腸道菌群與非編碼RNA互作對(duì)疾病影響的研究進(jìn)展

孫藝洋, 周曉彤， 丁 雪, 何 平*

( 1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000; 2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011；3.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬大連市友誼醫(yī)院，遼寧 大連 116100)

宿主-微生物的相互作用主要沿著黏膜表面發(fā)生，其中最大的界面之一是人體腸黏膜。胃腸道常駐細(xì)菌的數(shù)量是人類(lèi)體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的10倍，且微生物基因組遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)人類(lèi)基因組，因此，腸道菌群被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的器官系統(tǒng)，還被稱為人體的“第二基因庫(kù)”[1]。人體健康與腸道菌群有密不可分的聯(lián)系，菌群失調(diào)可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。近些年，非編碼RNA(ncRNA)包括微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA)等的研究飛速發(fā)展。ncRNA是一類(lèi)沒(méi)有蛋白質(zhì)編碼能力的RNA，但可以參與調(diào)控多種細(xì)胞功能，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有重要影響[2]。本文旨在對(duì)目前腸道菌群與ncRNA互作的研究進(jìn)行綜述，對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探索，為疾病防治等方面提供參考。

1 腸道菌群概述

正常成年人體腸道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)約為1014個(gè)，1 000余種，個(gè)體差異菌群超過(guò)160種，數(shù)量龐大，種類(lèi)繁多。腸道菌群大體可以分為三類(lèi)：①共生菌：屬于腸道“益生菌”，包括擬桿菌科、雙歧桿菌、乳酸桿菌等，是腸道菌群主要組成部分，生理?xiàng)l件下擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)占90%[3]，可以協(xié)助胃腸道進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解、代謝、吸收和消化，有助于免疫功能的建立和完善，維持人體健康。②致病菌：包括變形桿菌、葡萄球菌、假單胞菌等。這類(lèi)菌群能夠直接導(dǎo)致消化道疾病的發(fā)生，健康狀態(tài)下不表現(xiàn)致病性，一定條件下，如當(dāng)身體抵抗力下降時(shí)，可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。③中性菌：如大腸埃希菌、乳桿菌等，其維持人體健康的功能可以在一定條件下發(fā)生轉(zhuǎn)變[4]。腸道菌群可以直接與宿主細(xì)胞互作影響宿主，也可以通過(guò)其代謝產(chǎn)物間接產(chǎn)生作用,腸道菌群的代謝產(chǎn)物包括短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SC-FA)、次級(jí)膽汁酸(脫氧膽酸、石膽酸)、三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-ox-ide,TMAO)等，這些終產(chǎn)物作為信號(hào)分子可以調(diào)節(jié)代謝、免疫及宿主的炎性應(yīng)答。因此，微生物菌群能夠調(diào)節(jié)參與免疫和能量穩(wěn)定的眾多生物途徑，并通過(guò)定殖抗性保護(hù)宿主免受病原體侵害[5]。目前，腸道菌群與人體疾病相關(guān)性的研究得到了廣泛關(guān)注，包括腫瘤[6]、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病[7]、心血管系統(tǒng)疾病[8]、骨代謝疾病[9]等。腸道菌群對(duì)維持人體健康起著十分重要的作用。

