冠狀動脈斑塊計算流體力學研究進展

丁熠璞、劉子暖、楊俊杰綜述，陳韻岱審校

在過去的幾十年中，為了探究冠狀動脈斑塊發(fā)生發(fā)展的具體影響因素，為了提前預警和早期干預冠狀動脈粥樣硬化，延緩斑塊進展、甚至促進斑塊消退，并降低遠期主要不良心血管事件（MACE），研究者針對冠狀動脈斑塊的特征進行了廣泛研究[1-3]。

基于侵入性冠狀動脈腔內(nèi)影像學檢查的研究證據(jù)表明，冠狀動脈斑塊的解剖學特征，尤其薄纖帽粥樣硬化斑塊（TCFA）、血流動力學特征與遠期MACE 的發(fā)生相關[4]。然而多項研究證實，僅有少于10%的TCFA 斑塊在隨訪3 年內(nèi)將會發(fā)生MACE[5-6]。在此基礎上，研究者逐漸意識到冠狀動脈粥樣硬化受到流體力學差異對斑塊的發(fā)展轉歸起著關鍵作用。因此，近年來越來越多的研究聚焦于可能對冠狀動脈管壁產(chǎn)生作用的生物流體力學，探究生物作用力對動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展所產(chǎn)生的潛在影響及相應的病理生理機制。

此外，受限于應用適應證，侵入性冠狀動脈腔內(nèi)影像學檢查難以作為篩查手段在大規(guī)模人群中廣泛開展。因此，冠狀動脈CT 血管造影（CCTA）已成為檢測冠狀動脈疾病的重要非侵入性手段，另外，隨著CCTA 的時間及空間分辨率不斷提高，應用高質(zhì)量的影像序列可以進行更準確的斑塊分析、功能學評估和計算流體力學[7-8]。

本文旨在綜述CCTA 應用于計算冠狀動脈局部切應力環(huán)境的最新進展，以確定其對冠狀動脈斑塊非侵入性計算流體力學分析及個體化風險分層的可行性和準確性。

1 管壁切應力

由于血流的搏動特性、三維空間中的血管形態(tài)、動脈管壁及其組成部分（包括粥樣硬化斑塊）的機械特性[9-10]，冠狀動脈管壁受到多種機械應力的影響。拉伸和壓縮應力垂直作用于血管壁，產(chǎn)生向外和向內(nèi)的應力，而管壁切應力（wall shear stress，WSS）或內(nèi)皮切應力（endothelial shear stress，ESS）則代表血液流經(jīng)血管內(nèi)皮摩擦產(chǎn)生的切向力（圖1）。WSS 通常在0～10 Pa 的范圍內(nèi)（比拉伸和壓縮應力低幾個數(shù)量級），參與并促進了局部炎癥反應以及冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展或趨于穩(wěn)定的病理生理過程。血管內(nèi)皮細胞具有能夠檢測其剪切應力環(huán)境中微小差異的機械感受器，進而激活復雜的細胞內(nèi)調(diào)節(jié)通路[11]，廣泛調(diào)節(jié)細胞功能和形態(tài)。在相對平直且沒有明顯阻塞的動脈段，生理狀態(tài)的WSS 通常在約1～2.5 Pa 的范圍內(nèi)[12-14]。動脈搏動引發(fā)層流形成的生理性WSS 是內(nèi)皮連續(xù)產(chǎn)生一氧化氮（NO）的最強刺激因子。NO 是維持正常血管張力的關鍵成分，具有很強的抗炎、抗凋亡、抗有絲分裂和抗血栓形成的特性。不同程度的局部WSS的病理生理效應已被廣泛研究，但由于實驗模型、所用物種和人群研究結果的差異等原因，WSS 閾值目前不是絕對的。

