伏邪理論指導(dǎo)下糖尿病大血管病變中醫(yī)藥防治體系的構(gòu)建?

謝春光

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610075；2.代謝性疾病中醫(yī)藥調(diào)控四川省重點實驗室，成都 610031)

我國現(xiàn)有1.41億2型糖尿病患者[1]，是全球糖尿病第一大國。糖尿病患者中50%～75%因大血管并發(fā)癥而死亡[2，3]，故此延緩糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是我國衛(wèi)生健康事業(yè)的重大需求。目前以降糖為核心的臨床干預(yù)方案并不能有效阻止糖尿病大血管的持續(xù)損傷，其原因在于早期高糖引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)難以通過降糖而逆轉(zhuǎn)。因此，如何在糖尿病的防控過程中盡早取得大血管獲益，有效阻止高糖下大血管的損傷進(jìn)展，是臨床亟待解決的重要問題。

近現(xiàn)代以來，糖尿病的中醫(yī)診療多基于以往對消渴的認(rèn)識，但隨著現(xiàn)代研究的日漸深入，固守對消渴的傳統(tǒng)認(rèn)識難以有效發(fā)揮中醫(yī)藥在現(xiàn)代糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥防治方面的優(yōu)勢，這一點在糖尿病大血管病變的臨床診療方面表現(xiàn)得尤為突出。為充分發(fā)揮中醫(yī)藥在糖尿病大血管保護(hù)中的優(yōu)勢作用，需要在中醫(yī)認(rèn)識與治療法則上傳承精華、創(chuàng)新發(fā)展，以更好地進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

1 伏邪理論概述

所謂伏邪者指藏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪(《中醫(yī)大辭典》)?！墩f文解字》云：“伏，司也”，即伺機(jī)行獵，后引申為藏匿。

有關(guān)伏邪的記載萌芽于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈芳啊端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》均提到的“冬傷于寒，春必病溫”是其最初的雛形?！鹅`樞·賊風(fēng)》也載：“此亦有故邪留而未發(fā)”，即邪氣伏匿身體，但不立刻對形體組織造成損害。

隨著醫(yī)療實踐水平的提高，以此為基礎(chǔ)而發(fā)展起來的伏邪理論得到了極大的豐富并逐漸走向成熟，成為內(nèi)傷雜病發(fā)生發(fā)展的重要因素。清代醫(yī)家王燕昌主張：“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之”[4]，這種認(rèn)識突破了傳統(tǒng)外感病因的范疇，將伏邪理論拓展應(yīng)用到內(nèi)傷雜病的發(fā)病認(rèn)識——邪氣留而不去，藏于肌腠、膜原、脈絡(luò)等處，匿伏待發(fā)，是疾病發(fā)生、發(fā)展、傳變的重要因素，也是慢性疾病遷延不愈、暗耗正氣、結(jié)痰成瘀并發(fā)他病的根本原因。正如清·劉恒瑞《伏邪新書·序》所言：“伏邪之氣，疾病之源也”。

2 糖尿病大血管病變與代謝記憶

糖尿病是“健康中國2030行動計劃”重點防治疾病之一，具有發(fā)病率高、患病率高、死亡率高等特點，而延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是“健康中國行動”的戰(zhàn)略需求。中國作為成人糖尿病患病人數(shù)最多的國家，有近1.41億的成人糖尿病人群[1]，其中合并大血管病變的患者超過50%[5]。糖尿病大血管并發(fā)癥包括心、腦及下肢動脈等疾病，是糖尿病致死致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，給家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

目前國內(nèi)外糖尿病大血管病變防治研究大都圍繞高糖所引發(fā)的血管損傷進(jìn)行，強(qiáng)化降糖一直是臨床延緩血管損傷最主要的治療途徑。然而ACCORD、ADVANCE、VADT等多項大型臨床循證研究證實，強(qiáng)化降糖對微血管病變有持續(xù)獲益，但在大血管的保護(hù)方面作用有限，部分研究還發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖甚至增加糖尿病患者大血管事件的死亡風(fēng)險[6-14]。如何有效保護(hù)大血管成為臨床糖尿病防控中亟待解決的難題。

