年齡相關(guān)性黃斑變性中西醫(yī)治療新進展

晏鑫 李凌 關(guān)瑞娟

(1青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810000；2青海省人民醫(yī)院眼科)

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種嚴(yán)重的、不可逆的損害視力的眼部疾病，隨著人口老齡化，AMD已成為一個全球性的問題。研究表明〔1,2〕，美國〔3〕至少有180萬人患有AMD，到2020年，這一數(shù)字預(yù)計增加到300萬人。到2040年，全球患AMD的人數(shù)預(yù)計增加到2.88億。此外，AMD在中國的患病率亦呈逐年上升的趨勢。AMD在臨床上可以分為干性AMD和濕性AMD，干性AMD主要特征是玻璃膜疣的形成和地圖狀萎縮，而濕性AMD主要的病理變化則是脈絡(luò)膜新生血管形成和血管通透性的改變〔4〕。目前對于干性AMD還沒有形成統(tǒng)一的治療規(guī)范，而濕性AMD有較多選擇，皆取得了良好的效果。本文主要針對近年來中西醫(yī)治療AMD的臨床研究進行簡單的梳理，為臨床診治提供借鑒。

1 中醫(yī)對AMD的認識及治療

1.1中醫(yī)對AMD的認識 AMD在中醫(yī)的認識中沒有明確的名義，但根據(jù)其主要癥狀，可以將其歸為“視瞻昏渺”的范疇，《證治準(zhǔn)繩》就有過類似的描述：“若人五十以外而目昏者，雖治不復(fù)光明，其時猶月之過望，天真日衰，自然目光漸衰”。當(dāng)滲出導(dǎo)致黃斑水腫時又可辨為“視直如曲”。而當(dāng)脈絡(luò)膜新生血管(CNV)發(fā)生出血時，又可將其歸入“暴盲”的范疇?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門》提出本病：“有勞神，有血少，有元氣弱，有元精虧而昏渺者”，強調(diào)因虛致病。但在實際臨床中多為虛實夾雜，實者多為“痰濁”“血瘀”。中醫(yī)對于AMD的治療體現(xiàn)了整體觀念的特點，認為常與精、氣、血有關(guān)，主要相關(guān)的臟腑包括肝、脾、腎，證候類型多屬氣滯血瘀與肝腎虧虛〔5〕。董志國等〔6〕認為AMD應(yīng)該從五臟辨證的角度進行探討，認為脾氣虛、肝腎虧虛、心火上炎、肺氣虛和宣降失常都是AMD發(fā)病的重要病機。根據(jù)文獻〔7〕AMD可以分為5級，趙素琴等〔8〕認為西醫(yī)臨床分級與中醫(yī)辨證有一定的對應(yīng)關(guān)系，1級傾向于脾氣虛弱型，2級多見于痰濕蘊結(jié)型，3級偏重肝郁火旺型，4級和5級為淤血阻絡(luò)型。

1.2中藥治療AMD 鄧杰〔9〕將60例AMD患者隨機分為治療組和空白組，各30例，空白組予以葉黃素和維生素E口服治療，治療組給予增視明目湯，藥方組成：墨旱蓮12 g、女貞子10 g、枸杞子10 g、紅景天12 g、山藥10 g、茯苓10 g、車前子12 g、柴胡10 g、白術(shù)10 g、陳皮10 g、菊花10 g、丹皮10 g。連續(xù)治療28 d后，治療組有效率明顯高于空白組(P<0.05)。周萱〔10〕按隨機數(shù)字表法把58例AMD患者隨機分為治療組和對照組各29例，對照組予康柏西普玻璃體腔注射，治療組康柏西普聯(lián)合補腎活血湯治療，處方：熟地黃、黃芪各30 g，枸杞子、茯苓、白蒺藜各20 g，菟絲子、谷精草、郁金各15 g，山茱萸、石斛、夜明砂、決明子、升麻、川芎各10 g，炙甘草6 g。2 組患者均每2 w就診 1 次，連續(xù)12 w后，2組視力、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)、眼底熒光血管造影(FFA)、中醫(yī)證候評分明顯優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。肖建彪等〔11〕將38例辨證為肝腎虧虛型的AMD患者隨機分為觀察組和治療組，觀察組以自擬滋陰明目湯治療，基礎(chǔ)方：女貞子、炒白術(shù)、丹參、熟地黃各15 g，當(dāng)歸、枸杞子各12 g，夏枯草、菟絲子、楮實子各10 g，五味子6 g，車前子6 g，生甘草10 g，并隨證加減。對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，經(jīng)過30 d治療后，觀察組總有效率和視力高于對照組；中醫(yī)證候積分、視網(wǎng)膜誘發(fā)電位、眼底出血面積均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。肖家翔等〔12〕以養(yǎng)陰行血法擬雙芍護睛方(白芍、赤芍、石斛、女貞子、茺蔚子、決明子等顆粒劑)治療40例辨證為肝腎陰虛型的AMD患者，經(jīng)過30 d治療后，黃斑視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜毛細血管復(fù)合體和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層均降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。中醫(yī)藥能夠有效地治療各種病理階段的AMD，通過辨證采用不同的治法，對患者采取個性化的治療，充分體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，從根源上來治療AMD，并使患者獲得長期穩(wěn)定且良好的視力，但上述研究樣本量均較小，易產(chǎn)生爭議，而且具體作用機制尚不明確，需要今后更加系統(tǒng)化的深入研究。

