自身免疫性溶血性貧血診療指南（2022 年版）

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

1 概述

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是免疫功能異常導致B 細胞功能亢進產(chǎn)生自身紅細胞的抗體，紅細胞吸附自身抗體和/或補體，致使紅細胞破壞加速、壽命縮短的一組溶血性貧血。國外資料結果顯示AIHA 的年發(fā)病率為（0.8～3.0）/10 萬。根據(jù)自身抗體與紅細胞最適反應溫度，AIHA 可分為溫抗體型（37 ℃，占60%～80%）、冷抗體型（20 ℃，占20%～30%）和溫冷抗體混合型（約占5%）。AIHA 分為原發(fā)性和繼發(fā)性。約50%的溫抗體型AIHA 為繼發(fā)性，可繼發(fā)于造血及淋巴細胞增殖性疾病，如慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman病、骨髓纖維化等、實體瘤、免疫性疾病、感染、藥物、原發(fā)免疫缺陷病、妊娠以及異基因造血干細胞移植后等。

2 診斷標準及分型

2.1 診斷標準 ①血紅蛋白水平達貧血標準；②檢測到紅細胞自身抗體；③至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細胞百分比＞4%或絕對值＞120×109/L；結合珠蛋白＜100 mg/L；總膽紅素≥17.1 μmol/L（以非結合膽紅素升高為主）。

2.2 分型 ①依據(jù)病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。②依據(jù)自身抗體與紅細胞結合所需的最適溫度分為溫抗體型、冷抗體型[包括冷凝集素綜合征（cold agglutinin syndrome，CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH）]和混合型。③依據(jù)紅細胞自身抗體檢測結果，分為自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA 臨床癥狀符合溶血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效時可以診斷。

2.3 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 ①符合溶血性貧血的臨床和實驗室表現(xiàn)，如乏力，蒼白，黃疸，脾大等臨床癥狀體征及血清間接膽紅素增高，血清乳酸脫氫酶增高，結合珠蛋白降低，網(wǎng)織紅細胞絕對值增高等實驗室依據(jù)。②直接庫姆斯試驗（Coombs）陽性，通常為IgG、IgG+C3 型，偶爾為IgA型。③如廣譜Coombs 試驗陰性（包括IgG、IgM、C3），但臨床表現(xiàn)符合，腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制治療有效，又能除外其他溶血性貧血，可考慮為Coombs 試驗陰性的AIHA。④需除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎等自身免疫性疾病或其他疾病如淋巴系統(tǒng)腫瘤（包括慢性淋巴系統(tǒng)腫瘤包含慢性淋巴細胞性白血?。?、淋巴瘤等；支原體、巨細胞病毒感染引起的繼發(fā)性AIHA。

2.4 CAS ①符合溶血性貧血的臨床和實驗室表現(xiàn)：寒冷環(huán)境下出現(xiàn)耳廓、鼻尖及手指發(fā)紺，加溫后消失，可有貧血或黃疸的體征；實驗室檢查發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，反復發(fā)作者有含鐵血黃素尿等。②冷凝集素試驗陽性。③直接Coombs 試驗幾乎均為補體C3型。

2.5 PCH ①符合溶血性貧血的臨床和實驗室表現(xiàn)：如患者受涼后血紅蛋白尿發(fā)作，發(fā)作時出現(xiàn)貧血且進展迅速，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，反復發(fā)作者有含鐵血黃素尿等。②冷熱溶血試驗陽性。③直接Coombs試驗為補體C3 型陽性。

3 臨床表現(xiàn)

AIHA 臨床表現(xiàn)呈多樣性，發(fā)病速度、溶血程度和病程的變異性都很大。常出現(xiàn)貧血、溶血的臨床表現(xiàn)，繼發(fā)性AIHA常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。

3.1 典型癥狀 ①可有溶血的征象，如乏力、貧血、黃疸、尿色改變、脾腫大等?；颊甙l(fā)生溶血危象時，可出現(xiàn)腰背痛、寒戰(zhàn)、高熱、暈厥、血紅蛋白尿等。②蒼白及黃疸，約見于1/3 患者。③半數(shù)以上有脾腫大，一般為輕至中度腫大，中等硬度，不伴疼痛。原發(fā)性AIHA 病例中，約1/3 有輕度肝大，中等硬度而不伴疼痛，明顯腫大者極少見。④淋巴結腫大，原發(fā)性AIHA 患者僅有23%，而繼發(fā)于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)疾病的AIHA 患者計37%。