近來發(fā)現(xiàn)，“代謝記憶”是一種具有潛在致命后果的臨床現(xiàn)象，即糖尿病患者在維持正常血糖水平并達(dá)到糖化血紅蛋白目標(biāo)后，大血管并發(fā)癥均可能持續(xù)存在的現(xiàn)象[15]。盡管關(guān)于這一現(xiàn)象的確切分子機(jī)制尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為炎癥、氧化應(yīng)激和表觀遺傳調(diào)節(jié)是糖尿病“代謝記憶”的線索，尤其氧化應(yīng)激和晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的積累是驅(qū)動代謝記憶的關(guān)鍵因素[16-18]。DCCT、UKPDS等大量臨床試驗及動物模型均證明“代謝記憶”的存在[19，20]。然而，針對代謝記憶過程中已知因素進(jìn)行治療(抗氧化應(yīng)激、抗炎、AGEs抑制劑等)，如氨基胍[21，22]、維生素[23]、白藜蘆醇[24]、MCC950[25]等藥物臨床療效并不理想，無法對代謝記憶的持續(xù)損傷進(jìn)行有效阻斷，或僅停留在動物實驗階段。

如何重新認(rèn)識代謝記憶，對糖尿病大血管病變進(jìn)行早期防控，阻止代謝記憶對大血管的持續(xù)損傷是臨床亟須解決的重要問題。

3 伏邪理論指導(dǎo)下的糖尿病大血管病變中醫(yī)藥防治體系

3.1 中醫(yī)“伏邪”發(fā)病觀與代謝記憶-糖尿病大血管病變學(xué)說

古代醫(yī)家早已認(rèn)識到糖尿病與大血管病變之間的關(guān)系，但是對消渴與消渴脈痹的內(nèi)在演變及證治規(guī)律缺乏詳盡的探析。近現(xiàn)代醫(yī)家則主要從“脈積學(xué)說”“玄府郁閉理論”“絡(luò)脈-營衛(wèi)理論”等傳統(tǒng)中醫(yī)理論治療消渴脈痹，多著眼于已成之邪，對其早期發(fā)病基礎(chǔ)及全程病機(jī)演變?nèi)狈ο到y(tǒng)認(rèn)識。糖尿病大血管病變起病隱匿，發(fā)病時已成急危重癥，若僅著眼于已成之邪，缺乏對消渴脈痹“身未損而邪已留”階段的早期認(rèn)識與重視，無法很好地體現(xiàn)中醫(yī)藥在保護(hù)糖尿病大血管方面所具有的早期干預(yù)、阻止進(jìn)展的優(yōu)勢，具有一定的局限性[26-28]。為更精準(zhǔn)地預(yù)防大血管病變的發(fā)生，我們以中醫(yī)“伏邪理論”闡釋該病病機(jī)。

飲食失節(jié)，脾胃運化失職，脾不散精，氣血生化乏源，水濕痰濁內(nèi)生，積熱內(nèi)蘊，暗消津液發(fā)為消渴，熱邪煉液為痰，熬血成瘀，痰瘀相互搏擊傷及脈壁，致脈厚堅硬而道窄，血行阻滯發(fā)為脈痹；或有稟賦不足，先天陰弱，加之調(diào)養(yǎng)不當(dāng)發(fā)為消渴，同時氣虛無力推動血行而成瘀，虛熱又可灼津為痰，使痰瘀內(nèi)生從而促發(fā)脈絡(luò)阻滯。

由此可見，消渴患者發(fā)病初期雖并無肢體疼痛、麻木、心胸悶痛、眩暈頭痛等血脈不暢之感，然此時水濕痰瘀等濁邪已伏于脈壁之中，暗耗正氣，阻遏氣血，痼瘵潛藏，伺機(jī)而發(fā)，致氣血津液升降失常，血敗脈損；另一方面，痰瘀濁邪互結(jié)，膠著黏附脈壁，氣血難以充養(yǎng)臟腑，致濁邪內(nèi)生不斷，形成“正虛-邪生”的惡性循環(huán)。痰瘀之邪盤踞窩藏，纏綿難去，脈管成巢，脈壁堅脆易折，脈道日趨狹窄，終致氣血痹而不行發(fā)為消渴脈痹。正如葉天士在《臨證指南醫(yī)案》所言：“經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)?！碧叼龇杂谛拿}之中，血絡(luò)攣急則見胸痹心痛；痰瘀伏痹于腦脈之中，脈折血溢則見中風(fēng)偏枯；痰瘀伏痹于肢體絡(luò)脈，血敗肉腐則見肢端壞疽。在大血管病變的發(fā)生發(fā)展過程中，痰瘀伏邪既是病理產(chǎn)物也是疾病深化的致病因素[29，30]，特別是在糖尿病進(jìn)展中，脾胃失職，痰瘀損絡(luò)，加速了大血管并發(fā)癥的產(chǎn)生與發(fā)展。

