2022年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療、管理及預(yù)防全球策略更新要點(diǎn)解讀

陳亞紅

慢性阻塞性肺疾?。璺危┤虺h（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2022是GOLD 2021的修訂版，新增2020年1月至2021年7月的160篇參考文獻(xiàn)，其中10篇來自中國學(xué)者的研究，于2021-11-15發(fā)布[1-7]。總體來說，GOLD 2022關(guān)于慢阻肺的定義、診斷、評估、初始治療和隨訪期管理與GOLD 2021相同，重要的變化之處在于增加了以下內(nèi)容：（1）早期慢阻肺、輕度慢阻肺、中青年慢阻肺和慢阻肺前期定義；（2）測定肺一氧化碳彌散量 （DLco）進(jìn)行慢阻肺評估；（3）通過藥物治療減少肺功能下降；（4）高血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與慢阻肺發(fā)病率和進(jìn)展的關(guān)聯(lián)；（5）慢阻肺急性加重（AECOPD）入院后康復(fù)時(shí)機(jī)的影響；（6）遠(yuǎn)程康復(fù)的有效性；（7）低劑量CT掃描（LDCT）用于肺癌篩查；（8）吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和肺癌風(fēng)險(xiǎn)；（9）慢阻肺患者感染新型冠狀病毒（SARSCoV-2）的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；（10）新型冠狀病毒疫苗在慢阻肺中的療效[1]。2021-11-17是第20個(gè)世界慢阻肺日，主題為“健康呼吸，無與倫比”（healthy lungs，never more important）。本文對GOLD 2022重要更新內(nèi)容進(jìn)行簡介。

1 定義和概述

1.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

1.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）慢阻肺是一種常見、可預(yù)防、可治療的疾病，其特征在于持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，這是由于氣道和/或肺泡異常所致，通常是由于長期暴露于有害顆?；驓怏w所引起；（2）最常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰，患者對這些癥狀的報(bào)告可能存在不足；（3）慢阻肺的主要危險(xiǎn)因素是吸煙，但其他環(huán)境暴露（如生物燃料暴露和空氣污染）可能參與發(fā)病，除暴露外，個(gè)體宿主易感性也會(huì)導(dǎo)致慢阻肺的發(fā)生，包括基因異常、肺發(fā)育異常和加速老化；（4）慢阻肺可伴有呼吸系統(tǒng)癥狀的急性惡化，稱為AECOPD；（5）大多數(shù)慢阻肺患者存在重大的共患慢性病，可增加慢阻肺的致殘率和病死率。

1.1.2 更新要點(diǎn) GOLD 2022更新了慢阻肺疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，關(guān)于肺臟生長與發(fā)育方面增添了幾個(gè)容易混淆的概念：早期慢阻肺（Early COPD）、輕度慢阻肺（Mild COPD）、中青年慢阻肺即早發(fā)慢阻肺（COPD in young people）、慢阻肺前期（Pre-COPD）。

1.2 慢阻肺疾病負(fù)擔(dān)及危險(xiǎn)因素 GOLD 2022新增慢阻肺患病率數(shù)據(jù)來自2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告，該研究估計(jì)2017年全球慢阻肺的時(shí)點(diǎn)患病率為3.92%〔95%CI（3.52%，4.32%）〕，慢阻肺導(dǎo)致的病死率估計(jì)為42/10萬（占所有原因死亡的4.72%），估計(jì)傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）率為1 068.02/10萬。在美國，預(yù)計(jì)未來20年治療慢阻肺的費(fèi)用為8 000.9億美元，即每年約400億美元[8]。不同性別人群慢阻肺患病率存在差異，在北美洲（8.07% vs 7.30%）和城市環(huán)境（13.03% vs 8.34%）觀察到女性慢阻肺患病率最高。根據(jù)世界銀行收入排名，男性在中上收入國家的慢阻肺患病率最高（9.00%），而女性在高收入國家的患病率最高。患有慢阻肺的女性還可能出現(xiàn)合并癥，如支氣管擴(kuò)張和阻塞性睡眠呼吸障礙。強(qiáng)調(diào)接觸高劑量的殺蟲劑和環(huán)境中的顆粒物會(huì)增加患慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)[9]。廣州冉丕鑫教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)納入23項(xiàng)研究的Meta分析表明，既往結(jié)核病（史）是慢阻肺的高危因素，總體患病率約為21%[10]。

1.3 慢阻肺發(fā)生、發(fā)展中幾個(gè)容易混淆的概念 最近的研究表明慢阻肺可能是由于成年早期肺功能峰值降低和/或肺功能加速下降所致，這一新觀點(diǎn)為預(yù)防、早期診斷和治療慢阻肺提供了新思路，但與此同時(shí)，出現(xiàn)了幾個(gè)容易混淆的概念需要恰當(dāng)定義并促進(jìn)未來研究。GOLD 2022澄清了早期慢阻肺、輕度慢阻肺、中青年慢阻肺即早發(fā)慢阻肺、慢阻肺前期的定義[1]。（1）早期慢阻肺：“早期”一詞的意思是“接近一個(gè)過程的開始”。因?yàn)槁璺慰梢栽谏缙陂_始并且需要很長時(shí)間才能在臨床上表現(xiàn)出來，所以識別“早期”慢阻肺很困難。此外，與最終導(dǎo)致慢阻肺的初始機(jī)制相關(guān)的生物學(xué)“早期”應(yīng)與臨床“早期”區(qū)分開，后者反映了對癥狀、功能限制和/或注意到的結(jié)構(gòu)異常的初始感知。因此，我們建議使用“早期慢阻肺”一詞僅適用于討論“生物學(xué)早期”。（2）輕度慢阻肺：一些研究使用“輕度”氣流受限作為“早期”疾病的替代指標(biāo)。這種假設(shè)是錯(cuò)誤的，因?yàn)椴⒎撬谢颊呤菑某赡暝缙诘恼７喂δ芊逯甸_始的，所以他們中的一些人可能永遠(yuǎn)不會(huì)遭受就氣流受限“嚴(yán)重程度”而言的“輕度”疾病。此外，“輕度”疾病可以發(fā)生在任何年齡，并且可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而進(jìn)展或不發(fā)生。因此，我們建議不應(yīng)使用“輕度”來識別“早期”慢阻肺。（3）中青年慢阻肺（早發(fā)慢阻肺）：“中青年慢阻肺”一詞很簡單，因?yàn)槠渑c受試者的實(shí)際年齡直接相關(guān)。鑒于肺功能在 20～25歲達(dá)到峰值，50歲開始老化，我們建議對 20～50 歲的慢阻肺患者考慮“中青年慢阻肺”。值得注意的是，這可以包括以下患者：在成年早期從未達(dá)到正常肺功能峰值和/或肺功能早期加速下降。中青年慢阻肺可能對健康產(chǎn)生重大影響，并且未進(jìn)行診斷或治療，可能存在顯著的肺結(jié)構(gòu)和功能異常。很大比例的中青年慢阻肺報(bào)告有呼吸系統(tǒng)疾病家族史和/或早年事件（包括5歲之前住院），進(jìn)一步支持了慢阻肺早年起源的可能性。（4）慢阻肺前期：用于識別各年齡段有呼吸系統(tǒng)癥狀但存在或不存在可檢測到的肺結(jié)構(gòu)和/或功能異常，在沒有氣流受限的情況下，以及隨著時(shí)間推移可能或沒有發(fā)展為持續(xù)性氣流受限（即慢阻肺）的個(gè)體。