1.3針灸治療AMD 徐舒亭等〔13〕報道了1例針刺治療AMD患者的案例，選穴包括：百會、上星、陽白、太陽、攢竹、四白、風(fēng)池、中脘、天樞、曲池、外關(guān)、中渚、足三里、三陰交、太溪、太沖。每周治療3次，2 w為一個療程，連續(xù)治療4個療程后眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)水腫、出血及滲出部分吸收，視力顯著提升，4個月后隨訪，未見癥狀反復(fù)。鄭佳等〔14〕觀察37例AMD患者，共67只眼，采用自身對照的方法，穴位選取：新明、絲竹空、瞳子髎、上睛明、承泣、上明、球后、太陽、風(fēng)池、上天柱。每周治療3次，3個月后觀察視力、Amsler方格表、患者生存質(zhì)量量表及臨床療效，治療后較治療前顯著改善，各觀察指標(biāo)均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。秦霖等〔15〕將90例AMD患者隨機分為2組，對照組45例針刺治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上配合丹參注射液眼部電離子導(dǎo)入，穴位?。夯紓?cè)太陽、攢竹、球后、合谷、承泣、上天柱、腎俞、脾俞、風(fēng)池、足三里、三陰交。間隔1日治療1次，連續(xù)治療30 d后，2組患者視力和AMD患者生存質(zhì)量量表較治療前升高，眼壓、CMT、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平及中醫(yī)證候評分較治療前降低，兩組間比較，治療組優(yōu)于對照組。上述比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。上述報道顯示針灸治療AMD也能取得良好的療效，是一種更便捷、更實惠的治療方式，但目前針灸治療AMD的研究報道不多，還需今后進一步研究。

1.4中醫(yī)外治法治療AMD 隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)外治法也隨之進行了更新，中藥離子導(dǎo)入成為中醫(yī)治療AMD的另一個新方法。許漢春等〔16〕對66例AMD患者進行復(fù)方丹參注射液離子導(dǎo)入治療，經(jīng)過3 w治療后，大多數(shù)患者視力有所上升，同時注意到干性AMD的治療效果優(yōu)于濕性AMD，但出院一段時間后視力有所下降，說明復(fù)方血栓通注射液離子導(dǎo)入具有一定的治療效果，但不能治愈。秦霖等〔15〕對45例濕性AMD患者進行針刺聯(lián)合丹參注射液離子導(dǎo)入綜合治療，經(jīng)過1個月的治療后，患者視力及生活質(zhì)量評分上升，眼壓、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度下降和血清VEGF水平下降，總體有效率達到88.89%。劉曦陽等〔17〕對25例AMD患者采用血栓通離子導(dǎo)入聯(lián)合中藥內(nèi)服治療，連續(xù)4 w治療后，患者的中心視力、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和視野缺損均明顯改善。