圖1 冠狀動脈管壁受到多種機械應力的影響

1.1 低WSS 的病理生理學影響

在血流受干擾的動脈區(qū)域，低WSS（<1 Pa）下調(diào)血管保護通路，并上調(diào)促炎癥、促動脈粥樣化和促血栓形成通路。在大型動物模型的研究中，通過侵入性操作測量WSS，研究者們發(fā)現(xiàn)基線時局部WSS 的大小與長期隨訪時局部炎癥程度和促動脈粥樣化過程之間存在負相關關系，即較低的WSS 更趨向于促炎和促動脈粥樣硬化進展[15]。

低WSS 誘導的內(nèi)皮炎癥激活通常發(fā)生在彎曲動脈的內(nèi)彎、分支口、分叉的側壁、橋血管吻合處以及腔內(nèi)阻塞段的上游或下游[16]。在這些區(qū)域，血液循環(huán)中的炎癥細胞，主要是單核細胞，與血管細胞黏附分子（VCAM）-1 等相互作用。單核細胞隨后進入內(nèi)皮下層，轉化為吞噬脂蛋白的巨噬細胞，進一步轉分化成泡沫細胞，將脂肪積聚在動脈壁內(nèi)，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。隨著炎癥作用的持續(xù)，在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中，斑塊本身也會持續(xù)增長。最初，動脈將向外重構，通過正性重構以維持管腔面積和組織灌注，從而在病灶出現(xiàn)前保持切應力分布，同時，覆蓋在斑塊表面的內(nèi)皮細胞促炎通道被激活。通過這些方式，持續(xù)的低WSS 促進了早期斑塊生長[17]。此外，低WSS 誘導纖維帽變薄，誘導斑塊成為高危斑塊，增加急性冠狀動脈綜合征發(fā)生風險[18]。低WSS 誘導的斑塊增大也會導致內(nèi)膜下缺血，刺激血管的局部增殖，易出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血。

1.2 高WSS 的病理生理學影響

與低WSS 相比，針對高WSS（>2.5Pa）對炎癥和動脈粥樣硬化的影響研究較少[10,13]。早期研究多認為，暴露于高WSS 的動脈管壁區(qū)域可以免受動脈粥樣硬化的影響[9,12]。

然而近年的研究表明，在晚期動脈粥樣硬化中，高WSS 可誘導內(nèi)皮細胞凋亡和內(nèi)皮細胞與下層細胞外基質(zhì)接觸的減少，從而導致斑塊破裂或斑塊侵蝕。一項對晚期動脈粥樣硬化患者的人體冠狀動脈進行的解剖學研究表明，斑塊破裂的位置與高WSS 相關[8]。暴露于高WSS 環(huán)境下的斑塊壞死核心增大、鈣負荷增加，易發(fā)生正性重構，出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血[19]、大的脂質(zhì)核[20]及餐巾環(huán)征[21]。Okamoto 等[22]研究進一步證實，對于位于冠狀動脈近段斑塊，高WSS 是預測OCT 下的TCFA 的獨立危險因子。另一方面，斑塊侵蝕傾向于發(fā)生在穩(wěn)定的、厚纖維帽覆蓋的動脈粥樣硬化斑塊上，這或許可以解釋為什么在約1/3 的急性冠狀動脈綜合征患者沒有明顯的破裂斑塊存在，而是覆蓋在未破裂斑塊上的血栓形成[23]。

高WSS 除了促進動脈粥樣硬化的形成外，可能還具有雙向調(diào)節(jié)作用，既可以部分通過KLF2 軸增強層流剪切的動脈粥樣硬化保護作用，也可以通過上調(diào)ATF 家族信號來促進斑塊破裂[24]，但相關研究有限。高WSS 還會誘發(fā)血小板功能障礙，從而加劇局部血栓形成傾向[25]。未來研究需要對慢性高WSS（>5 Pa）和超高WSS（>15 Pa）進行探索，以便進一步獲知高WSS 可能促進斑塊不穩(wěn)定的機制。

