心臟記憶在心臟起搏領(lǐng)域的應(yīng)用

李瑤、陳若菡綜述，陳柯萍審校

心臟記憶，也稱為“T 波記憶”或“電張調(diào)整性T 波改變”，是指心室除極異常導(dǎo)致復(fù)極時發(fā)生的適應(yīng)性電重構(gòu)現(xiàn)象，心電圖上表現(xiàn)為異常除極終止后的T 波方向仍與之前異常除極的QRS 主波方向一致，常見于心室起搏、左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）、室性心動過速及預(yù)激綜合征等[1-5]。目前，心臟記憶已成為新興的臨床診斷工具，用于新發(fā)LBBB 和間歇除極異常的診斷[2-3，6]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，心臟記憶可預(yù)測起搏后的心室失同步性，協(xié)助選擇最佳起搏位點(diǎn)[7]。心室起搏是臨床上最常見的心臟記憶誘因，本文將對心臟記憶的機(jī)制、影響因素及其在心室起搏領(lǐng)域的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 心臟記憶的機(jī)制

1.1 心臟記憶的觸發(fā)機(jī)制

1982 年，Rosenbaum 等[4]提出心臟記憶可能由“電張調(diào)整機(jī)制”觸發(fā)。所謂電張調(diào)整作用，是指相鄰心肌細(xì)胞極化狀態(tài)不同會產(chǎn)生電動勢，促使細(xì)胞間極化狀態(tài)趨于一致[4]。正常狀態(tài)下，心室早除極部位較早開始復(fù)極，晚除極部位較晚開始復(fù)極。但早復(fù)極部位受周圍心肌細(xì)胞去極化的電動勢影響最大，導(dǎo)致其動作電位時程（action potential duration，APD）長于晚復(fù)極部位，因此晚復(fù)極部位反而較先完成復(fù)極，最終心室復(fù)極方向與除極方向相反[8]。換言之，電張調(diào)整作用使心室早除極部位APD 長于晚除極部位，表現(xiàn)在心電圖上為T 波方向與QRS 主波方向一致。Rosenbaum 等[4]認(rèn)為，電張調(diào)整作用不僅適用于正常心室激動狀態(tài)，在心室異常激動時同樣能發(fā)揮作用，使T 波方向與異常除極的QRS 主波方向一致，因此電張調(diào)整作用可能是心臟記憶的觸發(fā)機(jī)制。

直到2007 年，Jeyaraj 等[9]在起搏誘發(fā)心臟記憶的犬模型中發(fā)現(xiàn)，晚除極部位的APD 明顯長于早除極部位，這一現(xiàn)象與電張調(diào)整機(jī)制不符；另一方面，晚除極部位APD 延長的同時其心肌組織周向應(yīng)變也顯著增高。由此，Jeyaraj 等提出心臟記憶可能由“機(jī)械電反饋機(jī)制”觸發(fā)，即心肌應(yīng)變觸發(fā)復(fù)極電重構(gòu)，最終導(dǎo)致T 波改變。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)興奮收縮解耦聯(lián)劑、牽張受體拮抗劑可消除起搏誘導(dǎo)的心臟記憶[10-11]，進(jìn)一步證實(shí)機(jī)械應(yīng)變是心臟記憶觸發(fā)的關(guān)鍵因素，這些研究是機(jī)械電反饋機(jī)制的有力佐證。

1.2 心臟記憶的發(fā)生機(jī)制

心臟記憶的具體發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。目前研究認(rèn)為，心臟記憶形成主要由Na+-Ca2+交換（INCX）和小電導(dǎo)鈣激活鉀通道（IKAS）這兩個相互拮抗的離子流介導(dǎo)[12]。心室異常除極時，晚除極部位心肌應(yīng)力改變可導(dǎo)致局部細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣積聚[9，13]。細(xì)胞內(nèi)鈣增加可增強(qiáng)INCX，使復(fù)極過程中的內(nèi)向電流增強(qiáng)，最終導(dǎo)致APD 顯著延長，這可能是心臟記憶發(fā)生的主要機(jī)制[13]。另一方面，細(xì)胞內(nèi)鈣積聚也可同時激活I(lǐng)KAS，后者可代償INCX 增強(qiáng)導(dǎo)致的APD 延長，對心臟記憶起調(diào)節(jié)作用[12，14]。此外，心臟記憶的發(fā)生還可能與縫隙連接再分布[15]和牽張受體[11]等相關(guān)。