2 西醫(yī)對AMD的認識及治療

2.1西醫(yī)對AMD的認識 西醫(yī)對于AMD的病因研究尚不十分明確，通常認為年齡是最大的風(fēng)險因素，其他還包括家族遺傳性、吸煙、高血壓、高體重指數(shù)(BMI)、高脂飲食、強紫外線暴露等〔18～22〕。在干性AMD中〔23〕，位于視網(wǎng)膜下方的視網(wǎng)膜色素上皮層細胞開始退化并萎縮，隨后導(dǎo)致視錐感光細胞死亡并最終導(dǎo)致中心視力的喪失。濕性AMD的中末期稱為脈絡(luò)膜新生血管生成，其特征是源自脈絡(luò)膜的異常新生血管的生長〔24〕。目前對于干性AMD沒有形成共識的治療方法，濕性AMD的治療主要為抗氧化治療、抗VEGF治療、激光治療及手術(shù)治療等〔25〕。經(jīng)過不斷探索，AMD的研究取得了長足的進步，但對于干性AMD的潛在分子病因仍然未知。

2.2物理治療 Dong等〔26〕把96例AMD患者隨機分為對照組和治療組，對照組給雷珠單抗，治療組以雷珠單抗合光動力療法(PDT)治療，1個月與6個月時，治療組效果明顯優(yōu)于對照組。李紅等〔27〕對12例AMD患者均進行577 nm閾下微脈沖激光光凝治療，光凝后隨訪12個月，對比治療前與治療后1、3、6、9和12個月的最佳矯正視力明顯上升并一直維持在較好的水平，可以消退玻璃膜疣，可重復(fù)治療。Nowak等〔28〕對222例AMD患者進行經(jīng)瞳溫?zé)岑煼?TTT)治療，治療后每月隨訪一次，結(jié)果表明經(jīng)TTT治療后，患者最佳矯正視力顯著提高。Brand等〔29〕對132例AMD患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用立體定向放射治療聯(lián)合單抗可以減少1年內(nèi)注射次數(shù)，更好地提高視力。臨床療效證明各種物理治療方法對AMD具有良好的治療效果，減輕患者病痛，但對于長期視力的穩(wěn)定目前仍有爭議，需要增加樣本量，在更長的隨訪期中進行觀察。

2.3藥物治療

2.3.1抗VEGF藥物 VEGF是目前公認的與濕性AMD的發(fā)生發(fā)展具有顯著相關(guān)性的危險因素之一，是新生血管生成及血管通透性改變重要的因素,抗VEGF的治療現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。目前抗VEGF藥物主要為單抗類的貝伐單抗、雷珠單抗和融合蛋白類的康柏西普等。一項meta分析結(jié)果顯示〔30〕，上述藥物玻璃體腔內(nèi)每月1次的注射，可以明顯改善最佳矯正視力，使CMT恢復(fù)正常，當(dāng)雷珠單抗與PDT聯(lián)合使用時，視力可以提高兩行以上。Moraru等〔31〕對58只AMD眼進行必要時貝伐單抗眼內(nèi)注射，隨訪期為1年，接受貝伐單抗注射后，最佳矯正視力明顯提高，滲出也明顯吸收，同時也證明了眼內(nèi)注射雖會在注射后眼壓立即上升，但不會導(dǎo)致長期眼壓升高。Solomon等〔32〕招募了共6 347例AMD患者，在玻璃體內(nèi)注射培加他尼、蘭尼單抗和貝伐單抗治療1年與2年后，能顯著改善最佳矯正視力，并且證明了這3種藥物有相同的安全性和有效性?？筕EGF藥物是目前治療AMD最主要的治療方法，臨床治療效果明顯，能使患者視力在較短時間內(nèi)得到好轉(zhuǎn)，但往往抗VEGF藥物需要長期注射，且價格較為昂貴，勢必會增加患者的負擔(dān)，需要今后深入研究價格更為低廉的藥物。

