酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

秦莉，趙秀娟，周琦*

1.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院，重慶 400044；2.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心，重慶 400030；*通信作者 周琦qizhou9128@163.com

醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查具有無創(chuàng)、快捷等優(yōu)點(diǎn)，是惡性腫瘤的重要輔助診斷方法，MRI是目前最常用的影像學(xué)檢查之一[1]，酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer，APT）成像是MRI的一個新分支。精準(zhǔn)醫(yī)療時代包含精準(zhǔn)診斷，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查逐漸從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)發(fā)展到分子影像學(xué)[2]，APT成像是在分子水平檢測蛋白質(zhì)濃度變化，腫瘤組織蛋白質(zhì)變化可以先于形態(tài)學(xué)改變，從而用于早期腫瘤診斷及療效預(yù)測，為臨床治療提供參考[3]。APT成像在婦科腫瘤中的應(yīng)用已逐步展開，本文對其在宮頸腫瘤、子宮腫瘤和卵巢腫瘤等常見婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展及需要解決的問題進(jìn)行綜述。

1 APT成像的基本原理

APT效應(yīng)首次在缺血性大鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)[4]，后來發(fā)展為一種通過水介導(dǎo)的對蛋白質(zhì)濃度依賴且敏感的成像技術(shù)，并逐漸應(yīng)用于人類疾病診斷[5-6]。人體組織內(nèi)存在許多游離蛋白質(zhì)。APT成像的原理是首先利用特定頻率的射頻脈沖選擇性激發(fā)蛋白質(zhì)和多肽上的酰胺氫質(zhì)子，使其與自由水質(zhì)子進(jìn)行交換并達(dá)到飽和，從而導(dǎo)致自由水信號降低；然后通過收集不同頻率脈沖的水信號，得到一條稱為Z譜的曲線；最后，對Z譜的水共振頻率±3.5 ppm（即酰胺質(zhì)子共振頻率）處的磁化傳遞進(jìn)行非對稱性分析，這兩處的非對稱磁化轉(zhuǎn)移率之差即為APT信號強(qiáng)度。實(shí)際上，APT成像通過水信號改變量間接反映酰胺質(zhì)子含量，最終獲取蛋白質(zhì)或多肽的濃度信息。APT信號取決于酰胺質(zhì)子和自由水質(zhì)子的交換速率，而這種交換速率依賴于體內(nèi)的酸堿度及蛋白質(zhì)濃度[7]。在相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境中，蛋白質(zhì)濃度越高，酰胺質(zhì)子與自由水質(zhì)子的交換速率越快，得到的APT信號越強(qiáng)[8]。

APT成像具有常規(guī)MRI的優(yōu)勢，再加上其獨(dú)特的成像原理，已廣泛應(yīng)用于診斷實(shí)體瘤，早期監(jiān)測蛋白質(zhì)濃度變化反映細(xì)胞異常增殖，以更早發(fā)現(xiàn)腫瘤。大多數(shù)研究關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，對婦科惡性腫瘤領(lǐng)域正逐步展開探索。