3.2 伴隨癥狀 ①溫抗體型AIHA：多繼發(fā)于其他疾病，常在典型溶血征象的基礎上，伴原發(fā)疾病的征象，同時可伴有肝脾腫大、黃疸、淋巴結腫大等。起病急時，可有貧血、高熱、寒戰(zhàn)、腰背痛、嘔吐、腹瀉，貧血明顯時可有頭痛、煩躁、昏迷。②冷抗體型AIHA：其中CAS伴隨癥狀包括：遇冷加重，常表現(xiàn)為末梢肢體發(fā)紺，甚至發(fā)生凍瘡、壞疽，可有雷諾現(xiàn)象，遇暖好轉(zhuǎn)。③PCH 伴隨癥狀包括：冷刺激后數(shù)分鐘或數(shù)小時發(fā)病，出現(xiàn)血紅蛋白尿。急性發(fā)作時可有寒戰(zhàn)、高熱、全身無力、腹部不適、背部及下肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐，持續(xù)時間數(shù)小時或數(shù)天?？砂橛衅⒋蟆⒏吣懠t素血癥，反復發(fā)作可有含鐵血黃素尿。梅毒患者可伴隨雷諾現(xiàn)象，個別還會出現(xiàn)蕁麻疹。

4 輔助檢查

4.1 外周血細胞分析 外周血象表現(xiàn)為不同程度血紅蛋白減少，貧血一般為正細胞、正色素性貧血，網(wǎng)織紅細胞的比例及絕對值明顯增高，血涂片中紅細胞碎片易見，可見到球形紅細胞及有核紅細胞。白細胞計數(shù)正?；蜉p度升高，血小板正?；蛏?。

4.2 骨髓細胞形態(tài)學 骨髓象特征性地表現(xiàn)為幼紅細胞增生性骨髓象，粒/紅比例倒置，偶見紅細胞輕度巨幼樣變。發(fā)生再障危象時，骨髓增生低下，全血細胞及網(wǎng)織紅細胞減少。

4.3 生化檢查 可見血清總膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主，乳酸脫氫酶升高。急性溶血時，結合珠蛋白降低，但這些指標均為非特異性。

4.4 特異性檢查

4.4.1 紅細胞自身抗體檢查 ①直接抗人球蛋白試驗（direct antiglobulin test，DAT）檢測被覆紅細胞膜自身抗體。溫抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度為37 ℃，冷抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度為0 ℃～5 ℃。②間接抗人球蛋白試驗（indirect antiglobulin test，IAT）檢測血清中的游離溫抗體。③冷凝集素試驗檢測血清中冷凝集素。冷凝集素是IgM型冷抗體，與紅細胞最佳結合溫度為0 ℃～5 ℃。冷凝集素效價＞1∶32 時即可以診斷CAS。CAS 的DAT 結果為補體C3 陽性。④冷熱溶血試驗檢測冷熱雙相溶血素（D-L 抗體）。D-L 抗體是IgG 型冷熱溶血素，在0 ℃～4 ℃時與紅細胞結合，并吸附補體，但并不溶血；在30 ℃～37 ℃發(fā)生溶血。PCH 的冷熱溶血試驗陽性，DAT 結果為補體C3 陽性。

4.4.2 病因?qū)W檢查 無基礎疾病者診斷為原發(fā)性AIHA，有基礎疾病則為繼發(fā)性AIHA。繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因：①淋巴細胞增殖性疾?。喊粤馨图毎籽　⑵渌腔羝娼鹆馨土?、意義未名的單克隆IgM丙種球蛋白血癥、霍奇金淋巴瘤、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征；②實體瘤/卵巢皮樣囊腫自身免疫性疾?。喊ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎；③感染：包括支原體感染、EB 病毒感染、巨細胞病毒感染、微小病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、肝炎病毒感染、輪狀病毒及其他腸道病毒感染、腺病毒感染、呼吸道合胞病毒和流感病毒感染；④免疫缺陷：包括常見變異型免疫缺陷病、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷??；⑤藥物：嘌呤類似物：氟達拉濱、克拉屈濱；頭孢菌素：頭孢替坦、頭孢曲松、哌拉西林；β內(nèi)酰胺酶抑制劑：他唑巴坦、舒巴坦；⑥血型不合：血型不合的異基因造血干細胞移植/實體器官移植；⑦同種免疫：輸血后慢性溶血。

5 鑒別診斷

5.1 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 也會出現(xiàn)貧血以及血尿，與陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿相似，但前者多發(fā)生在睡眠后，且與寒涼刺激無關，冷溶血實驗為陰性，酸溶血試驗、糖水試驗呈陽性，可與后者鑒別。

5.2 血栓性血小板減少性紫癜 屬于微血管病性溶血，其抗人球蛋白試驗陰性，且血涂片除有周緣不規(guī)則的小球形細胞外，尚有大量裂殖細胞存在，可與溫抗體型AIHA 鑒別。

5.3 遺傳性球形紅細胞增多癥 是紅細胞膜有先天缺陷的一種溶血性貧血，主要表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大，與AIHA 相似，但抗人球蛋白試驗陰性，自身溶血試驗增強，加入葡萄糖后明顯糾正，而AIHA多數(shù)不被糾正，再結合糖皮質(zhì)激素治療反應，有助于二者的鑒別。