2 診斷和初始評估

2.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

2.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）存在呼吸困難、慢性咳嗽和/或咳痰，有反復(fù)下呼吸道感染史和/或有接觸該疾病危險(xiǎn)因素史的患者均應(yīng)考慮慢阻肺；（2）肺功能檢查是確診慢阻肺的必備條件，如吸入支氣管擴(kuò)張劑后一秒率（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）＜0.70，可確定存在持續(xù)氣流受限；（3）慢阻肺評估的目標(biāo)在于確定氣流受限程度、疾病對患者健康狀況的影響和遠(yuǎn)期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)（如AECOPD、住院或死亡），從而用以指導(dǎo)治療；（4）慢阻肺患者常合并心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、抑郁、焦慮、肺癌等疾病。鑒于這些合并癥是影響患者住院和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，對慢阻肺患者均應(yīng)積極尋找合并癥，并給予正確治療。

2.1.2 更新要點(diǎn) GOLD 2022強(qiáng)調(diào)關(guān)注慢阻肺患者的臨床癥狀，測定彌散功能DLco以評估及預(yù)測慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 關(guān)注慢阻肺患者的臨床癥狀 慢阻肺起病隱匿，我國流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)2/3的慢阻肺患者自認(rèn)為“無癥狀”，臨床醫(yī)生需要仔細(xì)詢問患者的危險(xiǎn)因素和臨床癥狀。慢阻肺患者通常會(huì)有呼吸困難，尤其是勞力性呼吸困難，這種癥狀在女性中更為常見。加拿大阻塞性肺病（CanCOLD）3年隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)，輕度慢阻肺患者呼吸困難程度高于無慢阻肺〔OR=1.42，95%CI（1.05，1.91）〕和非吸煙無慢阻肺者〔OR=1.64，95%CI（1.07，2.52）〕。在輕度慢阻肺患者中，女性比男性報(bào)告的呼吸困難更嚴(yán)重〔OR=3.70，95%CI（2.23，6.14）〕。在鑒別診斷主訴為呼吸困難的患者時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮慢阻肺，呼吸困難評分高的患者通常需要承擔(dān)更高的醫(yī)療費(fèi)用。

痰量增加需要警惕患者是否合并支氣管擴(kuò)張。GOLD 2022引用了北京大學(xué)第三醫(yī)院孫永昌教授團(tuán)隊(duì)Meta分析[12]，該研究納入14項(xiàng)觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無支氣管擴(kuò)張的慢阻肺患者相比，合并支氣管擴(kuò)張的慢阻肺患者AECOPD風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.97，95%CI（1.29，3.00）〕、分離出潛在致病微生物風(fēng)險(xiǎn)〔OR=4.11，95%CI（2.16，7.82）〕、嚴(yán)重氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.31，95%CI（1.09，1.58）〕和病死率〔OR=1.96，95%CI（1.04，3.70）〕增加。在臨床癥狀、合并癥評估中需要關(guān)注慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張[13]。

疲勞是勞累或精疲力竭的主觀感覺，是慢阻肺患者最常見和最痛苦的癥狀之一，需要對慢阻肺患者疲勞評價(jià)工具進(jìn)行定性和定量的研究[14]。

2.3 強(qiáng)調(diào)肺功能檢查中彌散功能對評估及預(yù)測慢阻肺發(fā)生、發(fā)展的價(jià)值 肺量計(jì)是診斷慢阻肺的重要檢查儀器，特別在基層推薦配備便攜肺功能儀器，臨床上需要尋找能夠預(yù)測氣流受限發(fā)生、發(fā)展以及全面評估慢阻肺呼吸生理的指標(biāo)。肺泡彌散是氣體分子通過肺泡膜（肺泡-毛細(xì)血管膜）進(jìn)行交換的過程，采用單次呼吸法測定DLco以反映肺彌散功能，補(bǔ)充便攜肺功能儀器之外的呼吸生理指標(biāo)可以更好地評估慢阻肺。在慢阻肺患者中，DLco較低（如DLco＜60%預(yù)計(jì)值）與運(yùn)動(dòng)能力下降、癥狀加重、健康狀況較差以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與其他臨床變量和氣流受限程度無關(guān)。此外，低DLco慢阻肺患者不考慮針對肺癌行肺切除術(shù)。而在沒有氣流受限的吸煙者中，DLco＜80%預(yù)計(jì)值（作為肺氣腫的標(biāo)志）提示隨著時(shí)間的推移發(fā)生慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)增加[15-16]。與沒有患病的吸煙者相比，慢阻肺患者的DLco隨時(shí)間推移加速下降，而且這種下降幅度女性比男性更大[17]。然而，DLco下降緩慢，在檢測到DLco有意義的變化之前，通常需要多年的隨訪。應(yīng)對呼吸困難癥狀與氣流阻塞程度不成比例的慢阻肺患者進(jìn)行DLco測量。期待更多以DLco為研究重點(diǎn)的創(chuàng)新藥物開發(fā)和臨床研究。

3 預(yù)防和維持治療的支持證據(jù)

3.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

3.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）戒煙是關(guān)鍵。藥物治療和尼古丁替代療法確實(shí)提高了長期戒煙率，由醫(yī)療專業(yè)人員提供的立法禁煙和咨詢提高了戒煙率；（2）目前，電子煙作為戒煙輔助手段的有效性和安全性尚不確定；（3）藥物治療可減輕慢阻肺癥狀，降低AECOPD發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，改善患者健康狀況和運(yùn)動(dòng)耐力，延緩肺功能下降率和降低病死率；（4）每種藥物治療方案均應(yīng)根據(jù)慢阻肺癥狀的嚴(yán)重程度、急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)、合并癥、藥物的可用性和成本以及患者的反應(yīng)、偏好和使用各種藥物遞送裝置的能力進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)；（5）需要定期評估吸入技術(shù)；（6）新型冠狀病毒疫苗可以有效預(yù)防SARSCoV-2感染，慢阻肺患者應(yīng)根據(jù)國家建議接種新型冠狀病毒疫苗；（7）流感疫苗可降低下呼吸道感染的發(fā)生率；（8）肺炎鏈球菌疫苗可減少下呼吸道感染；（9）美國疾病控制與預(yù)防中心建議青春期未接種Tdap疫苗（dTaP/dTPa）的慢阻肺患者補(bǔ)接種，預(yù)防百日咳、破傷風(fēng)和白喉的發(fā)生，并建議 50 歲及以上的慢阻肺患者接種帶狀皰疹疫苗；（10）肺康復(fù)核心內(nèi)容，包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與健康教育相結(jié)合，可改善不同程度慢阻肺患者的運(yùn)動(dòng)能力、癥狀和生活質(zhì)量；（11）在嚴(yán)重靜息慢性低氧血癥患者中，長期氧療可提高其生存率；（12）對于穩(wěn)定期慢阻肺患者和靜息或運(yùn)動(dòng)引起的中度氧合指數(shù)下降，不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行長期氧療，但是在評估患者對補(bǔ)充氧氣的需求時(shí)，必須考慮患者的個(gè)體因素；（13）對于有嚴(yán)重慢性高碳酸血癥和急性呼吸衰竭住院史的患者，長期無創(chuàng)通氣（NIV）可降低病死率并防止再次住院；（14）對于某些內(nèi)科治療無效的晚期肺氣腫患者，外科手術(shù)或支氣管鏡介入治療可能獲益。姑息治療是控制晚期慢阻肺癥狀的有效方法。

