基于中醫(yī)古代文獻(xiàn)分析糖尿病腎臟病水腫方劑規(guī)律

崔雅斌 崔成姬 張守琳 張洪寶 王子昆 (長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 長春 130021)

糖尿病腎臟病(DKD)主要表現(xiàn)為尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g 和(或)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)＜60 ml/(min·1.73 m2),且持續(xù)超過3 個月〔1〕。DKD 早期表現(xiàn)為腎小球高灌注、高濾過,腎血流量和eGFR 升高間,進(jìn)而出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、水腫等癥〔2〕。DKD 水腫是DKD 早期進(jìn)入腎臟替代治療的主要原因,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DKD 水腫,以應(yīng)用利尿劑、補(bǔ)充白蛋白等為主,有其局限性且存在一定的副作用,治療頗為棘手,故臨床上如何改善此類患者的容量狀態(tài)就顯得尤為重要〔3,4〕。本文旨在通過中醫(yī)古代文獻(xiàn)研究,對DKD 水腫的方劑信息進(jìn)行梳理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以《中華醫(yī)典》(第五版)為數(shù)據(jù)庫,對中醫(yī)藥治療DKD 水腫相關(guān)的歷代中醫(yī)古籍文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理。檢索范圍設(shè)置為“正文”,以“消渴”“腎消”“下消”“消腎”“消癉”“消”“渴利”“痟”等為檢索詞,檢索先秦至清末與DKD 水腫相關(guān)中醫(yī)文獻(xiàn)資料,然后依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩查,最終確定中醫(yī)治療DKD 水腫的相關(guān)條目。

納入標(biāo)準(zhǔn):記載了中醫(yī)治療DKD 水腫具體的條目。排除標(biāo)準(zhǔn):與DKD 水腫無關(guān)或雖與DKD 水腫有關(guān)但無具體診治的條目。數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入:藥物名稱、藥味、藥性與歸經(jīng)按照《中華本草》〔5〕統(tǒng)一規(guī)范,方劑藥物組成分別錄入Excel 表格。

1.2 研究方法 采用SPSS Modeler14.1、SPSS22.0軟件進(jìn)行藥物頻次、頻率、藥性特點(diǎn)統(tǒng)計(jì)及聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 所有藥物類別統(tǒng)計(jì) 按上述方法最終得到符合條件的相關(guān)條目1 610 條,涉及中醫(yī)古籍159 部,再依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),從中篩選出DKD 水腫相關(guān)的方劑共21 首,涉及用藥共71 味,總使用頻次為168 次,平均每首方劑用藥8 味。

2.2 常用藥物藥味、藥性與歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 古代中醫(yī)文獻(xiàn)中治療DKD 水腫用藥頻次從高到低排序,頻次≥4 次的常用藥物共有13 味,總使用頻次為77 次,茯苓出現(xiàn)頻次最高,共用13 次,其他中藥依次為肉桂、澤瀉、桑白皮、防己、人參、天花粉、麥冬、白術(shù)、紫蘇、葶藶子、豬苓、橘皮。依據(jù)13 味常用藥物藥味統(tǒng)計(jì),甘味藥最多,共8 味中藥,頻次為55 次,頻率為0.47、其他藥味依次為辛味、苦味(含微苦)、咸味、澀味;依據(jù)13 味常用藥物藥性統(tǒng)計(jì),寒性(含微寒)最多,頻次為35 次,頻率為0.40;對13 味常用藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),脾經(jīng)藥使用最多。

2.3 所有藥物藥味、藥性與歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 所有藥物總使用頻次為168,甘味藥、寒性藥與歸肺經(jīng)藥使用最多,頻次依次為87、87 和107 次。分析統(tǒng)計(jì)所有藥物的藥味、甘味藥最多,共28 味中藥,頻次為87 次,頻率為0.36、其他藥味依次為辛味、苦味(含微苦)、咸味、澀味、酸味、淡味;依據(jù)所有藥物藥性統(tǒng)計(jì),寒性(含微寒)最多,共28 味中藥,頻次為87 次,頻率為0.46;對所有藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),肺經(jīng)藥使用最多。

2.4 常用藥物聚類分析 從高頻藥物聚類分析發(fā)現(xiàn),眾多藥物配伍最終分為三類,紫蘇;桑白皮、陳皮、天花粉、麥冬;防己、葶藶子等其中前兩類的頻度明顯高于后者,且前兩類藥物的歸經(jīng)均為肺經(jīng),13 味高頻藥物(頻次≥4 次)聚類情況見圖1。

圖1 13 味高頻藥物(頻次≥8 次)聚類分析樹形圖

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為,糖尿病(DM)屬于中醫(yī)的“消渴”范疇,DKD 是消渴病的變證,《圣濟(jì)總錄》中記載:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開闔不利,能為水腫”,故可將DKD 水腫歸屬于中醫(yī)“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇〔6〕。腎為封藏之本、精之處也,主水液,消渴日久損傷腎絡(luò),封藏失司,白蛋白等精微物質(zhì)從尿液中排出體外,引起消渴腎病,病延日久,腎氣不化,三焦氣化不利,血行不暢,水濕內(nèi)停,泛溢肌膚,故成水腫。因此,中醫(yī)認(rèn)為〔7〕,DKD 水腫是由氣血水相兼為病所致。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DKD 水腫的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了,認(rèn)為其主要影響機(jī)制涉及腎臟細(xì)胞、血管活性物質(zhì)、生長因子、終末糖基化終產(chǎn)物(AGES)、高血糖、脂質(zhì)異常、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、蛋白激酶CGTP 結(jié)合蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等多種因素的交互綜合作用〔8〕,在臨床上,由于血清白蛋白從尿液中大量流失,導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降而引發(fā)了全身性的水腫。