我們認(rèn)為，現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的所謂代謝記憶是伏邪的進(jìn)展階段，引發(fā)該狀況的高糖現(xiàn)象只是脾胃失職、濁邪內(nèi)生的一種表現(xiàn)形式，強(qiáng)化降糖可清除高糖(糖毒)而引發(fā)血糖異常的始動因素，并未完全糾正正氣虧虛、臟腑功能失常，依然有大量痰濁瘀阻孳生藏匿。如現(xiàn)代研究所發(fā)現(xiàn)的炎癥因子、氧化應(yīng)激因子等損傷物質(zhì)，因此代謝記憶的現(xiàn)象持續(xù)存在，伏邪積累害正，最終引發(fā)糖尿病大血管病變，表現(xiàn)出身損脈傷的各種變證。由此可見，在整個病程中，伏邪是其中的關(guān)鍵病理因素[31]。

3.2 伏邪理論指導(dǎo)下糖尿病大血管病變中醫(yī)藥防治體系的核心內(nèi)容

我們立足于傳統(tǒng)中醫(yī)“伏邪”理論，以糖尿病大血管病變?yōu)檠芯繉ο?，系統(tǒng)梳理了中醫(yī)對本病發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識，并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“代謝記憶”相結(jié)合，建立了獨特的“伏邪-代謝記憶-大血管損傷”的認(rèn)識體系，其核心內(nèi)容如下。

首先，在消渴發(fā)病之初濁邪已伏于脈壁之中，暗耗正氣，阻遏氣血，痼瘵潛藏，伺機(jī)而發(fā)，致氣血津液升降失常，血敗脈損。高血糖只是臟腑功能失調(diào)后多重邪毒的表現(xiàn)之一，代謝記憶過程中，除高糖外尚有大量邪毒伏藏隱匿，因此單純強(qiáng)化降糖并不能阻止代謝記憶引發(fā)的一系列血管損傷。

其次，代謝記憶的本質(zhì)是濁瘀之邪伏藏體內(nèi)，“伏”是邪氣在正氣虧虛基礎(chǔ)上逐漸積累的過程。榮衛(wèi)行澀，血脈不暢，脈管絀急而生瘀；水津失調(diào)，氣化不行，津液失布而生痰。痰瘀互結(jié)，膠著黏附脈壁不易化解，形成惡性循環(huán)，終致氣血痹而不行。因此，正虛絡(luò)空是本病的致病之根，伏邪隱匿是病變之源，痰瘀濁邪是主要的病理因素，脈壁管道為伏邪藏匿之所。

第三，目前所認(rèn)為的代謝記憶-糖尿病大血管損傷，其根本是由機(jī)體臟腑功能失調(diào)、正氣虧“虛”，導(dǎo)致“痰”“瘀”等伏邪在體內(nèi)隱匿孳生，直至發(fā)展壯大的連續(xù)動態(tài)發(fā)展過程；“伏”是邪氣在正氣虧虛基礎(chǔ)上的逐漸積累，由量變最終轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)變，經(jīng)歷了正虛-邪伏、邪長-正損、邪盛-正衰三個階段。

因此，臨床防治糖尿病大血管病變主要關(guān)注伏伺之邪毒，治療應(yīng)益氣養(yǎng)陰以杜伏邪之源，活血化濁以除伏邪之害。

3.3 伏邪理論指導(dǎo)下糖尿病大血管病變中醫(yī)藥防治體系的臨床應(yīng)用

如上所述，伏邪是由機(jī)體臟腑功能失調(diào)、正氣虧“虛”導(dǎo)致“痰”“瘀”伏邪在體內(nèi)隱匿孳生，表現(xiàn)為機(jī)體抵抗力下降，少量致病因子在體內(nèi)產(chǎn)生，這種損傷因素在早期并不會具有明確的診斷指征，但會隨著致病因子累積最終造成器質(zhì)性病變。臨床指標(biāo)如血糖異常升高，其實質(zhì)是機(jī)體失衡最終表現(xiàn)的結(jié)果之一，在此之前各種致病因子持續(xù)存在，并對機(jī)體造成持續(xù)損傷，最終導(dǎo)致糖尿病大血管病變。

在糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展過程中，存在正虛-邪伏、邪長-正損、邪盛-正衰三個階段的劃分，我們將其簡要歸納為“虛-痰-瘀”三態(tài)。

3.3.1 正虛-邪伏階段(虛態(tài)) 臨床典型表現(xiàn)為口干多飲，神疲乏力，氣短懶言，形體消瘦，或見自汗盜汗，心悸失眠，舌紅少津，苔薄白或干或少苔，脈弦細(xì)，臨床指標(biāo)檢測可見血糖間斷異常波動。本階段的主要病理在于肺、脾、腎功能失常，津液代謝障礙，正氣虧虛，虛邪內(nèi)生，隱匿伏藏，其重點在正虛，雖邪氣內(nèi)生但其性恍然，以濁統(tǒng)稱。

3.3.2 邪長-正損階段(痰態(tài)) 臨床典型表現(xiàn)為形體肥胖，神疲乏力，咽干欲飲，氣短懶言，心悸失眠，或見肢體沉重，眩暈頭重，舌淡紅，苔白厚膩，脈滑或弦滑，臨床指標(biāo)可見血糖、血脂等各種臨床檢測指標(biāo)明顯異常。本階段的主要病理在于氣血津液代謝失常，伏邪氤氳蔓延，邪氣日益強(qiáng)盛，并加重臟腑功能障礙，其重點在邪長，以痰濕為主的伏邪日益增長并隨脈絡(luò)蔓延。

3.3.3 邪盛-正衰階段(瘀態(tài)) 臨床典型表現(xiàn)為心悸失眠，肢體麻木或疼痛，少力，口干，或見胸悶刺痛，乏力少神，唇舌紫暗，舌有瘀斑或舌下青筋，苔薄白，脈弦澀，臨床影像檢測可見血管壁的明顯損傷，表現(xiàn)出糖尿病大血管并發(fā)癥的各種臨床癥狀。本階段的主要病理在于邪勢鴟張，伏邪顯現(xiàn)發(fā)病，其重點在瘀痰邪盛，正氣衰弱，預(yù)后不良。

我們采用伏邪理論指導(dǎo)，創(chuàng)立參芪復(fù)方對糖尿病大血管病變進(jìn)行干預(yù)，該方臨床應(yīng)用20余年，全方扶正固本以杜伏邪之源，活血化濁祛逐積累的濁瘀之毒，使血脈通暢，濁毒無所藏，以除伏邪之害，達(dá)到保護(hù)大血管的目的。針對“虛-痰-瘀”各個時期伏邪致病特點，我們提出了參芪序貫階段療法，同時根據(jù)臨床實際確定了相應(yīng)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別采用益氣養(yǎng)陰活血、祛濁通絡(luò)-益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)-益氣養(yǎng)陰的大法，以參芪復(fù)方為核心方劑，分別以虛態(tài)-參芪復(fù)方、痰態(tài)-參芪消痰方、瘀態(tài)-參芪化瘀方的序貫療法，對糖尿病大血管損傷病變的各階段進(jìn)行了全程干預(yù)。該方案精簡辨證、臨床可行性較高，患者依從性明顯提高，具有明顯的糖尿病大血管保護(hù)優(yōu)勢。

3.4 伏邪理論指導(dǎo)下糖尿病大血管病變中醫(yī)藥防治的研究證據(jù)

我們團(tuán)隊經(jīng)過既往20余年的持續(xù)研究，開展了從單一信號通路研究到證候、治法、組方、藥物、療效、機(jī)制等全方位的研究，形成了伏邪理論指導(dǎo)下的糖尿病大血管病變中醫(yī)藥防治研究的證據(jù)體系。