2 ncRNA概述

人類(lèi)基因組計(jì)劃等研究發(fā)現(xiàn)，編碼蛋白質(zhì)的基因僅占人類(lèi)全部基因組中的2%，剩余人類(lèi)轉(zhuǎn)錄組中的大部分是非編碼RNA(ncRNA)[10]，這些數(shù)量龐大的ncRNA曾被認(rèn)為是非功能性的“垃圾”，直到ENCODE項(xiàng)目顯示，基因中的非蛋白質(zhì)編碼部分可以被復(fù)制成數(shù)以千計(jì)的RNA分子，其不僅可以調(diào)節(jié)基本的生物過(guò)程，還在人類(lèi)整個(gè)疾病譜中起著至關(guān)重要的作用，ncRNA的研究熱潮才正式開(kāi)始[11]。ncRNA種類(lèi)繁多，目前的研究主要集中在miRNA、lncRNA和circRNA。miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的小RNA,miRNA不編碼蛋白質(zhì)，主要通過(guò)與靶基因mRNA 3′UTR區(qū)域完全或不完全配對(duì)，進(jìn)而降解mRNA或抑制其轉(zhuǎn)錄后翻譯，達(dá)到調(diào)控特定基因表達(dá)的作用[12]。lncRNA是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的ncRNA，其功能與其細(xì)胞定位密切相關(guān)，在基因調(diào)控的幾乎所有階段(表達(dá)、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平)都發(fā)揮作用[13]。circRNA是一類(lèi)具有調(diào)控基因表達(dá)作用的內(nèi)源性RNA，通過(guò)反式剪接將3′端和5′端以共價(jià)形式結(jié)合而形成封閉的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。不同于線性RNA結(jié)構(gòu)，circRNA不具有5′-3′極性和多腺苷酸化尾部，具有更好的穩(wěn)定性并能抵抗外核酶，不易被降解[14]。目前，miRNA與腸道菌群互作影響疾病的研究相對(duì)較多，lncRNA與circRNA的研究還處于起步階段，ncRNA與腸道菌群的互作關(guān)系對(duì)疾病的影響需要更多的研究探索。

3 ncRNA與腸道菌群互作關(guān)系

3.1 miRNA與腸道菌群互作對(duì)疾病影響的研究

miRNA與腸道微生物群之間的密切關(guān)系已被證實(shí)[15]。Dalmasso等[16]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于無(wú)菌小鼠，定殖小鼠中的9種miRNA表達(dá)不同，證實(shí)在微生物定殖期間，miRNA的潛在靶標(biāo)與失調(diào)的宿主基因重疊。共生細(xì)菌在轉(zhuǎn)錄后水平上可能影響比預(yù)期更多的宿主基因。Liu等[17]通過(guò)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道菌群與miRNA可以互相調(diào)控對(duì)疾病產(chǎn)生影響。miRNA可以調(diào)節(jié)介導(dǎo)生物功能的幾種mRNA，導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的幾種疾病的發(fā)展[18]，腸道菌群-miRNA軸通過(guò)不同機(jī)制對(duì)多種疾病產(chǎn)生影響。

腸道菌群與雌激素密切相關(guān)。Carter等[18]研究發(fā)現(xiàn)，女性表現(xiàn)出更大的腸道微生物多樣性，如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)。絕經(jīng)前女性與絕經(jīng)后女性相比，其腸道具有更豐富的擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)、厚壁菌門(mén)(Firmicutes)、毛螺菌屬(Lachnospira)和羅斯氏菌屬(Roseburia)菌群。目前已經(jīng)證實(shí)，腸道微生物組中的各種細(xì)菌基因可以產(chǎn)生雌激素代謝酶、雌激素類(lèi)似物以及一些血清小分子[19]，從而對(duì)雌激素相關(guān)疾病產(chǎn)生影響。雌激素信號(hào)傳導(dǎo)可以調(diào)節(jié)miRNA的生物發(fā)生[20]。因此，腸道菌群-miRNA軸以雌激素為媒介對(duì)多種疾病產(chǎn)生影響。

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其治療效果與疾病類(lèi)型密切相關(guān)。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，主要通過(guò)兩種腫瘤驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)區(qū)分：一種是核受體——雌激素受體α(ERα)，一種屬于ERBB1-4生長(zhǎng)因子受體家族的膜受體——ERBB2/HER2，其基因在乳腺癌中經(jīng)常被擴(kuò)增[21]。ERα是乳腺癌細(xì)胞增殖的主要驅(qū)動(dòng)因素，還有一種由ER調(diào)節(jié)的基因——黃體酮受體(PR)，兩者都充當(dāng)激素依賴性轉(zhuǎn)錄因子。雌激素水平及其代謝差異與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)70%的乳腺癌患者ERα陽(yáng)性[22]，ERα具有非常多樣化的微生物組，而三陰性乳腺癌具有最少的多樣化微生物組[23]。同樣，miRNA在ERα陽(yáng)性乳腺癌的診斷、治療方面也起著十分重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-155、MIR125B1均可以提高抗乳腺癌藥物來(lái)曲唑的耐藥性，二者水平上調(diào)可作為針對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌的前瞻性診斷生物標(biāo)志物[24]。而ERα陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞系中miR-125a-5p、miR-27b-3p、miR-135a、miR-500a-3p、miR-186-3p和miR-320a等則可以提高治療乳腺癌的另一種藥物他莫昔芬的敏感性。以上這些miRNA作為潛在的治療選擇是非常重要的[25]。