2.3.2抗氧化類藥物 視網(wǎng)膜特別容易受到氧化的損傷，隨著年齡的增長，體內(nèi)抗氧化劑不斷減少，就容易促進AMD的發(fā)展〔33〕。年齡相關(guān)性眼病研究(AREDS)小組進行的一項大型隨機對照臨床試驗表明〔34〕，向AMD患者提供高劑量抗氧化劑維生素和鋅，即AREDS制劑，在臨床上可有效預(yù)防發(fā)展為濕性AMD。Saxena等〔35〕對66 709例患者的假設(shè)隊列進行了5年的隨訪，并評估了進展為濕性AMD的患病率，如果開具AREDS處方，則累計可以避免5 493例患者在5年內(nèi)發(fā)展為濕性AMD。Chew等〔36〕進行了一項多中心的雙盲試驗，共有4 203例AMD參與者，使用葉黃素與ω-3長鏈多不飽和脂肪酸的組合，進行了為期5年的治療，結(jié)果顯示能有效降低發(fā)展為濕性AMD的患病率，且比AREDS配方中的胡蘿卜素更適合。除了AREDS配方，在飲食中增加長鏈不飽和脂肪酸的含量〔37〕、每天80 mg的鋅〔38〕、葉酸〔39〕都可以用于AMD的早期治療。長期服用抗氧化的營養(yǎng)補充劑能有效延緩AMD的進程，但對于已經(jīng)發(fā)展為濕性AMD的治療意義不大，需要進一步改善營養(yǎng)復(fù)合制劑的組成，以適應(yīng)更多的AMD患者人群。

2.3.3皮質(zhì)類固醇藥物 曲安奈德(TA)是最早用于治療CNV的藥物之一。TA最重要的作用在于穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，并下調(diào)炎癥反應(yīng)〔40〕。Motarjemizadeh等〔41〕研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗與TA合用時患者的最佳矯正視力得到最大改善，CMT顯著降低，且這兩種藥物的協(xié)同作用在治療后的8個月時最明顯。Thorne等〔42〕評估眼周TA注射、玻璃體內(nèi)TA注射和玻璃體內(nèi)地塞米松注射臨床效果時，發(fā)現(xiàn)3種方式在改善最佳矯正視力和消退黃斑水腫方面均具有良好的效果，但玻璃體內(nèi)TA注射和玻璃體內(nèi)地塞米松注射效果優(yōu)于眼周TA注射，且眼壓升高的風(fēng)險也更低。

2.4手術(shù)治療 黃斑下手術(shù)可以去除引起視網(wǎng)膜中央受損的纖維血管組織，以改善受濕性AMD影響的患者中心視力喪失。李云環(huán)〔43〕對100例AMD患者行玻璃體手術(shù)，術(shù)后視力較術(shù)前改善，但1年后視力與術(shù)前無明顯差異，且有約30%的患者出現(xiàn)前房積血并繼發(fā)青光眼。Eisuke等〔44〕對12只AMD眼進行手術(shù)，手術(shù)方式為制造一個120°的巨大視網(wǎng)膜裂孔，用于清除出血和視網(wǎng)膜下增生組織，他們稱該手術(shù)是治療AMD患者廣泛的視網(wǎng)膜下出血和增生組織的有效方法。Wilkins等〔45〕的一項回顧性研究顯示，玻璃體切除術(shù)和組織纖維酶原激活劑氣動置換治療可以有效地促進視網(wǎng)膜出血的AMD患者視力得恢復(fù)，但視力的長期維持情況需要根據(jù)不同程度的潛在病理狀況。手術(shù)治療能夠在短時間內(nèi)使患者視力得到有效提升，但長期視力的穩(wěn)定還需進一步觀察，且術(shù)后眼壓水平也常出現(xiàn)波動，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也具有爭議，需要今后完善手術(shù)方式，加大樣本量進一步研究。

綜上，隨著人口老齡化的發(fā)展，AMD的患病率也在不斷上升。中醫(yī)對于AMD的治療做出了巨大的貢獻，在體現(xiàn)自身特色的同時也發(fā)揮了良好的效果，為患者提供了更多的選擇，但中醫(yī)對于AMD的研究仍不夠深入，特別是針灸方面治療報道較少，需要更深一步的研究。西醫(yī)通過各種治療方法，能在較短時間內(nèi)明顯改善癥狀，增強了患者的信心，但大多治標(biāo)不治本，癥狀易于反復(fù)，且費用較為昂貴，需要在以后的研究中探索長效且普惠的治療方法?？傊?，對于AMD的研究需深入，明確其發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)更多治療方法。