2 軸向切應力

盡管在各種血流動力學參數(shù)中，WSS 被認為是影響動脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定表型向不穩(wěn)定表型形成的初始過程的關鍵血流動力學作用力，但WSS的值明顯小于血流動力學的其他成分，如壓力。因此，WSS 可能不會單獨作為斑塊破裂發(fā)生的直接生物應力。為此，研究者們引入了一項新的流體力學參數(shù)軸向切應力（axial plaque stress，APS）（圖2），可以通過將各類生物應力的合力投影到冠狀動脈中心線上來計算。從理論上看，APS 和WSS 都是由作用于管腔表面的血液動力引起的，但有重要的區(qū)別。APS 與斑塊表面的絕對壓力密切相關（圖1），在斑塊區(qū)域較WSS 大得多；而WSS 與絕對壓力無關，但與流量和壓力梯度密切相關。

圖2 基于CCTA 的WSS 彩色3D 圖像演示（2A）和APS 彩色3D 圖像演示（2B）

研究發(fā)現(xiàn)，APS 反映了流體施加在斑塊表面的總應力。首先，與WSS 相比，APS 更依賴于斑塊的幾何形態(tài)，因此它反映了斑塊的幾何形狀[7]。其次，APS 直接參與斑塊破裂，尤其是在病變的下游部分[26-27]。此外，APS 也是血流動力學與功能學之間的紐帶。近期，一項研究成果發(fā)現(xiàn)APS 在功能缺血斑塊中出現(xiàn)顯著升高[28]。對實際計算來說，APS并不會比WSS 更為復雜。兩者都可以從速度場和壓力場導出，而速度場和壓力場則是通過基于CCTA的冠狀動脈血流數(shù)據(jù)建模來計算的。因此以CCTA為基礎的APS 未來也可能成為冠狀動脈斑塊風險的獨立分層因素。

3 流體力學作用力對斑塊穩(wěn)定性的影響

一項連續(xù)影像學研究表明，長期暴露于低WSS可導致內(nèi)膜中層厚度增加、脂質(zhì)積聚和炎癥細胞激活積聚[15]，并與纖維帽變薄和過度正性重構有關[17]。多項研究還表明，隨著斑塊的進展，尤其當斑塊擴大并侵入管腔時，狹窄病變喉部的高應力集中區(qū)將位于相對靠近喉部上游和下游的低應力集中區(qū)的位置。與此一致，斑塊破裂多發(fā)生在位于斑塊上游或喉部的高WSS 部位[14,29-30]。但僅憑高WSS 難以解釋所有的斑塊破裂，尤其是發(fā)生在斑塊下游部分的破裂。在一項研究中[31]，36.1%的破裂發(fā)生在下游部分，上游部分WSS 和壓力變化始終高于下游，而兩部分的最大APS 則幾乎無差異[32]，只有APS 可能解釋這些破裂。更為重要的是，斑塊可能并不是一個簡單的“火山”型結構，只有一個波峰和兩側斜面，而是一個有著復雜的病理生物學特性的幾何結構，在絕對波峰的上游和下游存在多個相對的波峰和波谷。因此，研究特定的不良結局（如斑塊破裂）是由于喉部的高WSS 導致還是緊鄰喉部的低WSS，亦或是下游的高APS 導致，在方法學上可能非常具有挑戰(zhàn)性。

4 斑塊流體力學對斑塊進展及遠期MACE 的影響

4.1 基于侵入性測量的斑塊流體力學

目前，包括血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學相干斷層成像（OCT）、近紅外光譜成像（NIRS）在內(nèi)的多種腔內(nèi)影像方式均可與流體力學結合進行斑塊力學計算[2,33-34]。PREDICTION 研究表明，斑塊負荷較大且WSS 值較低與斑塊進展相關的血運重建具有密切關聯(lián)[35]。另一項針對非阻塞性冠心病患者的前瞻性IVUS 研究證實了WSS 值較低與斑塊進展相關的觀察結果[13]。隨后，這些研究人員證明了低WSS值在預測斑塊進展方面較斑塊負荷有增量價值。這些觀察結果被PROSPECT 研究進一步證實，局部低WSS 值較斑塊負荷、管腔面積和斑塊形態(tài)為高風險患者中未治療的冠狀動脈病變的風險分層有增量價值[36]。

