新型口服抗凝藥物在血栓栓塞性疾病中的應用研究?

繆帥 李廣平

新型口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)是一種通過抑制特定的凝血因子來阻斷凝血酶促反應,從而起到抗凝作用。NOACs具有很多優(yōu)勢,比如無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標、起效快、治療窗寬、半衰期短、出血風險小以及與其他藥物間相互作用少等特點[1－2]。筆者針對NOACs在不同血栓栓塞性疾病中的臨床應用進行闡述。

1 NOACs在心房顫動患者卒中預防的應用

2019 AHA/ACC/HRS心房顫動(簡稱房顫)管理更新指南中增加了非瓣膜性和瓣膜性房顫的命名和定義[3]。瓣膜性房顫定義為存在機械性人工瓣膜或中度至重度二尖瓣狹窄的房顫。ROCKET AF研究表明,與無嚴重瓣膜性疾病的房顫患者相比,在伴有嚴重瓣膜性房顫的患者中,利伐沙班減少血栓栓塞的效果和華法林相當,但是出血風險明顯增加[4]。另外,達比加群的II期臨床試驗研究了達比加群在對華法林適用于機械性心臟瓣膜患者中的效果,但是由于出血和血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率很高,該研究被提前終止[5]。因此,在有機械心臟瓣膜的情況下,不建議使用NOAC進行房顫的抗凝治療,而應使用華法林治療[6]。

非瓣膜性房顫是指無機械性人工瓣膜或無中度至重度二尖瓣狹窄的房顫[3]。多項大型研究均表明NOACs用于非瓣膜性房顫獲益明顯優(yōu)于華法林[7－11]。每個試驗比較了不同的NOAC和華法林在血栓終點事件和出血終點事件的不同,最終證明所研究的NOAC 在預防卒中和血栓栓塞方面不遜于華法林,且總體出血率較低。RELY 試驗和ROCKET-AF等大型的隨機對照臨床試驗對比了達比加群和華法林在非瓣膜性房顫中預防腦卒中的作用,其結果顯示達比加群(110 mg,2次/天)發(fā)生腦卒中和其他血栓栓塞性疾病的風險和華法林相當,但是在出血風險方面較華法林明顯降低;達比加群(150 mg,2次/天)能夠明顯減少房顫患者的血栓風險,而且出血風險與華法林相比較沒有明顯的增加[12]。ROCKET-AF 研究比較了利伐沙班20 mg/天與華法林在預防房顫患者腦卒中及血栓性疾病的效果分析,其結果顯示利伐沙班20 mg/天在預防血栓方面和華法林效果相當,但是能夠明顯降低顱內出血和致命性出血風險[13]。

2 NOACs在冠心病中的應用

冠心病是指冠狀動脈由于粥樣硬化從而引起管腔狹窄或閉塞導致心肌損傷的一種疾病。急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者需要常規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物。但是常規(guī)抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療是否能夠降低ACS患者心血管事件的發(fā)生率目前還沒有明確證據(jù)支持。COMPASS研究[14]是針對穩(wěn)定性冠心病抗栓策略的研究,結果顯示利伐沙班和阿司匹林聯(lián)合用藥組心血管事件發(fā)生率明顯降低,而且顱內出血和致死性出血的風險無明顯增加。因此,小劑量利伐沙班目前被批準用于冠心病的二級預防。

臨床上冠心病合并房顫的患者屢見不鮮。房顫合并經皮心血管介入治療(PCI)術后選擇抗凝藥物具有特殊性,因此需要慎重權衡利弊。在房顫患者合并ACS或者PCI的人群中NOACs的有效性和安全性也有試驗數(shù)據(jù)支持。PIONEER AF-PCI研究[15]結果表明了利伐沙班＋P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗栓方案的終點事件和三聯(lián)抗栓方案無明顯差異,但是出血事件的發(fā)生率明顯低于應用華法林的三聯(lián)抗栓方案。

3 NOACs在靜脈血栓栓塞性疾病中的應用

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)主要包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。PTE 是臨床表現(xiàn)最嚴重的VTE,是一種常見的致死性疾病。DVT 的血栓栓子是引起PTE 的主要血栓來源。因此,正規(guī)的抗凝治療是VTE 的主要治療手段,能夠明顯減少VTE 的發(fā)生和復發(fā)[16]。

3.1達比加群在VTE中的研究 RE-COVER I研究[17]是一項多中心的隨機雙盲對照試驗,共納入2 564例急性VTE患者(包括DVT 或/和PTE 患者),研究結果顯示達比加群組的有效性和安全性不劣于規(guī)范的華法林治療組。RECOVER II研究[18]共納入2 589例VTE 患者,結果顯示達比加群組和華法林組相比VTE 的復發(fā)率相當,但是達比加群組的出血事件的發(fā)生率相比較華法林減少。同樣有另外的試驗比較了VTE患者在應用達比加群和華法林治療過程中出血風險的比較,該研究一共研究了5 107名VTE 患者,隨機分為達比加群治療組和華法林治療組,在隨訪164 天后,達比加群治療組的出血事件的發(fā)生率和華法林治療組比較明顯減少[19]。

3.2利伐沙班在VTE中的研究 利伐沙班在VTE 治療過程中顯示出了較好的安全性和有效性。EINSTEIN-PE 研究[20]發(fā)現(xiàn)在應用利伐沙班治療三周后行肺動脈CTA 和肺動脈灌注掃描明顯減少,不劣于傳統(tǒng)的標準方案。SWIVTER 研究[21]比較了利伐沙班和華法林在治療VTE 過程中的不同,該研究共納入了2 062例患者,結果顯示利伐沙班組VTE復發(fā)率方面和華法林相似。最近的REMOTEV 研究[22]一共納入了499名VTE 患者,在隨訪半年后,結果顯示利伐沙班組VTE事件的復發(fā)率較華法林組低;而且利伐沙班組出血事件的發(fā)生率為5.4%,相比較華法林組(9.4%)明顯減低。

3.3阿哌沙班和依度沙班在VTE中的研究 Agnelli等[23]進行的研究比較了阿哌沙班和華法林在治療VTE作用的不同,該研究一共研究了5 395例患者,隨訪半年后結果顯示,阿哌沙班在治療VTE的效果和華法林相當,但是出血事件的發(fā)生率在阿哌沙班組明顯減少。隨后該研究者進行的后續(xù)試驗比較了阿哌沙班和安慰劑之間在治療VTE 的不同,該研究中阿哌沙班組分為2.5 mg,2次/天和5 mg,2次/天兩組,結果顯示,2種不同劑量的阿哌沙班VTE的發(fā)生率相當,相比較安慰劑組VTE的發(fā)生率明顯減少,但是出血風險稍高于安慰劑組[24]。

HOKUSAI-VTE研究[25]是針對依度沙班和華法林在治療VTE過程中的比較,該研究一共納入了8 292例急性VTE患者,抗凝治療方案主要分為依度沙班組和華法林組,試驗結果表明,依度沙班在VTE 的治療以及各種原因所致死亡率方面不劣于華法林組,但是出血事件的發(fā)生率較華法林組減低。

4 結語

綜上所述,目前臨床上大量的臨床試驗比較了NOACs和傳統(tǒng)維生素K 拮抗劑的比較,其結果均顯示NOACs在血栓栓塞性疾病抗凝作用的有效性和安全性,但是NOACs同時也存在成本高,拮抗劑少等缺點,仍然需要時間來完善NOACs在臨床抗凝治療過程中的有效性和安全性。