3.1.2 更新要點(diǎn) GOLD 2022在本章內(nèi)更新了有關(guān)接種其他疫苗如帶狀皰疹疫苗和新型冠狀病毒疫苗的建議，穩(wěn)定期慢阻肺藥物療法對肺功能下降率的影響，高血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與慢阻肺發(fā)病率和進(jìn)展的關(guān)聯(lián)，AECOPD患者入院后康復(fù)時(shí)機(jī)的影響以及遠(yuǎn)程康復(fù)。

3.2 慢阻肺穩(wěn)定期藥物治療降低肺功能下降率的系統(tǒng)評價(jià) 慢阻肺的藥物治療用于減輕癥狀，降低急性加重的頻率和嚴(yán)重程度，并改善患者運(yùn)動(dòng)耐量和健康狀況。結(jié)合9項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)表明，積極治療組與安慰劑組相比，第一秒用力呼氣末容積（FEV1） 下降率降低了 5.0 ml/年。含長效支氣管擴(kuò)張劑的治療組和安慰劑組之間的差異為 4.9 ml/年。吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療組和安慰劑組之間的差異為 7.3 ml/年。藥物治療在降低肺功能下降率方面具有潛在益處，但需要進(jìn)一步研究以了解哪些患者可能受益[18]。

3.3 甲基黃嘌呤（茶堿） 茶堿在慢阻肺中的治療價(jià)值需要更多循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，早期的研究顯示低劑量茶堿對急性加重率影響的證據(jù)之間相互矛盾。在急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加的慢阻肺患者中吸入激素聯(lián)合低劑量茶堿與安慰劑相比沒有差異。GOLD 2022納入了國內(nèi)文富強(qiáng)教授、鄭勁平教授負(fù)責(zé)的一項(xiàng)研究，該研究在中國37個(gè)中心開展隨機(jī)、雙盲、雙模擬、三臂、安慰劑對照研究（TASCS），分為安慰劑組、低劑量茶堿組（100 mg，2次/d）、低劑量茶堿（100 mg，2次/d）聯(lián)合低劑量潑尼松組（5 mg，1次/d），共48周，主要終點(diǎn)是年急性加重率；1 670例患者中1 242例完成研究（1 142例在第48周有可接受數(shù)據(jù)），入選患者75.7% 為男性，平均年齡64.4歲，吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1為（1.1±0.4） L，占預(yù)計(jì)值的42.2%，圣·喬治呼吸問卷（SGRQ）評分為（45.8±20.1）分；各組之間年急性加重率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔茶堿聯(lián)合激素組：0.89，95%CI（0.78，1.02）；單用茶堿組：0.86，95%CI（0.75，0.99）；安慰劑組：1.00，95%CI（0.87，1.14）〕，次要終點(diǎn)如住院、FEV1、SGRQ評分、慢阻肺評估測試（CAT）評分各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；嚴(yán)重不良事件不足2%，各組之間無差異[19]。世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了慢阻肺在中低收入國家的必要干預(yù)措施，指出如果癥狀繼續(xù)存在，根據(jù)藥物可及性，可以考慮加用低劑量茶堿。茶堿作為具有中國特色的老藥，需要進(jìn)一步研究茶堿應(yīng)用的適宜人群和指征。

3.4 血嗜酸粒細(xì)胞在ICS治療慢阻肺中的指導(dǎo)價(jià)值近年來GOLD更新的關(guān)于慢阻肺初始治療和隨訪期調(diào)整治療最核心的內(nèi)容是需要識別哪些患者可以從ICS的聯(lián)合治療中獲益，哪些患者需要撤除ICS。GOLD 2022建議初始應(yīng)用ICS應(yīng)考慮的因素包括強(qiáng)烈推薦、考慮使用、反對使用與GOLD 2021和中國《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[20]相同，在循證證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國慢阻肺糖皮質(zhì)激素應(yīng)用現(xiàn)狀，圍繞慢阻肺進(jìn)行穩(wěn)定期初始治療、隨訪期調(diào)整治療；根據(jù)患者臨床癥狀特征、急性加重風(fēng)險(xiǎn)、合并哮喘、合并支氣管擴(kuò)張（癥）、合并肺結(jié)核病、血嗜酸粒細(xì)胞等指標(biāo)判斷是否需要聯(lián)合或停用糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)AECOPD異質(zhì)性，選擇糖皮質(zhì)激素給藥途徑、劑量和療程，《慢性阻塞性肺疾病糖皮質(zhì)激素規(guī)范管理專家共識（2021版）》提出了7條推薦意見[21]。血嗜酸粒細(xì)胞可預(yù)測急性加重風(fēng)險(xiǎn)及ICS在預(yù)防未來AECOPD方面的指導(dǎo)價(jià)值。然而目前存在的問題是采取何種閾值，不同的研究有不同的結(jié)果，同時(shí)缺乏相應(yīng)的中國大樣本前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)模型表明，包含 ICS 的方案對血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100個(gè)細(xì)胞/μl的影響很小或沒有影響，因此該閾值可用于識別 ICS 治療獲益可能性較低的患者。此外，較低的血液和痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與更多的變形桿菌存在相關(guān)性，尤其是嗜血桿菌，以及增加的細(xì)菌感染和肺炎。因此，較低的血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)識別出病原菌引起臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)微生物組特征的個(gè)體。慢阻肺患者較高的血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加及存在更高水平的2型氣道炎癥標(biāo)志物相關(guān)。氣道炎癥的這些差異可能解釋了根據(jù)血嗜酸粒細(xì)胞對 ICS 治療的不同反應(yīng)。血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100 個(gè)細(xì)胞/μl和≥300 個(gè)細(xì)胞/μl 應(yīng)被視為估計(jì)值，而不是精確的臨界值，可以預(yù)測治療獲益的不同概率。使用血嗜酸粒細(xì)胞來預(yù)測 ICS 效應(yīng)應(yīng)始終與急性加重風(fēng)險(xiǎn)的臨床評估相結(jié)合（如既往急性加重史所示）。其他因素如吸煙狀況、種族、地理位置可能影響 ICS 效應(yīng)與血嗜酸粒細(xì)胞之間的關(guān)系，但仍有待進(jìn)一步探討。在大型初級保健人群中，血嗜酸粒細(xì)胞的可重復(fù)性似乎是合理的，盡管在較高閾值下觀察到更大的變異性，在較低閾值（如100 個(gè)細(xì)胞/μl）下觀察到更好的可重復(fù)性。血嗜酸粒細(xì)胞可以幫助臨床醫(yī)生評估在常規(guī)支氣管擴(kuò)張劑治療中加入 ICS 產(chǎn)生有益預(yù)防反應(yīng)的可能性，因此在做出有關(guān) ICS 使用的決定時(shí)，可將其用作結(jié)合臨床評估的生物標(biāo)志物。在 ICS 使用率低的人群中，在血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的輕度至中度慢阻肺患者中觀察到FEV1下降幅度更大，強(qiáng)調(diào)了血嗜酸粒細(xì)胞可作為肺功能下降的生物標(biāo)志物，而不受使用ICS的影響。在沒有慢阻肺的年輕個(gè)體中，較高的血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與隨后發(fā)生慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22-23]。