2 APT成像在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1 子宮頸腫瘤 子宮頸癌（2018分期，F(xiàn)IGO）[9]在臨床分期基礎(chǔ)上，增加影像學(xué)和手術(shù)病理分期，影像分期可以使用CT、MRI或PET/CT，對影像診斷提出更高的要求，MRI在宮頸部位腫瘤、淋巴結(jié)大小診斷上具有更多優(yōu)勢。美國綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)中心（national comprehensive cancer network，NCCN）在指南[1]中要求子宮頸癌在確診后治療過程中進(jìn)行影像學(xué)評估療效，在初診和療效評估階段首推MRI。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion，IVIM）有助于從微觀結(jié)構(gòu)表征腫瘤，這些方法得到廣泛應(yīng)用，但敏感度有限[10]，需要探索對腫瘤生物學(xué)具有更高敏感度及特異度的新成像方法。基于APT成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[11]等中已經(jīng)取得的臨床研究成果，其也能用于診斷宮頸癌。He等[12]測量52例宮頸鱗癌和49例正常宮頸間質(zhì)APT圖像發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌的APT信號明顯高于宮頸正常組織，其原理是在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中，腫瘤組織蛋白質(zhì)含量增加[13]，依據(jù)APT成像反映組織蛋白質(zhì)濃度的特性，APT圖像上病灶呈高信號。孟楠等[7]發(fā)現(xiàn)宮頸癌的APT信號高于宮頸正常組織。宮頸不同病理類型的腫瘤組織存在蛋白質(zhì)及酶表達(dá)差異[14]。如宮頸腺癌細(xì)胞中的硫鐵蛋白、延胡索酸水解酶等與細(xì)胞代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)均比鱗癌細(xì)胞顯著增高[15]，腺癌細(xì)胞的增殖能力相對更強(qiáng)，細(xì)胞密度高，蛋白質(zhì)濃度越高。為探究APT成像在宮頸癌不同病理類型間是否存在差異，Meng等[16]利用APT成像發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌的信號高于宮頸鱗癌，與Ohno等[17]鑒別肺部鱗癌腺癌的研究一致。Li等[18]利用APT成像對宮頸癌進(jìn)行分級診斷，發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌的APT信號與其分化程度呈正相關(guān)，肯定了該成像技術(shù)在宮頸癌分級診斷中的價值。侯孟巖等[9]利用APT與擴(kuò)散峰度成像鑒別不同級別宮頸癌，結(jié)果顯示APT成像的診斷效能均更高，但與Meng等[19]的結(jié)論相反，后者認(rèn)為擴(kuò)散峰度成像在鑒別病變類型、分級和分期方面更具有優(yōu)勢。上述兩項(xiàng)研究得出不同結(jié)論的原因可能是兩項(xiàng)研究選擇的影像參數(shù)為不同類型，即APT成像的診斷效能可能優(yōu)于其他MRI的部分參數(shù)，但與另一些參數(shù)比較其應(yīng)用價值尚有待提升。DWI和IVIM是目前診斷宮頸癌較常見的MRI技術(shù)，Li等[20]、何泳藍(lán)等[21]將APT成像與IVIM、DWI比較，結(jié)果顯示APT成像的診斷效能與IVIM、DWI相似，甚至更佳。因此，探索APT成像在宮頸腫瘤診斷與分期、病理類型初步鑒別、組織分級中的應(yīng)用有一定的參考價值。

由于子宮頸的特殊部位，宮頸癌以臨床及病理診斷為主，特別是腫瘤類型病理診斷是“金標(biāo)準(zhǔn)”。中國專家共識[22]及國際NCCN指南則要求在接受放療的宮頸癌整個治療過程中應(yīng)使用影像學(xué)檢查評估病變范圍及治療過程中病變的變化，以評價療效和調(diào)整放療計(jì)劃。盡管APT成像具有優(yōu)勢，但目前的研究集中在宮頸癌與正常宮頸分別測量APT值的探索，如果APT值對宮頸癌病灶區(qū)與非病灶區(qū)有影像差異對比，鑒別癌灶與非癌灶，則能通過APT在治療中，特別是對近距離精準(zhǔn)放射治療時腫瘤靶區(qū)的勾畫有重要指導(dǎo)意義，有利于近距離勾畫放療靶區(qū)。對于根治性放療后是否存在宮頸殘存腫瘤，由于腫瘤退縮導(dǎo)致取材相對困難、判斷腫瘤大小特別是腫瘤是否存在活性更難，而APT蛋白質(zhì)成像與酸堿度成像互相關(guān)聯(lián)、互相影響，共同對細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變做出判斷，從而評估細(xì)胞活性和狀態(tài)[3]，這種無創(chuàng)技術(shù)如果可以應(yīng)用于評估殘存腫瘤的大小及活性，對評價宮頸癌的治療效果有重要臨床意義。

2.2 子宮內(nèi)膜癌 為探討3D APT成像鑒別子宮內(nèi)膜腺癌的可行性，Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺癌病變的APT信號明顯高于子宮肌瘤、子宮腺肌病及正常子宮肌層，內(nèi)膜正常組織、良性病變和子宮內(nèi)膜癌存在信號差異，APT成像的診斷結(jié)果與子宮內(nèi)膜腺癌術(shù)后病理的一致性高達(dá)87%。該研究在2D APT成像無法識別小病灶的背景下，利用3D APT成像采集子宮內(nèi)膜癌圖像，證實(shí)3D APT成像對腫瘤大小<20.4 mm2的病灶具有良好的圖像質(zhì)量。APT成像通過在蛋白質(zhì)水平上檢測腫瘤的生存能力，有助于改善子宮內(nèi)膜腺癌邊緣的描繪，可以克服傳統(tǒng)MRI邊緣模糊的缺陷。在常規(guī)MRI圖像中，子宮內(nèi)膜息肉與子宮內(nèi)膜癌的信號相似，常需要增強(qiáng)掃描，而APT成像無需增強(qiáng)劑，可用于因增強(qiáng)劑過敏而無法行增強(qiáng)MRI檢查的患者，用于鑒別子宮內(nèi)膜癌與子宮內(nèi)膜息肉[24]。