心臟記憶分為短期記憶和長期記憶，數(shù)分鐘到數(shù)小時的心室起搏產(chǎn)生的心臟記憶為短期心臟記憶，2～5 周的持續(xù)心室起搏誘發(fā)者為長期心臟記憶，兩者發(fā)生機(jī)制略有不同[6，12]。關(guān)于短期心臟記憶的發(fā)生機(jī)制，有學(xué)者用心室激活時間（activation time，AT，指起搏脈沖發(fā)放到局部心肌被激動所需的時間）和APD 的關(guān)系進(jìn)行了解釋：正常狀態(tài)下，心室早除極部位APD 長于晚除極部位，即AT 與APD 成反比，此時心電圖上T 波方向與QRS 波一致；心室起搏5 min后，晚除極部位INCX 增強(qiáng)、APD 延長，AT 與APD不再成反比，心臟記憶由此產(chǎn)生；起搏60 min 后，IKAS 的增強(qiáng)完全代償了INCX 導(dǎo)致的APD 延長，AT 與APD 又恢復(fù)反比關(guān)系，起搏狀態(tài)下的心臟記憶消失（此時增強(qiáng)的INCX 和IKAS 處于相互抵消狀態(tài)，復(fù)極電重構(gòu)達(dá)到穩(wěn)態(tài)）；停止起搏后，心室除極順序迅速恢復(fù)正常，但上述復(fù)極電重構(gòu)不能立即消失，AT 與APD 不再成反比，心電圖上表現(xiàn)為T波仍“記憶”著心室起搏時的QRS 波方向，60 min后方可緩慢恢復(fù)正常[13，16]。長期心臟記憶的機(jī)制與短期心臟記憶類似，只是略有不同：在短期心臟記憶的基礎(chǔ)上進(jìn)行更長時間的起搏，會打破晚除極部位的復(fù)極電重構(gòu)穩(wěn)態(tài)，此時IKAS 增強(qiáng)不能完全代償INCX 所致的APD 延長，起搏狀態(tài)下的心臟記憶再次出現(xiàn)并持續(xù)存在，而停止起搏后心臟記憶也需要更長時間才能消失[12]。

2 心臟記憶的特點(diǎn)及影響因素

2.1 心臟記憶的特點(diǎn)

1982 年，Rosenbaum 等[4]首次概述了心臟記憶的特點(diǎn)：（1）恢復(fù)竇性心律后的T 波方向與此前發(fā)生的異常心室除極的QRS 波主波方向一致；（2）異常除極持續(xù)時間越長，心臟記憶的幅度越明顯；（3）T 波恢復(fù)正常后再次發(fā)生異常心室除極，會導(dǎo)致更快更顯著的T 波改變。第一條簡稱“記憶”特點(diǎn)，后兩者為“累積”特點(diǎn)。

需注意的是，心臟記憶在異常除極持續(xù)期間即發(fā)生，只是在恢復(fù)正常傳導(dǎo)后才更顯著。異常除極可引發(fā)兩種T 波改變：一種是與QRS 波極性相反的繼發(fā)性T 波改變，幅度與QRS 環(huán)面積成正比，異常除極開始后立即出現(xiàn)，異常除極停止也隨即消失；另一種為與QRS 波極性相同的心臟記憶，發(fā)生及消失均晚于異常除極[4，16]。因此，異常除極期間心電圖上的心臟記憶常被發(fā)生迅速且顯著的繼發(fā)性T 波改變所遮掩。2009 年，Shvilkin 等[7]首次用心電向量的方法檢測到心室起搏期間的心臟記憶，表現(xiàn)為繼發(fā)性T 波改變的幅度減小。而心室恢復(fù)正常傳導(dǎo)后，繼發(fā)性T 波改變隨即消失，但心臟記憶的消失相對緩慢，常表現(xiàn)為心電圖上的T 波倒置[7]。