5.4 其他可引起雷諾現(xiàn)象的疾病 與AIHA 有相似之處，均會有四肢末端發(fā)紺等現(xiàn)象，但是前者發(fā)紺與寒冷無關，且冷凝集試驗為陰性。

6 治療

6.1 支持治療 ①應盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，增加了交叉配血難度，增大了發(fā)生同種抗體致溶血性輸血反應的風險。②輸血時機應根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴重癥狀時能排除同種抗體者須立刻輸注紅細胞。對于慢性貧血患者，血紅蛋白在70 g/L以上時可不必輸血；血紅蛋白在50～70 g/L 時，如有不能耐受的癥狀，可適當輸血；血紅蛋白在50～70 g/L以下時應輸血。③檢測自身抗體抗ABO、Rh 血型特異性，對供者進行選擇及交叉配血試驗。交叉配血不完全相合時，選用多份標本交叉配血中反應最弱的輸注。應緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應。④搶救時不強調(diào)應用洗滌紅細胞。⑤常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術或者免疫抑制治療。⑥輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少和減輕輸血反應的發(fā)生。另外，注意堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。

6.2 糖皮質(zhì)激素 推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌證情況下應用。推薦起始劑量按潑尼松計算為1 mg·kg-1·d-1，可以根據(jù)具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細胞比容大于30%或者血紅蛋白水平穩(wěn)定于100 g/L 以上才考慮減量。若使用推薦劑量治療4 周仍未達到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型AIHA 可能需要使用100～200 mg/d 甲潑尼龍，用藥10～14 d才能控制病情。血紅蛋白恢復正常后，維持原劑量1 個月，然后逐漸減量，減量速度酌情而定。在此過程中嚴密檢測血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細胞絕對值變化。潑尼松劑量減至5 mg/d 并持續(xù)緩解2～3 個月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。

冷抗體型AIHA 多為繼發(fā)性，治療與溫抗體型AIHA不同，詳見繼發(fā)性AIHA治療。

6.3 二線治療 以下情況建議二線治療：①對糖皮質(zhì)激素耐藥或維持劑量超過15 mg/d（按潑尼松計算）；②其他禁忌證或不耐受糖皮質(zhì)激素治療；③AIHA 復發(fā)；④難治性/重型AIHA。二線治療有脾切除、利妥昔單抗、環(huán)孢素A 和細胞毒性免疫抑制劑等。

6.3.1 脾切除 對于難治性溫抗體型AIHA，可考慮脾切除。尚無指標能預示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增高，但不能排除與免疫抑制劑有關，其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動脈高壓等。

6.3.2 利妥昔單抗 第1、8、15、22 天，利妥昔單抗劑量為375 mg·m-2·d-1，共4 次。也有報道顯示，小劑量利妥昔單抗（100 mg/d）在降低患者經(jīng)濟負擔、減少不良反應的同時，并不降低療效。監(jiān)測B 淋巴細胞水平可以指導控制利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進行性多灶性白質(zhì)腦病等。乙型肝炎病毒感染患者應在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。

6.3.3 細胞毒性免疫抑制劑 最常用的有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春堿類藥物等，有效率為40%～60%，多數(shù)情況下仍與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素A 治療AIHA 已經(jīng)較廣泛應用，多以3 mg·kg-1·d-1為起始劑量給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于150～200 μg/L。環(huán)孢素A 的不良反應有牙齦增生、毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素A 需要達到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。他克莫司和霉酚酸酯用于難治性AIHA 也有報道。

6.4 繼發(fā)性AIHA 治療 繼發(fā)性AIHA 需要積極治療原發(fā)疾病，其余治療同原發(fā)性AIHA。多數(shù)冷抗體型AIHA 是繼發(fā)性，治療AIHA 的同時保溫非常重要。

6.5 其他藥物和治療方法 靜脈免疫球蛋白對部分AIHA 患者有效。血漿置換對IgM 型冷抗體效果較好（37 ℃時80%IgM 型抗體呈游離狀態(tài)），但對其他吸附在紅細胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補體。

7 AIHA療效標準

7.1 痊愈 繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治愈后，AIHA也治愈。無臨床癥狀、無貧血、DAT 陰性。CAS患者冷凝集素效價正常。PCH患者冷熱溶血試驗陰性。

7.2 完全緩解 臨床癥狀消失，紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細胞百分比均正常，血清膽紅素水平正常。DAT 和IAT 陰性。

7.3 部分緩解 臨床癥狀基本消失，血紅蛋白＞80 g/L，網(wǎng)織紅細胞百分比＜4%，血清總膽紅素＜34.2 μmol/L。DAT 陰性，或仍然陽性但效價較前明顯下降。

7.4 無效 仍然有不同程度貧血和溶血癥狀，實驗室檢查未達到部分緩解的標準。