急性ST 段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后心肌內(nèi)出血的研究進展

張磊綜述,關懷敏審校

隨著冠狀動脈介入技術的普及，急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已經(jīng)成為急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注治療的重要手段之一，但真實世界研究顯示絕大多數(shù)STEMI 患者未能從PCI 再灌注治療中獲益[1]，PCI 治療雖然明顯增加了心外膜血管通暢成功率，但臨床工作中經(jīng)常遇到急診PCI 后心肌梗死相關癥狀持續(xù)不緩解，臨床表現(xiàn)為血流動力學不穩(wěn)定（低血壓或休克）、急性心力衰竭或心功能惡化、嚴重心律失?；虿煌愋偷男穆墒С８淖?、冠狀動脈造影顯示慢血流或無再流、心電圖ST 段無回落或壓低或QRS 波增寬，術后心肌酶水平居高不降、酶峰后移等與判定STEMI 患者再灌注治療成功標準截然相反的情況。這種臨床現(xiàn)象被歸罪于“心肌缺血-再灌注損傷”，其機制目前并不十分清楚。但眾多研究顯示冠狀動脈微循環(huán)障礙已從被動旁觀者上升到能減少心肌缺血-再灌注損傷的治療靶點[1]。梗死區(qū)微循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為微血管梗阻（MVO）和廣泛的紅細胞外滲，即心肌內(nèi)出血（IMH）[2]，且MVO 和IMH 與術后心肌酶持續(xù)升高、梗死面積增大、心室負性重構(gòu)、射血分數(shù)降低、術后ST 段持續(xù)不回落或持續(xù)壓低及預后不良等有關[3-4]。目前臨床醫(yī)師對MVO 的關注度較高，但對IMH 認識匱乏。本文主要綜述STEMI 患者急診PCI后IMH 的相關研究進展。

1 IMH 與心肌再灌注治療的關系

事實上眾多研究均顯示無心肌再灌注治療就無IMH 發(fā)生。冠狀動脈微血管損害與再灌注治療密切相關[2]，IMH 發(fā)生在梗死區(qū)域的核心部位，這與許多尸檢研究結(jié)果類似。而在行溶栓治療的STEMI患者中，若溶栓治療失敗，IMH 的發(fā)生率較溶栓成功者少。而對于成功行PCI 治療的STEMI 患者中，半數(shù)以上患者發(fā)生IMH，并預示不良預后[4]。IMH 的發(fā)生主要是因為微血管結(jié)構(gòu)及功能完整性遭到破壞，導致紅細胞外滲至血管外組織間質(zhì)區(qū)域，它在一定程度上反映心肌缺血-再灌注損傷程度。IMH 的出現(xiàn)對患者的心功能及預后產(chǎn)生重要的影響[5]。

2 IMH 發(fā)生的機制

IMH 的具體機制十分復雜，目前尚未明確。目前認為冠狀動脈閉塞后，心肌壞死區(qū)域由心內(nèi)膜向心外膜呈波陣面形式擴散，在心肌橫截面解剖上可觀察到IMH 發(fā)生在梗死區(qū)域中心（核心區(qū)），并逐漸向梗死區(qū)邊緣減輕（邊緣區(qū)）[6]。核心區(qū)和邊緣區(qū)具有顯著區(qū)別。梗死邊緣區(qū)可見完整心肌纖維、但很少見到IMH，因此邊緣區(qū)心肌是可以挽救的[1]。同時急性心肌梗死后，微血管在缺氧條件下由于氧化應激反應導致微循環(huán)結(jié)構(gòu)完整性及其屏障功能破壞，致使紅細胞及其血漿成分流至心肌組織間隙并聚集[7]。紅細胞破裂后，分解為含鐵血黃素沉積，刺激局部炎癥反應，嚴重影響心臟負性重塑[5]。因此，IMH 與再灌注治療密不可分，同時意味著嚴重的微血管損傷。

3 IMH 的臨床診斷標準

Konijnenberg 等[1]充分對比了各種有創(chuàng)及無創(chuàng)診斷技術對于診斷冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的價值，發(fā)現(xiàn)心臟磁共振成像（CMR）的診斷價值較高。因此CMR 被認為是無創(chuàng)診斷技術手段診斷IMH 的“金標準”[8]。常用的T1、T2 及 T2*等掃描序列均可用于診斷IMH，但不同序列在心肌梗死后不同階段中敏感性略有差異，目前認為T2*序列受其他因素影響較小，更適合用于診斷IMH。