另一種與雌激素代謝密切相關(guān)的疾病是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素類(lèi)似物等可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫及影響鈣磷的吸收代謝對(duì)骨代謝進(jìn)行影響[19]，另外，缺乏雌激素后可激活T淋巴細(xì)胞并且促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟[26]。Chen等[27]發(fā)現(xiàn)與健康的絕經(jīng)后女性相比，骨質(zhì)疏松患者miR-503 的表達(dá)在破骨細(xì)胞CD14+外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中明顯減少，而PBMCs在過(guò)表達(dá)miR-503后，破骨細(xì)胞分化過(guò)程明顯受到抑制?？梢?jiàn)，絕經(jīng)后女性的miRNA水平下降導(dǎo)致骨吸收和骨生成的平衡被打破，進(jìn)而造成了骨丟失。以上兩種疾病均表明腸道菌群-雌激素-miRNA對(duì)疾病的診斷與治療的重要意義。

腸道菌群-miRNA的互作與癌癥密切相關(guān)，腸道菌群-miRNA的互作在結(jié)直腸癌(CRC)中得到了大量研究。Guo等[28]報(bào)道，具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)感染可以通過(guò)選擇性地將miR-1246/92b-3p/27a-3p的外泌體遞送到未感染的細(xì)胞來(lái)促進(jìn)CRC的轉(zhuǎn)移行為。另一些研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群-miRNA可能通過(guò)調(diào)整代謝來(lái)調(diào)節(jié)CRC腫瘤的生長(zhǎng)[29]。

此外，腸道菌群-miRNA相互作用參與上皮功能障礙的調(diào)節(jié)，從而影響宿主的心血管健康。動(dòng)脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，其中一個(gè)主要致病因素是內(nèi)皮功能障礙[30]。相關(guān)研究證實(shí)了腸道微生物群可以促進(jìn)原兒茶酸(PCA)的生成，PCA可以抑制巨噬細(xì)胞中靶向ABCA1和ABCG1的miR-10b的表達(dá)，從而促進(jìn)膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)的發(fā)生，并最終抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[31]。

目前，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，腸道菌群-miRNA互作可以對(duì)癌癥、強(qiáng)直性脊柱炎以及糖尿病等多種疾病產(chǎn)生影響[32-34]。由于作用機(jī)制復(fù)雜，影響的通路及基因數(shù)量龐大，因此，腸道菌群-miRNA需要更多、更深入的研究，對(duì)加深疾病認(rèn)知，探索更多疾病的防治手段具有十分重要的意義。