3.5 三聯(lián)療法：長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）/長效抗膽堿能藥物（LAMA）/ICS 慢阻肺藥物治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)是降低病死率。有兩項(xiàng)大規(guī)模研究（IMPACT研究[24]和ETHOS研究[25]）發(fā)現(xiàn)固定三聯(lián)療法能夠降低慢阻肺病死率。ETHOS研究[25]針對AECOPD的固定三聯(lián)療法獲益循證醫(yī)學(xué)證據(jù)于2020年6月發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，入組了8 578例慢阻肺患者，比較兩種ICS劑量的布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅（BUD/GLY/FORM） 吸入氣霧劑（MDI）與雙聯(lián)療法（BUD/FORM和GLY/FORM）的療效和安全性；研究對象年齡40～80歲，目前或曾經(jīng)吸煙（≥10包/年吸煙史），CAT評分≥10分，篩選前需要≥2種吸入劑進(jìn)行慢阻肺維持治療，維持治療時(shí)間≥6周，F(xiàn)EV1預(yù)計(jì)值 ≥25%且＜65%，篩選前12個(gè)月有中度或重度AECOPD史，全因死亡為次要終點(diǎn)指標(biāo)；與LABA/LAMA相比，使用含有高劑量ICS（而非低劑量ICS）的三聯(lián)療法與降低病死率相關(guān)；該研究結(jié)果具有重要的臨床意義，進(jìn)一步的研究或分析可能有助于確定特定的患者亞組是否顯示出更大的生存獲益。

3.6 α1 抗胰蛋白酶（AAT）增強(qiáng)療法 建議FEV1占預(yù)計(jì)值35%～60%的曾經(jīng)吸煙或戒煙者為α1抗胰蛋白酶缺乏（AATD）增強(qiáng)治療的最佳受試者 （證據(jù)等級 B級）?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)和注冊數(shù)據(jù)幾乎完全集中在ZZ（ZZAATD/PiZZ）基因型的患者身上。在臨床試驗(yàn)中尚未探討對其他基因型的風(fēng)險(xiǎn)，盡管Z/null或null/null基因型的受試者血漿AAT水平更低，并且通常被評估為進(jìn)行強(qiáng)化治療。其他基因型沒有被認(rèn)為有風(fēng)險(xiǎn)或可能從強(qiáng)化治療中獲益。最近的研究表明，在Z基因雜合子（254255）中發(fā)生輕度慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)增加，與ZZ基因型不同，Z基因雜合子在不吸煙的情況下均不會(huì)發(fā)生慢阻肺，因此認(rèn)為戒煙可以阻止病情發(fā)展[26]。

3.7 慢阻肺康復(fù)時(shí)機(jī)與遠(yuǎn)程康復(fù) 來自大型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）關(guān)于AECOPD住院后肺康復(fù)有效性的數(shù)據(jù)有限，一項(xiàng)包括13項(xiàng)RCT的系統(tǒng)評價(jià)報(bào)告[27]稱，住院期間或出院4周內(nèi)開始肺康復(fù)治療的患者病死率和再入院次數(shù)降低；對病死率的長期影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在健康相關(guān)的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力的改善上似乎可以維持至少12個(gè)月。這些結(jié)果已得到真實(shí)世界證據(jù)的證實(shí)，來自美國的一項(xiàng)超過190 000 例因慢阻肺住院的大型人群隊(duì)列研究[28]提示，在出院90 d內(nèi)開始肺康復(fù)治療雖然罕見，但與較低的病死率和一年內(nèi)更少的再住院顯著相關(guān)。肺康復(fù)是最具成本效益的治療策略之一。GOLD 2022新增了一份聲明，概述了在農(nóng)村、偏遠(yuǎn)地區(qū)、家庭或經(jīng)濟(jì)受限情況下的肺康復(fù)方案。

慢阻肺患者的住院或門診肺康復(fù)可有效改善多種臨床相關(guān)結(jié)果。有證據(jù)表明肺康復(fù)的核心組成部分包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合針對特定疾病的教育和自我管理干預(yù)幾乎可以讓每一位慢阻肺患者受益。遠(yuǎn)程康復(fù)已被提議作為傳統(tǒng)方法的替代方案。在具有多種遠(yuǎn)程康復(fù)交付平臺（視頻會(huì)議、僅電話、提供電話支持的網(wǎng)站、提供反饋的移動(dòng)應(yīng)用程序、供人們聚集的集中“樞紐”）的團(tuán)體和個(gè)人中進(jìn)行的多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，遠(yuǎn)程康復(fù)是安全的，并且在一系列結(jié)果上與基于中心的呼吸康復(fù)具有相似的益處[29]。然而其證據(jù)基礎(chǔ)仍在不斷發(fā)展，目前尚未建立最佳的實(shí)踐方法。

4 穩(wěn)定期慢阻肺的管理

4.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

4.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）穩(wěn)定期慢阻肺的管理策略應(yīng)主要基于癥狀和未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)的評估；（2）應(yīng)大力鼓勵(lì)和支持所有吸煙者戒煙；（3）主要治療目標(biāo)是減輕癥狀和降低未來急性加重的風(fēng)險(xiǎn)；（4）管理策略包括藥物和非藥物干預(yù)。

4.1.2 更新要點(diǎn) 對于穩(wěn)定期慢阻肺綜合管理策略，GOLD 2022和GOLD 2021一樣建議根據(jù)患者的癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)來進(jìn)行個(gè)體化評估，制定相應(yīng)的起始藥物和隨訪期藥物治療方案。GOLD 2022在慢阻肺穩(wěn)定期非藥物管理的表格中增加了新型冠狀病毒疫苗的接種。太極拳在降低呼吸困難水平和改善生活質(zhì)量方面的作用仍不確定。未來開展有關(guān)太極拳及其最有益練習(xí)方案方面的研究是有必要的。GOLD 2022還更新了慢阻肺營養(yǎng)支持的相關(guān)文獻(xiàn)。

4.2 太極拳可作為具有中國特色的慢阻肺運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方式 GOLD 2022引入復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院李善群教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的薈萃分析[30]，共納入 23 項(xiàng)研究，包括 1 663 名參與者；與空白對照組相比，太極拳組在6 min步行距離（6MWD）平均差〔MD=40.83 m，95%CI（32.47，49.19）〕，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比〔MD=1.67%，95%CI（0.41%，2.93%）〕、SGRQ評 分〔MD=-6.57，95%CI（-10.17，-2.98）〕 和慢性呼吸系統(tǒng)疾病問卷（CRQ）評分〔MD=1.60，95%CI（0.89，2.30）〕方面明顯改善；與呼吸練習(xí)組相比，太極拳組的 6MWD 明顯增加〔MD=14.15 m，95%CI（3.76，24.53）〕；與呼吸和步行練習(xí)相比，太 極 拳 組 在 6MWD〔MD=7.68 m，95%CI（2.28，13.09）〕 和 SGRQ 評 分〔MD=-6.31，95%CI（-9.13，-1.48）〕方面明顯改善；太極拳可能具有減輕慢阻肺患者呼吸困難、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力和改善生活質(zhì)量的潛力；慢阻肺患者可能會(huì)從練習(xí)太極拳中獲益，但需要進(jìn)一步研究更有效的方案。

