺屈肌外側(cè)橫斷損傷后可出現(xiàn)明顯肌腱增厚。外科手術(shù)造模過程簡單易行、重復(fù)性好、周期短,可在短期實現(xiàn)肌腱病模型構(gòu)建;與其他方式相比,外科手術(shù)費(fèi)用較低,對實驗過程器材要求低,可實現(xiàn)反復(fù)建模。近幾年,隨著人們對損傷后炎癥認(rèn)識的加深,外科手術(shù)造模在大型動物中得到應(yīng)用,但外科手術(shù)伴隨著有創(chuàng)的肌腱損傷,還有一定風(fēng)險破壞周圍組織結(jié)構(gòu)完整性,更適合急性肌腱損傷研究。同時損傷的動物恢復(fù)后遺留瘢痕組織對動物的活動產(chǎn)生影響,局部病理生理改變與臨床慢性肌腱病發(fā)生機(jī)制相差較大,該模型在未來研究中仍需要更完善的手術(shù)方案來構(gòu)建臨床有效的動物模型。

動物模型的成功構(gòu)建是實驗動物研究關(guān)鍵,是整個實驗開展的基礎(chǔ)。在肌腱病中,造模成功后可表現(xiàn)為:宏觀上肌腱組織大體形態(tài)變粗、影像學(xué)局部組織腫脹增厚以及微觀組織病理改變等。它們是動物模型構(gòu)建成功的主要標(biāo)志,同樣也是疾病研究的觀察指標(biāo)。目前肌腱模型構(gòu)建方式種類多且原理各不同,共同效果旨在引起肌腱組織疾病樣改變,以模擬臨床肌腱病特征從而達(dá)到實驗研究需要。

4 總結(jié)與展望

肌腱病動物模型研究迅速發(fā)展,但鑒于人類肌腱病發(fā)生的復(fù)雜性,動物實驗?zāi)Ｐ团c臨床人體肌腱損傷仍有很大差異。綜上,大鼠是目前造模最常見動物,最常見的部位為跟腱組織,最常見的方式為膠原酶注射,但臨床應(yīng)根據(jù)研究目的選擇最適合的動物模型,目前還沒有一個完美的肌腱病動物模型?，F(xiàn)有研究肌腱病建模方法各有優(yōu)缺點(diǎn),跑臺跑步在肌腱損傷機(jī)制上與人更為相似;而膠原酶注射引發(fā)體內(nèi)微環(huán)境改變更符合人體晚期肌腱病損傷。腱病的損傷機(jī)制是一個復(fù)雜的過程,涉及從基因到信號通路再到分子機(jī)制、從蛋白表達(dá)到組織改變、從體內(nèi)到體外等。動物局部解剖結(jié)構(gòu)、腱病損傷外在機(jī)制、損傷后內(nèi)部細(xì)胞分子改變等各方面與人類腱病發(fā)生發(fā)展各有不同,現(xiàn)有動物模型只能從單一某方面模擬肌腱損傷。目前肌腱病造模方式眾多,它們從易行性、可重復(fù)性以及經(jīng)濟(jì)性考慮各有優(yōu)劣,為了更深層次推進(jìn)肌腱病新的熱點(diǎn)、難點(diǎn)研究,未來仍需開發(fā)構(gòu)建更合理的動物模型服務(wù)于臨床。