3.1 釓延遲增強心臟磁共振成像（LGE-CMR）

CMR 在呈現(xiàn)心肌梗死后心肌損傷中起著重要的作用，尤其是以釓為基礎的對比劑的使用。該對比劑具有細胞外分布的特點，這意味著注射后，它會在細胞外或間質(zhì)空間增加的區(qū)域緩慢擴散，表現(xiàn)為在梗死心肌的流出延遲，在T1 加權圖像上呈現(xiàn)高信號，被稱為延遲對比增強（LGE）。因此，CMR顯示的MVO 區(qū)域是由于對比劑的流動障礙導致延遲強化，它反映了嚴重損傷的心肌，并不是代表完全微血管的阻塞。最近一項有關CMR 研究試驗中，LGE 被定義為最重要的主要終點，MVO 和左心室射血分數(shù)（LVEF）被定義為主要的次要終點，因為它們與主要不良心血管事件（MACE）密切相關，并且在多項研究中有一致的證據(jù)[9]。

3.2 T2 及T2*序列掃描

梗死心肌在T2 序列上呈高信號，而IMH 在高信號區(qū)域的核心區(qū)呈現(xiàn)低信號。IMH 呈現(xiàn)低信號的主要原因與血紅蛋白含鐵降解產(chǎn)物的順磁效應有關，而心臟不良預后與鐵沉積明顯相關。動物模型發(fā)現(xiàn)心肌慢性炎癥與梗死心肌內(nèi)鐵沉積明顯相關，鐵沉積程度甚至直接決定了心肌炎癥標志物水平及左心室負性重塑[10]，這與通過應用CMR 對STEMI 患者隨訪觀察結(jié)果相一致[11]。CMR 多種序列對評估IMH 均有較高的可靠性，但紅細胞不同階段的降解產(chǎn)物順磁性不同，因此不同序列掃描顯示的磁共振影像學特點略有差別。T1 序列對識別高鐵血紅蛋白特異性較高，T2 序列雖然對脫氧血紅蛋白識別特異性較高但受心肌水腫組織信號影響，導致敏感性下降，而T2*序列受水腫組織影響較小且對血紅蛋白含鐵降解產(chǎn)物敏感度較高，因此目前認為T2*掃描序列更適合用于診斷IMH[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)IMH 可在PCI 后4～12 h 后發(fā)生，并在1 周時達到高峰，動物模型與磁共振掃描結(jié)果均得出一致結(jié)果[10-11]。

4 IMH 發(fā)生的危險因素

4.1 冠狀動脈閉塞持續(xù)時間

動物模型顯示[13]，冠狀動脈閉塞時間≥45 min后再行再灌注治療，IMH 在梗死心肌的核心區(qū)域內(nèi)較為明顯，而閉塞時間<30 min 時未發(fā)現(xiàn)IMH，且心肌梗死面積及 IMH 嚴重程度在冠狀動脈閉塞時間60 min 與90 min 上無明顯差異，因此IMH 的發(fā)生與冠狀動脈閉塞持續(xù)時間及再灌注治療明顯相關。

4.2 心肌梗死部位

IMH 最常發(fā)生在左前降支閉塞導致的前壁心肌梗死，約50%患者罪犯血管為左前降支，而右冠狀動脈病變導致者僅為29%[14]。心肌梗死后再灌注時冠狀動脈灌注壓突然增高，而左心腔也因心肌缺血后舒張功能減退導致舒張末壓升高，心肌灌注血流不暢促使血液外溢，加重IMH 發(fā)生率，因此IMH的發(fā)生除了與上述的閉塞時間、微循環(huán)嚴重損傷有關，臨床表現(xiàn)危重的前壁心肌梗死、血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的應用也是IMH 最有力的預測因素。