4.3 營養(yǎng)不良與營養(yǎng)支持 慢阻肺患者隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、營養(yǎng)不良、預(yù)后差、肺功能下降、住院次數(shù)增加、運(yùn)動(dòng)耐力差、生活質(zhì)量下降和病死率增加。住院患者中30%～60%的患者營養(yǎng)不良，50%的患者體質(zhì)量低于理想體質(zhì)量的90%。當(dāng)能量消耗超過供給就會(huì)發(fā)生體質(zhì)量減輕、食欲差、攝入減少并與全身炎癥、抑制食欲的激素如瘦素相關(guān)。氣流受限嚴(yán)重程度與營養(yǎng)不良相關(guān)，通氣不足增加能量消耗，呼吸功能不全會(huì)增加每日能量消耗。攝入減少和能量代謝增加導(dǎo)致負(fù)氮平衡，造成骨骼肌肌肉質(zhì)量和功能下降。慢阻肺患者營養(yǎng)支持應(yīng)聯(lián)合改善肺功能、常規(guī)訓(xùn)練及改善組織氧合、飲食建議和口服補(bǔ)充劑來改善體質(zhì)量、生活質(zhì)量、呼吸肌力量和6MWD。營養(yǎng)支持療法改善肺功能的結(jié)果不一致。采用聯(lián)合措施如營養(yǎng)支持、補(bǔ)充蛋白質(zhì)聯(lián)合康復(fù)可以改善去脂體質(zhì)、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、運(yùn)動(dòng)耐力。因AECOPD住院伴有營養(yǎng)不良的患者，補(bǔ)充蛋白質(zhì)可以降低出院后90 d病死率，改善手握力、體質(zhì)量和營養(yǎng)標(biāo)志物[31-32]。

5 AECOPD的管理

5.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

5.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）AECOPD的定義為導(dǎo)致額外治療的呼吸系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重惡化；（2）由于慢阻肺癥狀具有非特異性，應(yīng)考慮相關(guān)的鑒別診斷；（3）AECOPD可由多種因素引起，最常見的原因是呼吸道感染；（4）AECOPD的治療目標(biāo)是盡量減少本次急性加重造成的不良影響，并預(yù)防未來急性加重的發(fā)生；（5）推薦單用短效β2受體激動(dòng)劑，聯(lián)用或不聯(lián)用短效抗膽堿能藥物為AECOPD的初始治療；（6）長效支氣管擴(kuò)張劑的維持治療應(yīng)在出院前盡早應(yīng)用；（7）全身性糖皮質(zhì)激素可改善肺功能和氧合作用，并縮短恢復(fù)時(shí)間和住院天數(shù)，治療時(shí)間不應(yīng)超過5～7 d；（8）抗生素治療可以縮短恢復(fù)時(shí)間，降低早期復(fù)發(fā)、治療失敗和住院天數(shù)增加的風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)間應(yīng)為5～7 d；（9）茶堿會(huì)增加不良反應(yīng)，不推薦使用；（10）無創(chuàng)機(jī)械通氣是慢阻肺急性呼吸衰竭無絕對禁忌證患者的首選通氣方式，因其可以改善氣體交換，減少呼吸做功和插管，縮短住院天數(shù)，提高生存率；（11）AECOPD發(fā)生后應(yīng)采取適當(dāng)措施預(yù)防進(jìn)一步加重。

5.1.2 更新要點(diǎn) GOLD 2022增加了絲狀真菌和曲霉菌與AECOPD的關(guān)系，以及慢阻肺住院患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。出院標(biāo)準(zhǔn)和隨訪建議：在1～4周的隨訪中記錄進(jìn)行身體活動(dòng)的能力并考慮患者是否適合參加肺康復(fù)。降低AECOPD發(fā)生頻率的干預(yù)措施：增加了防護(hù)措施（如戴口罩、減少社交接觸、經(jīng)常洗手）。

5.2 真菌定植、感染、過敏與AECOPD 在慢阻肺穩(wěn)定期中通常會(huì)分離出細(xì)菌。真菌是否也普遍存在并與疾病的臨床和病理特征相關(guān)尚不確定。研究發(fā)現(xiàn)，49%的慢阻肺患者在基線時(shí)培養(yǎng)出了絲狀真菌，其中 75%是煙曲霉[33]。基線時(shí)絲狀真菌培養(yǎng)陽性慢阻肺患者痰細(xì)胞計(jì)數(shù)和ICS劑量顯著增加。13% 的慢阻肺患者對煙曲霉過敏，并且與較差的肺功能相關(guān)（FEV1%：39% vs 51%）。重度AECOPD患者入院時(shí)曲霉菌屬分離率為 16.6%，一年隨訪時(shí)為 14.1%。多變量邏輯回歸顯示前一年的 AECOPD〔OR=12.35，95%CI（1.9，29.1）〕，同時(shí)分離病原菌〔OR=3.64，95%CI（1.65，9.45）〕和伴隨銅綠假單胞菌的分離〔OR=2.80，95%CI（1.81，11.42）〕是曲霉菌屬陽性的主要危險(xiǎn)因素。雖然曲霉菌屬常在AECOPD患者的痰液樣本中分離出，但其致病機(jī)制和臨床意義尚不清楚[33]。

文獻(xiàn)報(bào)道支持重度慢阻肺患者發(fā)生侵襲性肺曲霉?。↖PA）的風(fēng)險(xiǎn)更高[34-35]。然而，對重癥慢阻肺患者氣道曲霉菌陽性培養(yǎng)物的解釋仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。事實(shí)上，由于患者可能只是被定植，因此需要組織樣本來確定 IPA的診斷，但其很少在死亡前獲得。因此，通常僅根據(jù)三個(gè)要素的組合來診斷：臨床特征、放射學(xué)圖像（主要是胸部 CT 掃描）和微生物學(xué)檢查結(jié)果，偶爾還有血清學(xué)檢查結(jié)果。為了便于分析這些數(shù)據(jù)，已經(jīng)開發(fā)了多種算法，其中臨床算法已經(jīng)證明了最佳效果。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)檫@些患者的IPA 預(yù)后目前仍然很差，并且使用這種算法可以促進(jìn)及時(shí)診斷、早期治療并改善結(jié)果。重度慢阻肺患者中 IPA 的最經(jīng)典表現(xiàn)為以下特征的組合：呼吸衰竭、抗生素耐藥性肺炎、近期或慢性糖皮質(zhì)激素治療以及下呼吸道曲霉菌培養(yǎng)陽性，同時(shí)需要關(guān)注不典型的表現(xiàn)，以及可能改變預(yù)后的最合適的治療方法[34-35]。GOLD 2022引用了南京醫(yī)科大學(xué)金陵醫(yī)院蘇欣教授團(tuán)隊(duì)的研究[35]，建立早期識別 IPA 的簡單風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，包括肺功能 GOLD Ⅲ～Ⅳ級、過去一個(gè)月使用廣譜抗生素超過 10 d、過去 3 個(gè)月口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素（潑尼松）超過 265 mg和血清白蛋白＜30 g/L。在慢阻肺患者入院時(shí)，需要使用基于培養(yǎng)和非培養(yǎng)的技術(shù)改進(jìn) IPA 的快速診斷[36]。