2.2 心臟記憶的影響因素

心臟記憶的發(fā)生受許多因素的影響，目前已知的影響因素有：（1）異常除極的負(fù)荷。對于起搏誘發(fā)的心臟記憶，心室起搏比例與心臟記憶幅度成正相關(guān)[17]，也與起搏停止后心臟記憶的消失時間呈正相關(guān)[18]。（2）異常除極的QRS/T 幅度比。Shvilkin 等[7]發(fā)現(xiàn)在心室起搏負(fù)荷一致的前提下，起搏即刻的QRS/T 幅度比與產(chǎn)生的心臟記憶幅度顯著負(fù)相關(guān)。（3）異常除極持續(xù)時間。根據(jù)心臟記憶的累積效應(yīng)，異常除極持續(xù)時間越長，心臟記憶幅度越大[4]。（4）異常除極頻率。心室異常除極多次重復(fù)發(fā)生，會導(dǎo)致更快更顯著的T 波改變[4，19]。（5）種屬差異。人類右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）1 周后可產(chǎn)生顯著而穩(wěn)定的心臟記憶[18，20]，而犬左心室心外膜起搏需14～21 d 才能生成穩(wěn)定的心臟記憶[21]。（6）藥物影響。動物實(shí)驗(yàn)表明，鈣拮抗劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可抑制起搏誘導(dǎo)的心臟記憶[22]；但臨床研究卻發(fā)現(xiàn)這兩類藥物并不會影響受試者的心臟記憶[3，23]，這可能與研究樣本量小、藥物劑量和服用時間限制等因素有關(guān)，鈣拮抗劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是否可影響受試者的心臟記憶仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。

3 心室起搏與心臟記憶

3.1 RVP 與心臟記憶

RVP 包括右心室心尖部起搏（right ventricular apical pacing，RVAP）和右心室間隔部起搏（right ventricular septal pacing，RVSP），是臨床上應(yīng)用最廣泛的起搏術(shù)式，也是心臟記憶最常見的誘因。根據(jù)心臟記憶的“記憶”特點(diǎn)，RVP 停止后的T 波方向與起搏時的QRS 主波方向一致。因RVAP 和RVSP產(chǎn)生的QRS 波向量不同，故其產(chǎn)生的心臟記憶也不盡相同[3]。RVAP 時其QRS 波綜合向量朝向左后上，故產(chǎn)生的心臟記憶表現(xiàn)為T 波額面電軸朝向左上（-70°± 5°），心電圖上aVL 導(dǎo)聯(lián)T 波多為正向，而下壁導(dǎo)聯(lián)和胸前導(dǎo)聯(lián)多為負(fù)向[24]。RVSP 時的QRS 綜合向量朝向左下，其產(chǎn)生的心臟記憶表現(xiàn)為T 波額面電軸偏向下方（75.8°± 18.5°），心電圖上的下壁導(dǎo)聯(lián)T 波為正向，而胸前導(dǎo)聯(lián)可為負(fù)向；且因RVSP 時導(dǎo)線頭端位置在水平面上比RVAP 更靠后，故胸前導(dǎo)聯(lián)的T 波倒置不如RVAP 更深[3]。

3.2 雙心室起搏與心臟記憶

雙心室起搏是心力衰竭合并LBBB 患者心臟再同步治療的經(jīng)典術(shù)式，左心室心外膜和RVAP 的電信號相融合后，QRS 電軸偏向右上象限[25]。LBBB患者雙室起搏1～2 周后，自身心律下的T 波幅度、角度均較起搏前發(fā)生顯著變化，T 波向量與雙室起搏的QRS 波向量方向趨于一致[25-26]，即雙室起搏可誘發(fā)T 波記憶。LBBB 本身即可誘發(fā)心臟記憶，使T波向量偏向LBBB 時QRS 波向量的方向；而雙室起搏在LBBB 的基礎(chǔ)上再次誘導(dǎo)產(chǎn)生了新的心臟記憶，說明心臟記憶有再學(xué)習(xí)和再適應(yīng)的特性[6]。

雙室起搏產(chǎn)生的心臟記憶與RVP 有所不同。Wecke 等[25]比較了心力衰竭伴LBBB 患者雙室起搏和病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者行RVP 產(chǎn)生的心臟記憶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)起搏1 周后前者的T 波向量變化角度遠(yuǎn)小于后者，這可能與兩種起搏術(shù)式起搏前T 波向量與起搏時QRS 波向量夾角不同有關(guān)（雙室起搏接近90°，RVP 約180°），也可能是心力衰竭患者心臟適應(yīng)性低下且發(fā)生緩慢的緣故。總之，心力衰竭患者雙室起搏產(chǎn)生的心臟記憶不如非結(jié)構(gòu)性心臟病患者RVP 相關(guān)心臟記憶顯著。