臨床證候研究方面，團(tuán)隊前期采用數(shù)據(jù)挖掘研究方法，對糖尿病大血管病變文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，提取中醫(yī)四診資料、證候要素及靶位信息等，展開數(shù)據(jù)規(guī)范化統(tǒng)計分析，系統(tǒng)總結(jié)了糖尿病大血管病變的中醫(yī)證候要素分布特征。結(jié)果提示，在糖尿病大血管病變進(jìn)程中，氣虛、陰虛貫穿始終，痰濁、瘀血早期既已伏匿，并隨病程演進(jìn)不斷累積，壯盛顯現(xiàn)，進(jìn)行性侵蝕脈管[32]。

臨床實踐方面，我們采用伏邪理論指導(dǎo)下創(chuàng)立的參芪復(fù)方對糖尿病大血管病變進(jìn)行干預(yù)，該方由人參、黃芪等8味中藥組成，益氣養(yǎng)陰，活血化濁，補益不膩滯，行血不傷血，扶正祛邪，標(biāo)本兼治。全方扶正固本以杜伏邪之源，活血化濁祛逐積累的濁瘀之毒，使血脈通暢，濁毒無所藏，以除伏邪之害。通過多項大樣本、多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，參芪復(fù)方能夠通過降低炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平阻止代謝記憶損傷，有效延緩動脈粥樣硬化，對大血管保護(hù)的綜合療效較單純西藥組提高10%[33，34]。

基礎(chǔ)實驗研究方面，我們證實了參芪復(fù)方能夠改善“代謝記憶”模型鼠糖脂代謝紊亂、胰島微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激狀態(tài)及主動脈病理損傷，有效抑制糖尿病“代謝記憶”，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[35-38]。參芪復(fù)方能夠調(diào)節(jié)多種已知的代謝記憶損傷因子，如低度炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、表觀遺傳、區(qū)域免疫等[39，40]。項目組首先從單一信號通路(PI3-K/Akt通路)進(jìn)行研究[41，42]，初步證明了參芪復(fù)方防治糖尿病大血管病變的可能機(jī)制；并以轉(zhuǎn)錄組研究為基礎(chǔ)，從血糖波動的穩(wěn)定、神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)的恢復(fù)等多層面的后續(xù)研究，形成參芪復(fù)方作用機(jī)制構(gòu)架的初步輪廓[43-45]。而后在表觀遺傳學(xué)、免疫微環(huán)境方面進(jìn)行初步探索，提供了參芪復(fù)方在糖尿病大血管病變早期防治中抑制代謝記憶的基本證據(jù)，認(rèn)識到“伏邪-代謝記憶”持續(xù)存在于機(jī)體內(nèi)或者細(xì)胞環(huán)境中，阻止機(jī)體自我修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生非正常產(chǎn)物、破壞機(jī)體正常功能，最終發(fā)展為各種并發(fā)癥[46-48]，參芪復(fù)方則可以遏制“伏邪”的持續(xù)積累，促使體內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重建。

4 未來研究方向

中醫(yī)伏邪理論將糖尿病-代謝記憶-大血管病變的發(fā)病過程進(jìn)行了清晰闡釋，扶正清源、祛邪除害的中醫(yī)治療思想較現(xiàn)有西醫(yī)治療方法更為全面且獨具特色，臨床療效更有明顯優(yōu)勢。伏邪致病以“隱匿”“積累”為根本，也是該認(rèn)識指導(dǎo)疾病進(jìn)行早期防控診療的優(yōu)勢特色，但也正是由于伏邪的潛藏性和時空動態(tài)變化等特性，使其物質(zhì)實質(zhì)難以確定，制約臨床指導(dǎo)的有效應(yīng)用。

因此，未來的研究應(yīng)明確“伏”與“邪”之間如何相互作用，在怎樣的時空條件下由“伏匿”發(fā)展至“顯現(xiàn)”，從而形成獨特且系統(tǒng)的病機(jī)體系，最大程度地展現(xiàn)“伏邪-代謝記憶-大血管損傷”的動態(tài)發(fā)展及中醫(yī)藥早期干預(yù)祛除伏邪的動態(tài)變化規(guī)律。并以此為基礎(chǔ)，探索以參芪序貫療法為代表的中醫(yī)藥全程抑制代謝記憶保護(hù)大血管病變的特色優(yōu)勢及作用機(jī)制，開拓臨床干預(yù)代謝記憶保護(hù)大血管的防控思路，深化傳統(tǒng)中醫(yī)伏邪理論的科學(xué)內(nèi)涵。