5.3 肺栓塞（PE）與慢阻肺 慢阻肺患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀加重需要鑒別是AECOPD還是其他原因引起的，其中一個(gè)重要的鑒別診斷就是PE。一項(xiàng)在法國7個(gè)中心開展的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在慢阻肺患者因呼吸系統(tǒng)癥狀急性加重入院48 h內(nèi)，依據(jù)改良Geneva評分、D-二聚體水平、CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）及下肢靜脈超聲可確診PE。改良Geneva評分≥11分為臨床高危PE患者需進(jìn)行CTPA和下肢靜脈超聲檢查。改良Geneva評分＜11分為中低危PE患者需做D-二聚體檢查，D-二聚體＜500 μg/L則排除PE且不需要做進(jìn)一步檢查和抗凝治療。在納入的 740例AECOPD患者中，44例患者〔5.9%，95%CI（4.5%，7.9%）〕在入院后 48 h內(nèi)確診為PE。在入院時(shí)被認(rèn)為沒有靜脈血栓栓塞且未接受抗凝治療的 670例患者中，隨訪期間有5例患者〔0.7%，95%CI（0.3%，1.7%）〕發(fā)生PE，其中3例發(fā)生PE相關(guān)死亡；3個(gè)月的總病死率為 6.8%〔740例中有 50例死亡；95%CI（5.2%，8.8%）〕。入院時(shí)有靜脈血栓栓塞的患者在隨訪期間死亡的比例高于入院時(shí)無靜脈血栓栓塞的患者（25.9% vs 5.2%）；風(fēng)險(xiǎn)差異為20.7%〔95%CI（10.7%，33.8%）〕。疑似PE的患者中靜脈血栓栓塞的患病率為 11.7%〔95%CI（8.6%，15.9%）〕，而在未懷疑PE的患者中患病率為 4.3%〔95%CI（2.8%，6.6%）〕。在因呼吸系統(tǒng)癥狀急性惡化而入院的慢阻肺患者中，5.9%的患者使用預(yù)定義的診斷算法檢測到PE。需要進(jìn)一步研究以了解系統(tǒng)性篩查PE在該患者群體中的可能作用[37]。

5.4 經(jīng)鼻高流量氧療（HFNC） HFNC在慢阻肺呼吸康復(fù)中的應(yīng)用是近年來關(guān)注的熱點(diǎn)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李善群教授團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域開展的Meta分析[38]納入10 項(xiàng)RCT，比較HFNC和傳統(tǒng)氧療（COT）或NIV在改善呼吸頻率、FEV1、潮氣量、氧分壓、SGRQ總分、6MWD和運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間方面的差別；6項(xiàng)研究的綜合數(shù)據(jù)顯示，HFNC組慢阻肺患者的呼吸頻率較低 〔MD=-1.27，95%CI（-1.65，-0.89）〕；3項(xiàng)研究的綜合數(shù)據(jù)顯示，HFNC 組的FEV1較低；HFNC 組慢阻肺患者與對照組的潮氣量無差異；HFNC 組與對照組之間的氧分壓無明顯改善；HFNC與COT的亞組分析中HFNC 組SGRQ總分增加；兩項(xiàng)多中心RCTs顯示使用HFNC后6MWD增加〔MD=-8.65，95%CI（-9.12，-8.19）〕，而運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間沒有增加（MD=-12.65）。該Meta分析中包含的證據(jù)質(zhì)量差異突出，表明需要對這些證據(jù)進(jìn)行更多高質(zhì)量的RCT來驗(yàn)證。

5.5 新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情期間AECOPD的防護(hù)措施 GOLD 2022增加了有關(guān)冬季使用防護(hù)措施（如戴口罩、減少社交接觸、經(jīng)常洗手）益處的信息和參考資料，以預(yù)防病情惡化。根據(jù)觀察性研究的結(jié)果，在COVID-19疫情期間，因AECOPD住院的人數(shù)大幅減少。這種現(xiàn)象可能是防護(hù)措施（如戴口罩、避免社交接觸、定期洗手等）起效的結(jié)果。另一種解釋是，由于擔(dān)心感染SARS-CoV-2，患者在病情惡化期間可能沒有尋求醫(yī)療幫助。如果是這種情況，則預(yù)期慢阻肺相關(guān)病死率會(huì)相應(yīng)增加。然而，研究并未報(bào)告COVID-19大流行期間與慢阻肺相關(guān)的病死率增加[39-40]。相對于5年平均值，封鎖政策與蘇格蘭和威爾士的慢阻肺急診入院減少 48%〔IRR=0.52，95%CI（0.46，0.58）〕相關(guān)，慢阻肺導(dǎo)致的死亡人數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔合并IRR=1.08，95%CI（0.87，1.33）〕。在威爾士，封鎖與AECOPD的初級保健咨詢減少 39%〔IRR=0.61，95%CI（0.52，0.71）〕和 慢阻肺相關(guān)急診科就診人數(shù)減少 46%〔IRR=0.54，95%CI=（0.36，0.81）〕有關(guān)。英國范圍內(nèi)的封鎖政策與蘇格蘭和威爾士有史以來慢阻肺惡化的最大幅度減少有關(guān)，但慢阻肺死亡人數(shù)沒有相應(yīng)增加。這可能是由于呼吸道感染傳播減少、暴露于室外空氣污染的減少和/或慢阻肺自我管理的改善所致。在香港，與2015—2019年的月平均入院人數(shù)相比，2020年前三個(gè)月AECOPD的入院人數(shù)減少44.0%〔95%CI（36.4%，52.8%）〕。與往年同期相比，AECOPD入院人數(shù)隨著戴口罩每增加一個(gè)百分比而下降1.0%，隨溫度升高1 ℃而下降3.0%。2020年同期，其他疾?。ㄐ牧λソ摺⒛c梗阻、缺鐵性貧血）的入院人數(shù)沒有減少[39-40]。因此，可以在冬季月份（在既定的藥物和非藥物干預(yù)措施基礎(chǔ)之上）考慮對有急性加重風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者采取防護(hù)措施。

6 合并癥

6.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

6.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）慢阻肺常合并其他疾病，對預(yù)后有較大影響；（2）總體來說，合并癥的存在不應(yīng)改變慢阻肺的治療方案，并且合并癥應(yīng)按照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，而與慢阻肺的存在無關(guān)；（3）心血管疾病是慢阻肺常見且重要的合并癥；（4）肺癌在慢阻肺患者中很常見，并且是導(dǎo)致死亡的主要原因。根據(jù)對一般人群的建議，建議每年對因吸煙導(dǎo)致的慢阻肺患者進(jìn)行LDCT肺癌篩查。對于非吸煙所致慢阻肺患者不推薦每年一次的 LDCT肺癌篩查，因?yàn)閿?shù)據(jù)不足以證明利大于弊；（5）骨質(zhì)疏松和抑郁/焦慮是慢阻肺常見的合并癥，常被漏診，并與不良的健康狀況和預(yù)后相關(guān)；（6）胃食管反流與AECOPD風(fēng)險(xiǎn)增加和健康狀況差有關(guān)；（7）當(dāng)慢阻肺是多種疾病護(hù)理計(jì)劃的一部分時(shí)，應(yīng)注意確保治療的簡便性并最大限度地減少多種藥物治療。

6.1.2 更新要點(diǎn) GOLD 2022在本章內(nèi)更新了LDCT用于肺癌篩查，以及ICS的使用和肺癌風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容。