3.3 希浦系統(tǒng)起搏與心臟記憶

希浦系統(tǒng)起搏（His bundle-Purkinje system pacing，HPSP）是目前最接近生理的起搏方式，包括希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）和左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）。HPSP 相關(guān)的心臟記憶與RVP 和雙室起搏均不同，表現(xiàn)為“反常心臟記憶”現(xiàn)象，即HPSP 后心電圖上原異常除極所致心臟記憶消失[27]。一項(xiàng)回顧性研究觀察了79 例RVP 升級為HBP 的患者，其中53 例患者觀察到了RVP 停止后心電圖上的心臟記憶現(xiàn)象，而HBP 2～12周以后心臟記憶均消失[28]。此外，Zhong 等[29]報道了一例患者RVAP 1 周后出現(xiàn)心臟記憶，但LBBP 40 d 后心臟記憶基本消失。需注意的是，上述研究中的“反常心臟記憶”現(xiàn)象均為HPSP 后原異常除極所致心臟記憶消失，但HPSP 本身是否可在心室傳導(dǎo)正?；颊哒T發(fā)心臟記憶尚未見報道。

4 心臟記憶的臨床意義

4.1 心臟記憶與心肌缺血的鑒別

起搏相關(guān)心臟記憶和缺血性T 波改變的經(jīng)典表現(xiàn)均為心電圖上的T 波倒置，易引發(fā)混淆。尤其是特殊類型的心肌缺血Wellens’綜合征，常表現(xiàn)為胸前導(dǎo)聯(lián)及下壁導(dǎo)聯(lián)T 波倒置而無ST 段和QRS 波改變[30]。心臟記憶作為心臟的適應(yīng)性電生理現(xiàn)象不需緊急處理，而心肌缺血往往需要急診冠狀動脈造影。因此，臨床上迅速準(zhǔn)確鑒別這兩種T 波改變至關(guān)重要。

RVP 是臨床是最常見的心臟記憶誘因，其產(chǎn)生的心臟記憶和缺血性T 波改變的心電圖鑒別標(biāo)準(zhǔn)已有相應(yīng)報道。Shvilkin 等[24]通過回顧性比較13 例RVAP 誘發(fā)的心臟記憶及47 例缺血性T 波改變的心電圖，得出下述標(biāo)準(zhǔn)：（1）aVL 導(dǎo)聯(lián)T 波正向，Ⅰ導(dǎo)聯(lián)T 波正向或位于等電位線；（2）胸前導(dǎo)聯(lián)最深T波倒置幅度＞下壁導(dǎo)聯(lián)。同時滿足這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)診斷RVAP 導(dǎo)致的心臟記憶敏感性92%，特異性100%。近年來，RVSP 因比RVAP 室間同步性更好已成為起搏治療的主流術(shù)式。Suran 等[3]通過回顧性比較23 例RVSP 誘發(fā)的心臟記憶及26 例缺血性T 波改變的心電圖，得出下述標(biāo)準(zhǔn)：（1）aVF 導(dǎo)聯(lián)T 波正向；（2）aVF 導(dǎo)聯(lián)T 波振幅≥胸前導(dǎo)聯(lián)倒置最深的T波振幅絕對值；若小于胸前導(dǎo)聯(lián)倒置最深的T 波振幅絕對值，則必須滿足V5導(dǎo)聯(lián)為正向波、Ⅰ導(dǎo)聯(lián)T波正向或位于等電位線。滿足以上標(biāo)準(zhǔn)診斷心臟記憶的敏感性91%，特異性92%。目前，雙室起搏等其他起搏術(shù)式產(chǎn)生的心臟記憶與缺血性T 波改變的鑒別尚未見報道。

需注意的是，起搏誘發(fā)的心臟記憶常表現(xiàn)為停止起搏后心電圖上的T 波倒置，但心臟記憶相關(guān)T波倒置也可出現(xiàn)在起搏心電圖上，更易與心肌缺血混淆。當(dāng)心室起搏發(fā)生融合波時，部分（真性融合波）或全部（假性融合波）自身心律時的心臟記憶成分會導(dǎo)致起搏心電圖上呈現(xiàn)出與QRS 波極性相反的T 波倒置，極易誤診為心肌損傷，通過縮短起搏器房室間期強(qiáng)制起搏可協(xié)助鑒別診斷[31]。