隨著時間的推移，WSS 值較高的冠狀動脈節(jié)段傾向于向易損表型轉化[13]，在預測斑塊負荷和表型隨時間的變化方面，高WSS 值也更有優(yōu)勢。一項基于造影的WSS 研究表明，狹窄喉部附近的高平均WSS 值可預測隨后的心肌梗死，與血流儲備分數(shù)（FFR）測量相比仍然具備顯著的增量價值。

4.2 基于CCTA 無創(chuàng)測量的斑塊流體力學

侵入性研究為闡釋WSS 在斑塊形成和進展中的作用提供了大量證據(jù)。然而，血管內(nèi)成像用于WSS 成像的局限性包括其侵入性、效率低下（一次僅能檢測一支血管）、臨床成本高、潛在風險較大等，難以應用于常規(guī)診療。CCTA 具有非侵入性和對整個冠狀動脈樹同時計算WSS 的能力，可克服以上限制。以CCTA 為基礎進行WSS 的測量更具臨床應用前景，如圖2 所示。

既往CCTA 受到有限的時間、空間分辨率和偽影的限制，與有創(chuàng)測量方法相比，使用CCTA 測量WSS 相對不常見。早期的一項研究證明了CCTA 在WSS 計算的可行性[37]。進一步的探索性研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈樹模擬過程中包含側支對于準確的WSS計算至關重要[38]。與以前基于侵入性檢查的WSS研究一致，斑塊在低和高WSS 段中最常見[8]。Park等[39]研究了負荷WSS 相對于CT 定義的不利斑塊特征（adverse plaque characteristic，APC）在86 例患者中的分布，發(fā)現(xiàn)暴露在最高三分位組的WSS 下的斑塊在高風險斑塊中所占的比例明顯更高，并且發(fā)現(xiàn)WSS 在預測急性冠狀動脈綜合征方面比管腔狹窄具有更大的增量預后價值。EMERALD 研究調(diào)查了基于CCTA 的血流動力學參數(shù)在識別導致急性冠狀動脈綜合征的高風險斑塊中的潛在效用[40]。72 例急性冠狀動脈綜合征患者（66 個罪犯病變和150 個非罪犯病變）接受了WSS 和APC 評估。這項研究的獨特之處在于，所有的患者在確診急性冠狀動脈綜合征前均已通過CCTA 成功識別罪犯病變。通過一站式評估CT-FFR、ΔCT-FFR、WSS 和APS 發(fā)現(xiàn)，與“解剖學”APC 相比，這種無創(chuàng)血流動力學評估增強了對隨后導致急性冠狀動脈綜合征的高危斑塊的識別。與非罪犯病變相比，罪犯病變的平均WSS、ΔCT-FFR 和APS 明顯較高，而FFR 較低。