6.2 胸部LDCT用于吸煙慢阻肺患者肺癌篩查 肺癌是慢阻肺常見的合并癥和主要死因。這兩種疾病的共同起源不僅是煙草暴露，遺傳易感性、DNA甲基化表觀遺傳改變、局部肺部慢性炎癥和慢阻肺中異常的肺修復(fù)機(jī)制也被認(rèn)為是導(dǎo)致肺癌發(fā)展的重要的潛在因素。肺癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：（1）年齡＞55歲；（2）吸煙＞30包/年；（3）CT提示肺氣腫；（4）存在氣流受限（FEV1/FVC＜0.7）；（5）BMI＜25 kg/m2；（6）肺癌家族史。美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF） 在 2021 年更新了其對肺癌篩查的建議[40]，委托美國國家癌癥研究所（NCI） 癌癥干預(yù)和監(jiān)測建模網(wǎng)絡(luò)（CISNET） 進(jìn)行協(xié)作建模研究，以提供開始和結(jié)束肺癌篩查的最佳年齡、最佳篩查間隔以及不同篩查策略的利和弊。USPSTF 建議對有20包/年吸煙史且目前吸煙或在過去15年內(nèi)戒煙的50～80歲成年人進(jìn)行 LDCT 年度肺癌篩查。他們建議對于15年內(nèi)不吸煙、出現(xiàn)健康問題嚴(yán)重限制預(yù)期壽命、能夠或愿意進(jìn)行治愈性肺部手術(shù)的人群停止篩查[41]。此外，CISNET建模分析支持在吸煙負(fù)擔(dān)較低的年輕人中進(jìn)行篩查，以解決目前肺癌篩查存在的種族差異。慢阻肺也是非吸煙者肺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素包括生物燃料暴露、二手煙、氡氣、空氣污染、肺癌家族史和石棉暴露。一項(xiàng)國家隊(duì)列研究[42]中納入了40～84歲的338 548例受試者，在23.55/10萬·人年的隨訪期間（中位隨訪時(shí)間為 7.0年），1 834 例受試者患上了肺癌；與無慢阻肺的非吸煙者相比，非吸煙的慢阻肺患者、曾經(jīng)吸煙的非慢阻肺和曾經(jīng)吸煙的慢阻肺患者肺癌HR（95%CI）分別為 2.67（2.09，3.40）、1.97（1.75，2.21）和 6.19（5.04，7.61）；這意味著無論吸煙狀況如何，慢阻肺患者均有患肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)。非吸煙的慢阻肺患者目前不推薦對其每年進(jìn)行LDCT肺癌篩查，因?yàn)楹Y查的潛在危害似乎超過發(fā)現(xiàn)早期肺癌的益處。

6.3 ICS和肺癌發(fā)病率 ICS 被推薦用于特定的慢阻肺患者，其對肺癌發(fā)展的潛在影響尚存在爭議。對大型數(shù)據(jù)庫或觀察性隊(duì)列的幾項(xiàng)回顧性分析表明使用ICS可降低肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但并未在所有研究中始終控制混雜因素。GOLD 2022引用了中國廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科何建行、梁文華教授的一項(xiàng)Meta分析，該Meta分析基于181 859 例慢阻肺患者的數(shù)據(jù)，總隨訪時(shí)間為 11.09/10萬·人年，發(fā)現(xiàn)在慢阻肺患者中使用 ICS 與肺癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)〔HR=0.73，95%CI（0.62，0.86）〕，歐洲、亞洲、北美慢阻肺患者ICS與肺癌風(fēng)險(xiǎn)存在區(qū)域特異性，HR分別為 0.62〔95%CI（0.62，0.86），P=0.004〕、0.77〔95%CI（0.60，0.97），P=0.028〕 和 0.81〔95%CI（0.61，1.08），P=0.155〕，各年齡組的結(jié)果一致：≥70 歲〔HR=0.73，95%CI（0.65，0.99），P=0.043〕，＜70 歲〔HR=0.74，95%CI（0.56，0.99），P=0.040〕，該研究表明 ICS對慢阻肺患者的肺癌發(fā)病具有預(yù)防作用，可為臨床醫(yī)生預(yù)防慢阻肺患者肺癌的發(fā)生提供指導(dǎo)[43]。一項(xiàng)包括兩項(xiàng)觀察性研究和4項(xiàng)RCT在內(nèi)的系統(tǒng)評價(jià)顯示，在觀察性研究中使用更高劑量 ICS 對肺癌風(fēng)險(xiǎn)有保護(hù)作用，但在 RCT 中沒有獲益[44]。一項(xiàng)旨在避免時(shí)間偏倚的分析和一項(xiàng)觀察性研究（＞65 000 例患者）報(bào)告ICS 的使用對肺癌發(fā)病率沒有影響。相比之下，基于中國臺灣醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)核病/或肺炎的慢阻肺患者使用ICS患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。

由于肺癌的總體預(yù)后仍然很差，因此建議對患有慢阻肺的患者進(jìn)行篩查。來自大型前瞻性 RCT 的報(bào)告?zhèn)戎赜诜喂δ芟陆怠⒓毙约又販p少或死亡，在中度至重度慢阻肺患者中進(jìn)行的研究中使用臨床終點(diǎn)委員會(huì)分析死因，結(jié)果顯示隨機(jī)分配到 ICS 組與非ICS 組的患者的癌癥病死率沒有差異。觀察性研究和RCT 之間的沖突結(jié)果可能是由于患者人群、肺癌風(fēng)險(xiǎn)特征、隨訪時(shí)間（干預(yù)性試驗(yàn)中隨訪時(shí)間較短）、時(shí)間偏倚的影響以及用于肺癌檢測嚴(yán)格性的差異。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，ICS 似乎不會(huì)增加或減少肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

6.4 支氣管擴(kuò)張 多項(xiàng)研究分析了慢阻肺患者支氣管擴(kuò)張的患病率，范圍為 20% ～ 69%（平均患病率為54.3%）。GOLD 2022引用的國內(nèi)上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院時(shí)國朝教授和北京大學(xué)第三醫(yī)院孫永昌教授兩項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析比較了有和沒有支氣管擴(kuò)張的慢阻肺患者的特征；結(jié)果表明，慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張癥患者多為男性，吸煙時(shí)間較長，每日咳痰較多，急性加重頻率較高，肺功能較差，炎癥生物標(biāo)志物水平較高，潛在病原微生物的慢性定植較多，感染率較高，銅綠假單胞菌分離率高，病死率較高[12-13]。

7 COVID-19與慢阻肺

7.1 關(guān)鍵點(diǎn)與更新要點(diǎn)

7.1.1 關(guān)鍵點(diǎn) （1）慢阻肺患者如果出現(xiàn)新的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱和/或任何其他可能與COVID-19相關(guān)的癥狀，即使這些癥狀較輕，也應(yīng)該檢查是否可能感染了SARS-CoV-2；（2）患者應(yīng)按照醫(yī)囑繼續(xù)使用口服和吸入性藥物治療慢阻肺，因?yàn)闆]有證據(jù)表明在COVID-19大流行期間應(yīng)該改變慢阻肺治療藥物；（3）在社區(qū)COVID-19高流行期，肺功能檢查應(yīng)限制使用，僅限緊急或必須通過檢查以診斷慢阻肺的患者，和/或評估介入治療或手術(shù)患者的肺功能狀態(tài)；（4）物理上的距離和防護(hù)，或適當(dāng)?shù)母綦x，不應(yīng)導(dǎo)致社會(huì)孤立和不活動(dòng)，患者可通過遠(yuǎn)程溝通手段與朋友和家人保持聯(lián)系，并繼續(xù)保持活動(dòng)，并應(yīng)該確保他們有足夠的藥物；（5）應(yīng)鼓勵(lì)患者使用權(quán)威可信的資源獲取有關(guān)COVID-19及其管理的醫(yī)療信息；（6）遠(yuǎn)程（電話/虛擬/在線）對慢阻肺患者進(jìn)行隨訪指導(dǎo)，并提供打印清單。