4.2 預(yù)測心室失同步性

RVP 是最廣泛應(yīng)用的心動過緩起搏術(shù)式，但長期RVP 會因心室失同步而對心功能產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至導(dǎo)致起搏誘導(dǎo)性心肌病[32]。臨床上常用QRS 波時限初步判定心室同步性，但QRS 波時限較短僅說明時間同步性好，卻不能體現(xiàn)空間同步性[33]。有些心室異常除極導(dǎo)致收縮不同步，但QRS 時限卻并不延長，如不完全性束支阻滯等。

有研究初步發(fā)現(xiàn)，RVP 誘導(dǎo)的心臟記憶幅度與左心室收縮不同步程度顯著負(fù)相關(guān)[10，34]，與舒張功能不全（心室等容舒張期延長，左心室充盈率降低）也成顯著負(fù)相關(guān)[35]。另一方面，RVP 時的基線QRS-T形態(tài)是影響心臟記憶幅度的最主要因素，其中QRS/T 幅度比與產(chǎn)生的心臟記憶幅度成強(qiáng)負(fù)相關(guān)[7]。因此，QRS-T 形態(tài)有望成為比QRS 時限更精準(zhǔn)的、預(yù)測RVP 后心室失同步性的心電工具。術(shù)者通過觀察不同起搏位點(diǎn)的QRS-T 形態(tài)選擇最佳起搏位點(diǎn)，以增加起搏后心室同步性，減輕RVP 對心功能的長期負(fù)面影響。

4.3 潛在的致心律失常作用

心臟記憶最初被認(rèn)為是心臟的良性適應(yīng)性現(xiàn)象。近來，越來越多的證據(jù)表明，心臟記憶有潛在的致心律失常作用。從發(fā)生機(jī)制上看，心臟記憶可導(dǎo)致心室復(fù)極離散度增加[9]、QT 間期延長[7]，而后者是心臟性猝死的獨(dú)立預(yù)測因子[36]。此外，心臟記憶與心室晚除極部位鈣積聚有關(guān)[12]，而細(xì)胞內(nèi)鈣超載是導(dǎo)致心力衰竭和心律失常的關(guān)鍵因素[37-38]。

動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)，長期RVP 有顯著的致心律失常作用。在RVP 3～5 周誘發(fā)心臟記憶的兔模型，其心室顫動易感性比對照組更高且持續(xù)時間更長[12]。最近，有學(xué)者報道了一例長QT 綜合征（long QT syndrome，LQTS）患者因RVP 產(chǎn)生的心臟記憶發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速電風(fēng)暴[19]。因此，對于對合并心動過緩、LQTS、服用導(dǎo)致QT 間期延長藥物的RVP 患者，應(yīng)盡可能減少RVP 比例，并謹(jǐn)慎轉(zhuǎn)換起搏模式。

雙室起搏和HPSP 產(chǎn)生的心臟記憶幅度顯著小于RVP，預(yù)示這兩種起搏術(shù)式的致心律失常風(fēng)險可能比RVP 更低。有研究報道雙室起搏和HPSP 后QTc 延長的幅度顯著小于RVP[39-40]，這可能與前者產(chǎn)生的心臟記憶幅度更小有關(guān)，而QTc 更短也說明雙室起搏和HPSP 相關(guān)的心臟性猝死風(fēng)險更低。綜上，心臟記憶的潛在致心律失常作用是長期RVP預(yù)后不良的機(jī)制之一，同時也解釋了雙室起搏和HPSP 的心臟保護(hù)作用。

5 結(jié)語

起搏治療作為心動過緩和慢性心力衰竭伴心臟收縮不同步患者的有效治療手段廣泛應(yīng)用于臨床[41-42]，心室起搏相關(guān)心臟記憶也逐漸引起大家關(guān)注。心臟記憶除了作為缺血性T 波改變的鑒別診斷工具以外，還可預(yù)測心室失同步性，后者在生理性起搏領(lǐng)域有重要意義。此外，長期RVP 的潛在致心律失常作用不容忽視，而雙室起搏和HPSP 的心臟記憶幅度更小，提示這兩種起搏方式在心臟保護(hù)方面優(yōu)于RVP。但是，目前相關(guān)的研究仍較少，心臟記憶在不同心室起搏治療中的作用及具體機(jī)制尚不明確。未來應(yīng)開展相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，以明確心室起搏與心臟記憶之間的關(guān)系及其相互影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突