子宮內(nèi)膜癌在獲得病理診斷的同時，手術(shù)前仍然需要提供有重要參考價值的影像診斷依據(jù)[25]，以決定手術(shù)范圍和輔助治療。

DWI診斷子宮內(nèi)膜癌與手術(shù)結(jié)果一致性較高，但存在癌組織與正常組織表觀擴(kuò)散系數(shù)交叉重疊的問題，可能導(dǎo)致子宮惡性腫瘤誤診或漏診[26]。APT成像應(yīng)用于子宮內(nèi)膜樣腺癌（endometrioid endometrial adenocarcinoma，EEA）分級研究之前，部分研究報道了常見MRI預(yù)測EEA組織學(xué)分級的應(yīng)用，包括DWI、動態(tài)對比增強(qiáng)等[27-29]。然而，在無宮腔鏡的情況下依據(jù)影像技術(shù)準(zhǔn)確預(yù)測EEA的組織學(xué)分級仍然是一個挑戰(zhàn)?；贏PT成像評估其他部位腫瘤組織學(xué)分級價值的研究成果，Takayama等[30]研究發(fā)現(xiàn)，EEA的APT信號與組織分級呈正相關(guān)，且該技術(shù)可以為EEA侵襲性診斷提供預(yù)測指標(biāo)，但對局部進(jìn)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷能力較弱。Li等[31]在此基礎(chǔ)上，利用3D APTw成像檢測出I型子宮內(nèi)膜癌，并發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)與APTw呈中度正相關(guān)，可用于預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和預(yù)后。Meng等[32]將APT技術(shù)用于評估子宮內(nèi)膜癌的臨床類型、組織學(xué)分級、亞型和Ki-67指數(shù)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型組和高分級組的非對稱磁化轉(zhuǎn)移率分別高于I型組和低分級組，與Ki-67指數(shù)存在相關(guān)性。同期，該團(tuán)隊(duì)將APTw成像與IVIM、擴(kuò)散峰度成像用于早期子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險分層研究，進(jìn)一步肯定了APT技術(shù)在輔助診療中的應(yīng)用價值。

子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生需要經(jīng)歷一個良性病變階段，即不同程度的子宮內(nèi)膜增生過長，在新的組織學(xué)分類中將子宮內(nèi)膜增生過長定義為子宮內(nèi)膜樣癌的前驅(qū)病變；因此，病理鏡下會觀察到子宮內(nèi)膜樣癌與子宮內(nèi)膜增生過長及正常子宮內(nèi)膜之間的混合狀態(tài)，因此影像學(xué)表現(xiàn)更為復(fù)雜[33-34]。目前影像學(xué)檢查主要用于子宮內(nèi)膜癌的術(shù)前分期和風(fēng)險分層，對臨床診斷及預(yù)后有重要價值。對于要求保留生育功能治療的子宮內(nèi)膜癌患者，APT成像如果能診斷有無可疑子宮外轉(zhuǎn)移表現(xiàn)及肌層浸潤深度，有望應(yīng)對病灶評估、手術(shù)處理、妊娠結(jié)局的挑戰(zhàn)[35]。DWI聯(lián)合APT成像是診斷子宮內(nèi)膜癌分期和宮頸間質(zhì)浸潤的有效方法，可以彌補(bǔ)DWI術(shù)前診斷子宮內(nèi)膜癌的不足，準(zhǔn)確、全面地評估病情，預(yù)判療效，充分指導(dǎo)臨床。

2.3 卵巢癌 卵巢癌發(fā)現(xiàn)時多為晚期，已經(jīng)發(fā)生盆腹腔播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其主要治療方法是手術(shù)與化療，因此，其影像診斷是決定手術(shù)時機(jī)的重要依據(jù)，對是否能夠徹底實(shí)施滿意減瘤術(shù)非常重要。術(shù)前通常采用CT或MRI評估是否能達(dá)到滿意減瘤手術(shù)，如果影像技術(shù)能精準(zhǔn)確定術(shù)前病變范圍或術(shù)后病變的變化，有助于手術(shù)指導(dǎo)、評估療效及預(yù)后，特別是手術(shù)未能達(dá)R0切除者考慮二次減瘤術(shù)前影像評估能否完整切除病灶，是否將APT技術(shù)的應(yīng)用參與術(shù)前腫瘤評估值得關(guān)注。