在上述研究中，低WSS、高WSS、APS 在獨立預測遠期事件時的效能都不高。且這些參數(shù)雖然相互作用，但它們影響動脈粥樣硬化斑塊結局的方式可能不同。因此利用基于CCTA 的無創(chuàng)流體力學同時計算多個作用力，并聯(lián)合CT-FFR 等其他基于CT 的技術則可能顯著提高預測效能。例如，ΔCTFFR、WSS 和APS 聯(lián)合，相較于臨床因素模型預測心肌梗死事件的C-統(tǒng)計量及重分類改善指標（net reclassification improvement，NRI）均有顯著提升[40]。Kumar 等[14]發(fā)現(xiàn)，相較于單獨使用FFR，聯(lián)合低WSS 進行預測可顯著提高對心肌梗死事件的預測效能。Costopoulos 等[41]著重研究了WSS 與斑塊結構應力（plaque structural stress，PSS）在斑塊發(fā)生、發(fā)展的結局中，起到協(xié)同或拮抗的共同作用。其研究結果表明，高PSS 誘導斑塊轉為易損斑塊，低WSS則與進展斑塊中較大的斑塊擴大面積及退化斑塊中較小的斑塊減小面積相關。這些方面的研究也指導我們在未來的研究中應當加強對各斑塊作用力共同影響斑塊發(fā)生、發(fā)展、維持穩(wěn)定或走向退化的作用模式的討論，并由此提出更為全面的復合模型。

4.3 無創(chuàng)與有創(chuàng)斑塊力學計算的對比

到目前為止，大多數(shù)文獻都來自血管內(nèi)生物力學分析。然而，CCTA 成像可能特別適合于計算血管診斷等新興領域。

與腔內(nèi)影像學技術相比，CCTA 有兩個明顯的優(yōu)勢。首先CCTA 是無創(chuàng)的，且特別適用于對斑塊進行廣泛篩查甚至連續(xù)監(jiān)測。另外，CCTA 還能夠評估整個心外膜冠狀動脈樹，這對于多個作用力的測量及與CT-FFR 等其他流體力學技術的聯(lián)合至關重要。通過進一步發(fā)展CT 技術以提高空間和時間分辨率并同時減少輻射暴露還能夠進一步增加CCTA 作為冠心病無創(chuàng)風險分層的主要成像模式的可信度與接受度。

為更好地使用WSSCT作為重要的研究工具和潛在的臨床工具，科研工作者及臨床醫(yī)師需要加深對基于血管內(nèi)技術的WSS 和基于CCTA 的WSS 之間關系的理解。在這一背景下，Bulant 等[42]對金標準ICA/IVUS 重建和CCTA 重建的血流動力學參數(shù)之間進行了比較。在CCTA 重建的冠狀動脈中發(fā)現(xiàn)負荷狀態(tài)下CT 上顯示了更小的管腔，從而得出更高的WSS 值。這主要源于較低的CT 分辨率、鈣化的存在和遠端區(qū)域像素強度的降低。鑒于IVUS 和CCTA之間的差異，以侵入性WSS 作為更成熟的金標準，驗證從CCTA 成像獲得的WSS 非常重要。除此之外，還應當優(yōu)化CCTA 對管腔邊界的檢測，以準確顯示自然不規(guī)則和偏心的斑塊邊界。目前可以通過侵入性IVUS 或OCT 成像作為金標準，不斷完善并校正CCTA 定位識別鄰近邊界的能力。綜上所述，針對基于CCTA 的冠狀動脈粥樣硬化自然進程的更大規(guī)模研究，以及基于計算或機器學習的生物力學，將有助于提高冠狀動脈血管無創(chuàng)診斷的臨床研究潛力。

5 小結

如前文所述，計算流體力學應力在臨床上已經(jīng)有不俗的表現(xiàn)，低WSS 已被公認是MACE 的獨立危險因素。同時CCTA 已經(jīng)成為非侵入性評估冠狀動脈的技術手段，并且，隨著CCTA 的時間和空間分辨率的提高，適用于廣泛進行斑塊的風險分層。即便如此，計算流體力學方向依然有著許多問題需要進一步研究和探討。

由于低WSS、高WSS、APS 在獨立預測遠期事件時的效能都不高，因此我們需要在未來的研究中加強對各斑塊作用力共同影響斑塊預后的作用模式的討論，并由此提出更為全面的復合模型，并最終進行患者水平的風險評估及分層。另一方面，冠狀動脈斑塊破裂也是一個極為復雜的過程，受多種其他因素的影響，這些不同的潛在因素的互相作用也需要進一步的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突