3.2 lncRNA與腸道菌群互作對(duì)疾病影響的研究

近些年，針對(duì)lncRNA和circRNA的研究飛速發(fā)展。但是，由于其本身的一些生物學(xué)功能和致病機(jī)制仍不清楚，致使與腸道菌群的相關(guān)性研究還處于起步階段。lncRNA越來(lái)越被認(rèn)為是細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑，其功能依賴于與生物分子的相互作用，可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程[35]。Dempsey等[36]首次確定了腸道微生物群的缺失對(duì)lncRNA各臟器表達(dá)的影響，在肝臟中，腸道微生物群的缺乏上調(diào)了116個(gè) lncRNA，下調(diào)了107 個(gè)lncRNA。在十二指腸中，腸道微生物群的缺乏上調(diào)了101 個(gè)lncRNA，下調(diào)了179 個(gè)lncRNA。由于缺乏腸道微生物群，空腸具有最多的差異調(diào)節(jié)lncRNA，包括531個(gè)上調(diào)的lncRNA和278個(gè)下調(diào)的lncRNA。在具有最少差異調(diào)節(jié)lncRNA的肌肉中，腸道微生物群的缺乏上調(diào)了17個(gè)lncRNA，下調(diào)了29個(gè)lncRNA。該研究直觀展現(xiàn)了腸道菌群對(duì)lncRNA的影響，也為腸道菌群-lncRNA互作可以影響疾病的發(fā)生發(fā)展提供了重要的支持。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種病理變化與酒精性肝炎相似但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切。Gadallah等[37]研究發(fā)現(xiàn)了腸道菌群作為NASH潛在治療靶點(diǎn)的可行性?；诩韧嫔?、益生元或合生元的治療可有效恢復(fù)微生物生態(tài)失調(diào)的研究結(jié)果[38]，通過(guò)給大鼠喂食高蔗糖和高脂肪(HSHF)飲食12周構(gòu)建NASH模型，給予不同成分及含量的益生菌、益生元制劑，結(jié)果提示這些制劑對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)緩解了高脂飲食帶來(lái)的損害，進(jìn)一步的機(jī)制確定了腸道菌群通過(guò)lncRNA(SRD5A3-AS1)/miRNA(miR-1205)/mRNA(YAP1、LATS1和NF2)軸在NASH治療中的重要作用。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎 (NEC) 是一種很常見(jiàn)的新生兒消化系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅小兒的生命安全。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)益生菌制劑可以降低早產(chǎn)兒NEC風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，Lin等[39]通過(guò)宏觀基因組分析發(fā)現(xiàn)F.nucleatum在NEC患兒群中明顯升高，之后的芯片分析、功能實(shí)驗(yàn)確定了F.nucleatum通過(guò)lncRNA ENO1-IT1/miR-22-3p/IRF5表達(dá)軸激活炎癥系統(tǒng)促進(jìn)NEC發(fā)生發(fā)展的致病機(jī)制。Hong等[40]的實(shí)驗(yàn)則驗(yàn)證了F.nucleatum通過(guò) lncRNA ENO1-IT1促進(jìn)CRC的發(fā)展。在上一部分對(duì)腸道菌-miRNA的探討中也提到了F.nucleatum對(duì)CRC的重要影響。F.nucleatum是一種黏附細(xì)菌，并具有巨大的代謝潛力，被認(rèn)為是一種機(jī)會(huì)性病原體和腫瘤相關(guān)細(xì)菌，已經(jīng)從臨床感染和多個(gè)腫瘤樣本中分離出來(lái)。F.nucleatum與CRC之間密切相關(guān)，但仍有許多未解決的問(wèn)題。腸道菌群-ncRNA互作的研究無(wú)疑為F.nucleatum參與CRC進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的機(jī)制提供了新的思考角度[41]。

除了F.nucleatum，有研究發(fā)現(xiàn)易碎腸毒性擬桿菌(ETBF)是結(jié)腸中最常見(jiàn)的致癌細(xì)菌種類(lèi)之一，ETBF是脆弱擬桿菌的亞型菌株，編碼擬桿菌脆性毒素(BFT)[42]。Bao等[43]研究確定了ETBF相關(guān)的lncRNA1(BFAL1)，并證實(shí)ETBF通過(guò)協(xié)調(diào)BFAL1、miR-155-5p/miR-200a-3p和RHEB/mTOR途徑以調(diào)節(jié)CRC腫瘤生長(zhǎng)。

除腸道菌群直接與lncRNA互作影響疾病的進(jìn)展外，腸道菌群代謝物同樣可以與lncRNA互作。巨噬細(xì)胞參與多種人類(lèi)疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺疾病和阿爾茨海默病(AD)等。Gao等[44]發(fā)現(xiàn)小鼠中腸道菌群代謝產(chǎn)生的丁酸鹽促進(jìn)了lncRNA lncLy6C的表達(dá)，并證實(shí)lncLy6C/C/EBPβ/Nr4A1軸可以促進(jìn)Ly6Chigh至Ly6Cint/neg的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分化。這一發(fā)現(xiàn)為上述疾病發(fā)病機(jī)制的探索提供了新的方向。