我國一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,成人DM 患病率為11.2%〔9〕。隨著DM 患病率的不斷攀升,DKD 患者也不斷增加,一項(xiàng)薈萃分析顯示,我國2 型DM(T2DM)患者的DKD 患病率為21.8%〔10〕,這與國外報(bào)道有20%～40%的DM 患者合并DKD〔11,12〕大致相同,給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DKD 的發(fā)病與遺傳易感因素、糖代謝異常、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬及外泌體等有著密切聯(lián)系〔13〕。目前DKD 的防治強(qiáng)調(diào)早期篩查、早期診斷、早期治療,一體化綜合管理〔14〕,包括營養(yǎng)管理、減輕體重、控制血糖和血壓、降脂、減少尿蛋白等,隨著病情進(jìn)展尿蛋白持續(xù)漏出,血漿白蛋白下降,出現(xiàn)頑固性水腫?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DKD 水腫的發(fā)生機(jī)制尚未完全明了,目前認(rèn)為水鈉潴留、毛細(xì)血管內(nèi)壓增高、滲出液增多及血漿白蛋白流失是造成DKD 水腫的主要原因〔15〕,而近年來的研究認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞因子及K+-Na+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子活力過高及腎小管水通道蛋白的功能失調(diào)等因素參與DKD 水腫的發(fā)生〔16〕。研究顯示,水腫是影響腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔17〕,DKD 患者水腫頑固,嚴(yán)重者表現(xiàn)為胸腔積液,心包腔、陰囊及全身皮下組織大量積液,同時可加速腎衰竭,甚至危及患者生命安全〔18〕。西醫(yī)對于DKD 水腫主要采用加強(qiáng)利尿的方法,利尿劑本身易出現(xiàn)抵抗,且容易導(dǎo)致腎臟損傷〔19〕,而沒有證據(jù)表明較早開始透析對終末期DKD 患者有益〔20,21〕。近年來,中醫(yī)藥治療DKD 水腫的研究報(bào)道日益增多,其療效安全、可靠、持久,提高了患者依從性和生活質(zhì)量,延緩了進(jìn)入尿毒癥進(jìn)程。

中醫(yī)認(rèn)為,消渴日久、陰損及陽,陰陽兩虛、下元虛衰發(fā)展為消渴腎病,進(jìn)而出現(xiàn)水腫、蛋白尿等。中醫(yī)藥調(diào)控DKD 患者水腫、容量負(fù)荷效果更加持久有效〔22〕,因此,臨床中,逐漸開始探索中醫(yī)治療DKD水腫的方法〔23〕,尤其對古代中醫(yī)文獻(xiàn)的挖掘可以提供新的治療方法和思路。本文章,對中醫(yī)古代DKD水腫方劑數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果,一定程度上可以反映古代DKD 水腫的用藥規(guī)律。首先,在所有藥物與常用藥物中甘味藥、寒性藥使用最多,以達(dá)到甘緩滲濕、寒涼清熱的功效,也符合“下焦之病,責(zé)于濕熱”的病機(jī)特點(diǎn)。此外從古代治療DKD 水腫的方劑中發(fā)現(xiàn)茯苓使用頻次最多,說明淡滲利水法是治療腎病水腫最基本、最直接的治標(biāo)之法〔24〕。第二,所有藥物與常用藥物中歸肺經(jīng)藥、脾經(jīng)藥、腎(膀胱)經(jīng)藥使用最多,說明古代醫(yī)家在治療DKD 水腫過程中非常重視肺、脾、腎三臟在水液代謝中的作用,戴丹霞等〔25〕、孫晨等〔26〕研究也表明,DKD 水腫患者接受健脾益腎宣肺利水方治療能取得良好療效,在減輕患者水腫程度、改善腎功能等方面效果顯著,進(jìn)而提高生活質(zhì)量。第三,從高頻藥物聚類分析發(fā)現(xiàn),古代治療DKD 水腫方劑中歸肺經(jīng)藥物最多,如紫蘇、桑白皮、陳皮、天花粉、麥冬、葶藶子等,其理論基礎(chǔ)來自金水相生、肺為腎之母,肺為水之上源,這與現(xiàn)代中醫(yī)強(qiáng)調(diào)從瘀論治、活血利水〔27,28〕有所差異。

然而,在研究中發(fā)現(xiàn)古人對DKD 水腫無動態(tài)演變過程,未進(jìn)行分期、分證論治,大多停留在水濕內(nèi)停階段,治療上應(yīng)以淡滲利濕、宣肺利水為主,具有局限性,而現(xiàn)代中醫(yī)家則認(rèn)為DKD 水腫為脾腎虧虛、濕瘀互結(jié)為主,治療以健脾溫腎為主,利濕化瘀貫穿始終〔29〕,藥性多為溫性〔30〕。選方用藥時應(yīng)在辨證施治基礎(chǔ)上,標(biāo)本兼顧的同時又應(yīng)有所側(cè)重〔31〕,旨在提高DKD 水腫的診治水平,延緩進(jìn)入透析的進(jìn)程。