對于卵巢良、惡性腫瘤鑒別診斷的探索，一項(xiàng)研究假設(shè)APT成像有助于鑒別卵巢囊性病變[36]，推測囊性病變的APT成像比實(shí)性病變更直接、更強(qiáng)烈地反映了化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)。由于卵巢囊性病變中游離蛋白或多肽濃度的差異，漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、功能性囊腫的APT信號分別為（1.41±0.71）%、（5.15±1.92）%、（8.52±1.17）%，信號峰值不同可能區(qū)別不同病變，預(yù)測具有惡性潛能的良性病變，比傳統(tǒng)成像技術(shù)更早、更準(zhǔn)確。此外，APT成像有望應(yīng)用于卵巢交界性和惡性囊性病變或腹膜后淋巴管瘤等其他器官的囊性病變。隨著臨床病理學(xué)和分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，以卵巢癌部位直接定位逐漸發(fā)展為以卵巢與附件區(qū)腫瘤進(jìn)行定位，而國際婦產(chǎn)學(xué)界對卵巢外腫瘤的評估更強(qiáng)調(diào)惡性風(fēng)險分層及相應(yīng)的管理[37]。目前的影像技術(shù)并不能完全、準(zhǔn)確評估卵巢惡性腫瘤的病變部位，若APT成像能在評估卵巢病灶中展示優(yōu)勢，將會對臨床有重要指導(dǎo)意義。

總之，APT成像在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用尚處于研究階段，依據(jù)腫瘤組織與正常組織蛋白質(zhì)濃度的差異，可能彌補(bǔ)傳統(tǒng)MRI技術(shù)的局限。目前，APT成像診斷宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌具有很好的應(yīng)用前景，有望作為輔助新技術(shù)與其他成像聯(lián)合檢查，從而對宮頸殘留病灶及活性、提高診斷準(zhǔn)確性及預(yù)后評估具有重要臨床應(yīng)用價值，但對卵巢癌的診斷研究尚處于初步探索階段。

3 需要解決的問題

APT成像作為近年發(fā)展起來的MRI新技術(shù)，在婦科腫瘤診斷中具有其獨(dú)特的優(yōu)勢，同時也有需要解決的問題。

從研究方向看，APT成像在婦科腫瘤中的研究多數(shù)為腫瘤良惡性鑒別與分級診斷，其中針對宮頸癌的研究較多，可能與宮頸更易取得病理結(jié)果證實(shí)有關(guān)，但總體研究仍處于初級階段。隨著宮頸癌指南的更新，影像對淋巴結(jié)的判斷地位越來越高，若APT成像在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面更有優(yōu)勢，將會對臨床有更重要的指導(dǎo)意義。其他部位腫瘤研究證實(shí)APT成像在腫瘤浸潤、療效預(yù)測、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、進(jìn)展與復(fù)發(fā)、預(yù)測基因突變、界定腫瘤及瘤周水腫范圍方面具有臨床研究及應(yīng)用價值。基于此，關(guān)于APT成像在婦科腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶部位評估、療效預(yù)測的研究有待深入取得良好的成果。

APT技術(shù)相對復(fù)雜，成像過程中會受到一些因素的干擾，包括人工感興趣區(qū)勾畫的主觀性、小病灶診斷準(zhǔn)確率低[38]、不同組織交界處易產(chǎn)生偽影變形[7]以及奧氏核效應(yīng)[39]等，均會導(dǎo)致APT圖像質(zhì)量不高，診斷效果差。此外，APT掃描時間較其他MRI技術(shù)更長，對患者配合檢查的要求更高。因此，在進(jìn)行APT圖像分析時，應(yīng)注意綜合考慮影響其變化的相關(guān)因素。

4 展望

APT成像是一項(xiàng)MRI新技術(shù)，從其他成像技術(shù)衍生而來，具有軟組織分辨率較高、無電離輻射、無需注射外源性對比劑等優(yōu)點(diǎn)。基于對組織內(nèi)游離蛋白質(zhì)敏感的特殊成像原理，能從分子水平發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生理變化，在診斷婦科惡性腫瘤等腫瘤病灶體積、病理類型、分化程度中發(fā)揮重要作用。隨著對APT成像的不斷探索研究，其在婦科惡性腫瘤中的影像診斷優(yōu)勢也會更加突出。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突