3.3 circRNA與腸道菌群互作對(duì)疾病影響的研究

circRNA被歸類(lèi)為非編碼RNA，但部分circRNA最近已被證明可以編碼蛋白質(zhì)[45]。研究表明，circRNA的表達(dá)具有組織和細(xì)胞類(lèi)型特異性，并隨生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)[46]。circRNA正在成為一類(lèi)異質(zhì)性分子，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)和miRNA的功能來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

circRNA在大腦中含量豐富，為了解腦-腸軸中circRNA和腸道菌群的互作關(guān)系，Diling等[47]檢測(cè)了阿爾茨海默癥小鼠中circRNA的表達(dá)水平，并最終選擇了circNF1-419和circ_0001239進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示注射過(guò)表達(dá)circNF1-4197的早老(SAMP8)小鼠的腸道微生物群組成顯著變化。擬桿菌、放線菌、延菌和藍(lán)藻的相對(duì)豐度增加，乙酰膽堿酯酶(AChE)、煙堿型膽堿受體A1(CHRNA1)等的表達(dá)得到提升，說(shuō)明大腦中的circNF1-419可以改善AD樣小鼠的中樞膽堿能系統(tǒng)，改善腸道生理。該課題組其后在雙轉(zhuǎn)基因(APP/PS1)和SAMP8小鼠的大腦皮層中注射轉(zhuǎn)染了circ_0001239，結(jié)果顯示circ_0001239可以改變腸道菌群的α多樣性和β多樣性。經(jīng)過(guò)circ_0001239處理的小鼠腦組織的miRNA和mRNA序列表mmu-miR-452-5p、let-7j和miR-205-5p的表達(dá)下調(diào)，揭示了circ_0001239具有海綿miRNA功能并介導(dǎo)大腦中的一系列連鎖反應(yīng)，然后影響腸道菌群的功能。

飲食不均衡，包括長(zhǎng)期攝入大量的糖和脂肪以及膳食纖維不足，均可導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)。Fujisaka等[48]發(fā)現(xiàn)在喂食HSHF的小鼠中，雙歧桿菌物種和芽胞桿菌物種的相對(duì)豐度降低，而革蘭陰性菌的豐度增加。還有研究發(fā)現(xiàn)HSHF飲食加速了小鼠大腦中circRNA的降解。目前已證實(shí)，腸道菌群可以產(chǎn)生TMAO[49]，并且TMAO在很多疾病中是有害的[50]。Guo等[51]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TMAO損傷的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞(BV)中，單胺氧化酶A基因(MAOA)、單胺氧化酶B基因(MAOB)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、AChE、AMP、CHRNA1和CHRNB1的表達(dá)下降，但這些反應(yīng)受TMAO濃度的影響，低濃度的TMAO不會(huì)明顯損傷BV細(xì)胞。而一些circRNA，如circNF1-419和circ_0001239在低濃度的TMAO作用下的BV細(xì)胞中仍會(huì)被抑制，表明一些circRNA可能是對(duì)TMAO敏感的響應(yīng)信號(hào)分子。這些數(shù)據(jù)間接說(shuō)明了腸道菌群對(duì)circRNA的影響。

腦-腸軸的另一個(gè)重要的精神性疾病——抑郁，同樣被證明與腸道菌群-circRNA互作相關(guān)。根據(jù)抑郁癥的炎癥小體假說(shuō)，神經(jīng)炎癥通路在重度抑郁中起作用，NLRP3 mRNA水平在抑郁患者的血細(xì)胞中升高[52]。Zhang等[53]研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體缺乏癥(NLRP3 KO)小鼠的腸道微生物群組成發(fā)生顯著改變。NLRP3 KO組和野生組(WT)小鼠對(duì)比，NLRP3 KO組厚壁菌顯著增加，而擬桿菌顯著減少。已知星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙在抑郁癥中起關(guān)鍵作用[54]，研究發(fā)現(xiàn)，從NLRP3 KO小鼠移植腸道菌群可以改善慢性不可預(yù)測(cè)的應(yīng)激(CUS)誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而改善抑郁癥狀。沉默circHIPK2可以抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化[55]。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步將CUS處理小鼠血漿中細(xì)菌的相對(duì)豐度與circHIPK2水平之間進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示擬桿菌、S24-7與circHIPK2水平呈負(fù)相關(guān)，而厚壁菌、紅球菌科和拉氏菌科與circHIPK2水平呈正相關(guān)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了circHIPK2與腸道菌群間的相關(guān)性，后續(xù)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)circHIPK2通過(guò)改變GFAP的表達(dá)含量，從而改善了星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙，使抑郁癥狀得到改善。