7.1.2 更新要點(diǎn) GOLD于2021年新增的COVID-19的內(nèi)容指出慢阻肺患者如果出現(xiàn)新的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀，比如發(fā)熱和/或任何其他可能與COVID-19相關(guān)的癥狀，即使這些癥狀較輕，也應(yīng)進(jìn)行SARS-CoV-2檢測排查。沒有證據(jù)顯示在COVID-19大流行期間慢阻肺治療藥物應(yīng)該改變。GOLD 2022關(guān)于COVID-19大流行期間穩(wěn)定期慢阻肺管理的關(guān)鍵點(diǎn)與GOLD 2021保持一致，在本章內(nèi)更新了慢阻肺患者感染SARS-CoV-2的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，以及新型冠狀病毒疫苗在慢阻肺中的療效。

7.2 慢阻肺與COVID-19 慢阻肺患者肺組織SARS-CoV-2受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）表達(dá)增加時(shí)可能更容易感染COVID-19。慢阻肺患者還表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和凝血功能增強(qiáng)的特征，這可能使COVID-19的惡化風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然現(xiàn)有的隊(duì)列研究證據(jù)并沒有表明慢阻肺患者容易感染SARSCoV-2，但在慢阻肺患者感染SARS-CoV-2時(shí)需要機(jī)械通氣的比例和病死率更高[46]。

含ICS的治療有助于減少AECOPD的發(fā)生，但容易增加呼吸道感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生關(guān)注到ICS對于SARS-CoV-2易感性或COVID-19嚴(yán)重度是否有影響，在輕度-極重度慢阻肺患者中開展隨機(jī)、開放治療，觀察福莫特羅/布地奈德12/400 μg、沙美特羅/氟替卡松25/250 μg、福莫特羅12 μg，每天2次，治療12周，通過支氣管鏡在治療前后獲得支氣管上皮細(xì)胞樣本，測定轉(zhuǎn)錄組學(xué)，共63例受試者納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用福莫特羅相比，含有ICS的治療組抑制了ACE2和宿主細(xì)胞蛋白酶基因ADAM17表達(dá)，其與Ⅰ型干擾素和重要抗病毒應(yīng)答基因的關(guān)系可能對這一易感人群的SARS-CoV-2易感性或COVID-19嚴(yán)重程度有重要影響，該研究提出至少在目前階段慢阻肺患者如果有ICS治療指征，在COVID-19流行期間仍然需要堅(jiān)持吸入[47]。

COVID-19感染后出現(xiàn)的長期癥狀及危險(xiǎn)因素尚未闡明。一項(xiàng)研究通過分析莫斯科4家醫(yī)院2 649例出院后6～8個(gè)月的COVID-19患者發(fā)現(xiàn)，有47.1%的患者有持續(xù)癥狀，其中疲勞21.2%，呼吸困難14.5%，健忘9.1%；哮喘與神經(jīng)癥狀、情緒和行為改變有關(guān)，而慢阻肺則與慢性疲勞相關(guān)〔OR=1.68，95%CI（1.21，2.32）〕[48]。另外一項(xiàng)研究在初級保健人群中預(yù)測存在長期 COVID-19癥狀（報(bào)告癥狀持續(xù)時(shí)間≥4周）的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素和癥狀特征，發(fā)現(xiàn)在310/3 151（9.8%）例自我診斷、臨床醫(yī)生診斷或測試確認(rèn)為 COVID-19 的患者中存在長期癥狀。COVID-19長期癥狀的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素是年齡≥40 歲〔調(diào)整后的優(yōu)勢比（AOR）=1.49，95%CI（1.05，2.17）〕、女性〔AOR=1.37，95%CI（1.02，1.85）〕、虛 弱〔AOR=2.39，95%CI（1.29，4.27）〕， 就 診于 急 診〔AOR=4.28，95%CI（2.31，7.78）〕， 因COVID-19 入院〔AOR=3.22，95%CI（1.77，5.79）〕；疼痛〔AOR=1.70，95%CI （1.21，2.39）〕、食欲減退〔AOR=3.15，95%CI（1.78，5.92）〕、意識模糊和定向障礙〔AOR=2.17，95%CI（1.57，2.99）〕、腹 瀉〔AOR=1.4，95%CI（1.03，1.89）〕 和 持 續(xù)性 干 咳〔AOR=2.77，95%CI（1.94，3.98） 是 長 期COVID-19 中更常見的癥狀[49]。

7.3 新型冠狀病毒疫苗在慢阻肺患者中的療效 新型冠狀病毒疫苗對預(yù)防需要住院、入住 ICU或急診室或急診就診的SARS-CoV-2感染非常有效，包括患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者。慢阻肺患者應(yīng)根據(jù)國家建議接種新型冠狀病毒疫苗[50]。

8 小結(jié)

GOLD 2022基本框架未變，慢阻肺的診斷、評估、藥物和非藥物初始治療、隨訪期調(diào)整治療原則同GOLD 2021。近期發(fā)表在《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》的一篇文章進(jìn)一步詳細(xì)闡述了GOLD 2022提出的早期慢阻肺、輕度慢阻肺、中青年慢阻肺、慢阻肺前期這4個(gè)概念[51]，提出對慢阻肺前期患者和中青年慢阻肺患者進(jìn)行隨機(jī)對照藥物臨床試驗(yàn)的必要性，研究結(jié)局指標(biāo)包括肺功能、患者報(bào)告預(yù)后、急性加重、胸部影像、病死率和綜合指標(biāo)。由于慢阻肺起病復(fù)雜并具有異質(zhì)性，因此，其臨床管理具有個(gè)體差異。為此，有學(xué)者提出了一種基于可治療特征（TTs）的管理策略，可以根據(jù)其臨床特征（即表型）和/或通過肺、肺外和行為/環(huán)境領(lǐng)域的特定病理機(jī)制（即內(nèi)型）的有效生物標(biāo)志物來識別TTs。TTs可在同一患者中同時(shí)存在、相互作用并隨時(shí)間而變化（自發(fā)或由治療產(chǎn)生的效果）。由于TTs指導(dǎo)下的管理可以改善臨床結(jié)果，未來早發(fā)患者治療試驗(yàn)的設(shè)計(jì)需要考慮是否存在TTs。同樣，需要注意的是，由于內(nèi)型可能隨著年齡的增長而不同，因此其可能在早發(fā)和老年患者中有所不同，從當(dāng)前的早發(fā)慢阻肺患者的研究中獲得的更好的認(rèn)識可能為未來的治療指南提供指導(dǎo)。血嗜酸粒細(xì)胞是一種極具價(jià)值的生物標(biāo)志物，針對慢阻肺患者的支氣管鏡和痰研究表明，較高的血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和T2炎癥有關(guān)，為ICS效果上的差異提供了解釋。此外，較低的血液和痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與變形菌門的存在有關(guān)，這些個(gè)體更容易患細(xì)菌感染和肺炎，因此應(yīng)利用血嗜酸粒細(xì)胞來選擇具有不同炎癥和微生物組學(xué)特征的亞組以在早發(fā)慢阻肺患者中開展研究。慢阻肺早期疾病演進(jìn)機(jī)制及靶標(biāo)是目前國內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)問題，相關(guān)研究有利于明確未來慢阻肺異質(zhì)性的研究方向，優(yōu)化了病情評估和個(gè)體化治療。

本文無利益沖突。