4.3 糖尿病

糖尿病與冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（CMD）之間關系密切[15]；雖然生理濃度的胰島素可增加冠狀動脈微血管灌注[16]，但糖尿病患者存在絕對或相對胰島素抵抗可能導致微血管功能惡化。然而，研究發(fā)現(xiàn)在有明確糖尿病史的STEMI 患者中，糖尿病本身與CMD 無關[17-19]。與合并糖尿病病史不同的是，急性心肌梗死期間入院時的血糖水平和高血糖與CMR 定義的MVO 關系密切[17]。這表明在CMD 中起關鍵作用的是高血糖，而不是糖尿病。在高血糖犬模型中，內(nèi)皮依賴性的冠狀動脈微血管擴張受損，而非內(nèi)皮依賴性的冠狀動脈微血管擴張未受影響[20]。高血糖通過擾亂細胞信號，增強毒性代謝產(chǎn)物，改變滲透壓，進而導致氧化應激反應增強和炎性細胞因子大量釋放、嚴重損害內(nèi)皮細胞功能[18]。因此，設想在直接PCI 前或直接PCI 后降低血糖水平似乎會降低CMD的發(fā)生。在糖尿病和非糖尿病嚙齒動物缺血-再灌注模型中，在再灌注開始時開始使用二甲雙胍治療可以減少心肌梗死面積[21-22]。然而，在豬缺血再灌注模型中，再灌注開始時聯(lián)合靜脈注射和冠狀動脈內(nèi)注射二甲雙胍并不能減少梗死面積[23]。大型隨機對照試驗OASIS-6 和CREAT-ECLA 的綜合結(jié)果顯示，葡萄糖-胰島素-鉀療法并不能提高急性心肌梗死后的生存率，甚至在急性心肌梗死后的前幾天是有害的，但沒有評估CMD 的程度[24]。盡管在動物模型[25]中使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物艾塞那肽治療在一定程度上縮小了心肌梗死范圍，但未能在臨床實踐中限制STEMI 患者的梗死范圍[26]。

4.4 吸煙

吸煙會導致內(nèi)皮功能障礙、促進血栓的形成。研究顯示大量吸煙者首次發(fā)生STEMI，CMR T2 加權成像診斷IMH 的發(fā)生率明顯高于不吸煙的STEMI患者，且根據(jù)梗死面積和MVO 校正后，吸煙與IMH 獨立相關[27]。

4.5 GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑

GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑的應用有利于縮小心肌梗死面積，但眾多研究顯示其增加IMH 發(fā)生的風險，因此前壁心肌梗死及圍術期GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑的應用與IMH 的發(fā)生明顯相關[8]。

事實上目前沒有能準確預測IMH 發(fā)生的參數(shù)，但目前研究一致認為左前降支閉塞、血管閉塞持續(xù)時間、高血糖、圍手術期應用GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑與IMH 的發(fā)生存在相關性[8]。而高血壓、高血脂等經(jīng)典心血管危險因素與IMH 之間的關系目前尚不完全確定，甚至出現(xiàn)矛盾之處[1]。

5 IMH 的預防與治療

目前尚無大規(guī)模臨床試驗能支持預防和治療IMH 發(fā)生的有效措施，國內(nèi)學者綜述了IMH 發(fā)生的細胞分子學機制[2]，但向臨床轉(zhuǎn)化過程中結(jié)果并不令人滿意[1]，基礎實驗研究結(jié)果為我們提供了一些治療思路，積極預防細胞缺血后炎癥反應、保護冠狀動脈微血管、積極治療CMD 或改變再灌注治療的方法可降低或減輕IMH 發(fā)生的風險。此外，PRIMACY（NCT01542385）研究顯示延遲支架置入似乎有一定的效果，但與目前指南推薦意見相悖，有待大規(guī)模臨床試驗進一步驗證。METOCARDCNIC 臨床試驗研究顯示[28]對于STEMI 患者早期靜脈注射美托洛爾治療可減少MVO 及IMH 的發(fā)生率，并具有持久的心臟保護作用。重組人三磷酸腺苷雙磷酸酶（APT102）可水解細胞外核苷酸，以減弱其促血栓形成和促炎作用，動物模型顯示[3]APT102 可顯著減輕再灌注治療對缺血性心肌和微血管的損害。在直接PCI 前或再灌注開始時應用阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放的藥物、靶血管遠端缺血預處理，被認為是一種心肌保護新策略[29-30]，但以上治療策略均需大規(guī)模臨床試驗進一步證實。

6 對于IMH 的展望

IMH 是急性心肌梗死并發(fā)癥之一，是由于閉塞冠狀動脈開通后冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)完整性及其屏障功能被破壞，紅細胞外滲后導致的。紅細胞破裂后，分解為含鐵血黃素沉積，刺激局部炎癥反應，導致心臟負性重塑，預示不良臨床結(jié)局，CMR 目前被認為是診斷IMH 的“金標準”，而在IMH 的治療與預防上呈現(xiàn)出無法滿足的現(xiàn)狀[8]。展望未來，我們提倡在疾病的不同階段使用有針對性的個體優(yōu)化方案。對急性心肌梗死患者進行危險分層，結(jié)合新的診斷方法，對高危患者進行靶向治療，前景看好[31]。PCI 期間的治療性低溫可能是一種選擇，EURO-ICE 研究目前正試圖通過向前壁STEMI 患者梗死相關的前降支內(nèi)注入冷鹽水來局部冷卻缺血-再灌注區(qū)域，以降低缺血-再灌注損傷的發(fā)生率，結(jié)果令人期待。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突