circRNA與腸道菌群的互作對(duì)癌癥同樣存在影響。Zhu等[56]對(duì)癌癥中circRNA與腸道菌群相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療(ABX)的特定無(wú)病原體(SPF)小鼠顯示出增強(qiáng)的肺轉(zhuǎn)移。其研究通過(guò)GF/SPF與無(wú)菌小鼠(GF)組的微陣列分析共檢測(cè)到992個(gè)circRNA，包括18個(gè)上調(diào)和61個(gè)下調(diào)circRNA。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，GF/SPF組、GF/雙歧組的Mmu_circ_0000730與GF組相比顯著下調(diào)，SPF/ABX組的Mmu_circ_0000730與SPF組相比顯著上調(diào)。雙重驗(yàn)證證實(shí)了腸道菌群對(duì)circRNA的重要影響。后續(xù)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)及生物信息學(xué)分析最終確定了腸道菌群通過(guò)IL-11/circRNA/miRNA/SOX9軸影響肺癌的轉(zhuǎn)移。

腸道菌群-lncRNA以及腸道菌群-circRNA互作對(duì)疾病影響的研究較少，其機(jī)制的相關(guān)研究也主要集中在與非編碼RNA的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)方面。但是，目前少量的研究已經(jīng)揭示了lncRNA、circRNA與腸道菌群的互作關(guān)系對(duì)疾病影響的重要性，后續(xù)更進(jìn)一步的研究是十分有必要的。

4 展 望

本文對(duì)目前腸道菌群-ncRNA互作對(duì)疾病影響的研究進(jìn)行了簡(jiǎn)要總結(jié)。相關(guān)研究表明，ncRNA通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)疾病產(chǎn)生影響，腸道菌群也可反過(guò)來(lái)影響ncRNA的表達(dá)、調(diào)控相關(guān)基因。這一系列反應(yīng)涉及到炎癥、免疫、自噬等多個(gè)過(guò)程，與多種疾病密切相關(guān)。腸道菌群-miRNA互作影響疾病的研究相對(duì)較多，而腸道菌群-lncRNA和腸道菌群-circRNA的相關(guān)研究近些年剛剛開(kāi)展，還有很多問(wèn)題需要解決，比如，腸道菌群-lncRNA和腸道菌群-circRNA的作用關(guān)系更多地體現(xiàn)在了腸道菌群對(duì)二者的影響上，而二者對(duì)腸道菌群影響的研究是欠缺的。同時(shí)，lncRNA或circRNA結(jié)合miRNA致病的ceRNA機(jī)制，仍是腸道菌群-lncRNA和腸道菌群-circRNA對(duì)疾病影響的主要研究方向。但是，更多的反應(yīng)類(lèi)型，比如，腸道菌群是否對(duì)circRNA 翻譯功能產(chǎn)生影響，腸道菌群與ncRNA外泌體間相互作用的研究，都將進(jìn)一步拓展腸道菌群-ncRNA的研究角度。同時(shí)，腸道菌群-ncRNA互作對(duì)疾病進(jìn)展的影響，耐藥性作用的研究都將為疾病診治提供更多的方法。腸道菌群和ncRNA作為人體中數(shù)量極其龐大又十分復(fù)雜的兩個(gè)體系，其互作關(guān)系更為復(fù)雜，有必要投入更多的精力進(jìn)行研究，這會(huì)對(duì)疾病有更多創(chuàng)新性的認(rèn)知，為疾病的防治帶來(lái)更好的方式方法。