間歇性禁食法在糖尿病前期及糖尿病病人中的應(yīng)用進(jìn)展

李 帆，賈萬(wàn)順，趙林林，王亞男，馬慧玲，劉怡含，劉化俠

糖尿病(diabetes mellitus,DM)的快速流行，已逐漸成為世界各國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域的最大負(fù)擔(dān)之一。糖尿病前期(pre-diabetes mellitus,Pre-DM)是介于正常和DM之間的一種狀態(tài)，反映空腹血糖受損(IFG)和或糖耐量受損(IGT)的存在。Pre-DM出現(xiàn)則預(yù)示著未來(lái)發(fā)生DM、血脂代謝紊亂以及心、腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)性增高[1]。因此，早期識(shí)別Pre-DM，阻止或延緩Pre-DM進(jìn)展為DM，為目前干預(yù)的重點(diǎn)，也是降低國(guó)家醫(yī)療成本的重要舉措。而生活方式干預(yù)作為一種重要的手段，可使2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)病率降低58%[2]。近年來(lái)，間歇性禁食(intermittent fasting,IF)作為一種新的飲食模式，包括每周1 d或幾天的熱量限制，減少或消除夜間進(jìn)食、延長(zhǎng)夜間禁食時(shí)間，這種禁食模式可能會(huì)持續(xù)改善人類(lèi)的健康。近期一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Pre-DM病人或DM病人采用IF可導(dǎo)致糖脂代謝參數(shù)改善，進(jìn)而有效地預(yù)防和治療T2DM等代謝性疾病。這些有益的影響不僅來(lái)自于體重的減少，還來(lái)自于特定于禁食條件的代謝途徑的激活。本綜述旨在對(duì)IF相關(guān)研究進(jìn)行分析和總結(jié)，提煉IF改善機(jī)體良性結(jié)果的最佳證據(jù)，以期為IF的臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗(yàn)參考。

1 IF的相關(guān)概述

1.1 概念 IF也稱(chēng)周期性禁食或間歇性能量限制，是一種近年來(lái)相對(duì)較新的飲食方法,是指周期性地在一定時(shí)間內(nèi)(通常12 h以上)保持零熱量或極低的熱量攝入，即正常進(jìn)食和嚴(yán)格的熱量限制(禁食)交替進(jìn)行[3]。

1.2 方法及形式 IF的一個(gè)重要特點(diǎn)是，所有的進(jìn)食都在嚴(yán)格限定的時(shí)間窗口內(nèi)進(jìn)行，然后禁食(通常16～24h內(nèi)不攝入任何熱量)[4]。因此，IF并沒(méi)有描述哪些營(yíng)養(yǎng)類(lèi)型是允許的，僅假設(shè)個(gè)體飲食均衡，符合健康飲食的規(guī)則。因進(jìn)食的時(shí)間很短，總熱量攝入低于不受限制的攝入[5]。目前在臨床試驗(yàn)中采用的IF方案有：①隔日禁食(alternate day fasting, ADF)是指一段時(shí)間內(nèi)，隔1 d禁食1次，禁食日不攝入任何熱量，進(jìn)食日隨意進(jìn)食，通常持續(xù)數(shù)周至數(shù)月[6]。②改良隔日禁食(modified fasting,MF)，是指一段時(shí)間內(nèi)每周禁食1 d或2 d，禁食日熱量攝入通常為正常所需的20%～25%，進(jìn)食日隨意進(jìn)食[7]。常用的是2/5間歇性禁食(2/5 intermittent fasting,2/5 IF)指1周內(nèi)5 d正常熱量攝入,連續(xù)或非連續(xù)的2 d熱量攝入減少為正常所需的1/4～1/3[8-10]。還包括1/6間歇性禁食，是指1周隨意禁食1 d，其余6 d正常熱量攝入[11]。③限時(shí)進(jìn)食(time-restricted feeding,TRF)，它只允許在每天規(guī)定的時(shí)間(3～12 h)內(nèi)進(jìn)食，剩余時(shí)間內(nèi)禁食[12-13]。

2 IF的歷史發(fā)展

IF已成為改善嚙齒類(lèi)動(dòng)物疾病模型中多種心臟代謝終點(diǎn)的有效治療策略，范圍從胰島素敏感性和異位脂肪累積到DM和中風(fēng)等終點(diǎn)[6,14]。IF具有廣泛的健康益處的第一個(gè)實(shí)證來(lái)自于嚙齒動(dòng)物研究,研究發(fā)現(xiàn)老鼠在幼年時(shí)就開(kāi)始維持ADF，其壽命幾乎是自由飲食大鼠的兩倍[15]，當(dāng)ADF在中年大鼠開(kāi)始時(shí)，大鼠壽命比隨意喂食的長(zhǎng)30%～40%，而這種壽命延長(zhǎng)可以通過(guò)定期運(yùn)動(dòng)進(jìn)一步延長(zhǎng)[16]。嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究大多采用ADF方案,在4周至1年的研究期間，可降低空腹血糖[17]、胰島素和胰島素抵抗水平[18]，這反映了肝臟胰島素敏感性的改善。此外，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的脂質(zhì)譜也發(fā)生了有利的改變[18]。同時(shí)在MF(85%能量限制)的研究中也得到類(lèi)似的觀(guān)察結(jié)果[19]。

人類(lèi)IF的首次臨床試驗(yàn)大約始于十幾年前，試驗(yàn)方案包括ADF[6,20-21]、MF[7，22-27]、2/5IF[8-9]。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，IF對(duì)人體也有類(lèi)似的益處：IF可以減輕體重或體脂，改善胰島素敏感性，降低血糖和/或胰島素水平，降低血壓，改善血脂，減少炎癥和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。

3 IF在糖尿病前期及糖尿病病人中的應(yīng)用

3.1 IF可減輕體重，減少脂肪含量 肥胖是Pre-DM和T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與T2DM發(fā)病率呈正相關(guān)，肥胖程度越嚴(yán)重，T2DM的發(fā)病率越高。當(dāng)體質(zhì)指數(shù)(BMI)從23 kg/m2增加到>35 kg/m2時(shí)，T2DM的發(fā)生率增加93%[28]，而體重減輕與胰島素抵抗降低、空腹血糖水平降低和胰島素敏感性增加有關(guān)[29]。所以對(duì)于Pre-DM和DM病人，保守減肥目標(biāo)為減重5%～10%[30]，因?yàn)橐豁?xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，減重<5%并不能改善血糖控制[31]。而在糖尿病預(yù)防計(jì)劃中發(fā)現(xiàn)減重7%，心血管風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低[2]。

關(guān)于IF的研究在所采用的禁食方案及其持續(xù)時(shí)間方面差異很大，但大部分研究都在一定程度上減重2.5%～9.9%，相應(yīng)脂肪含量也減少。Heilbronn等[20]評(píng)估了16名健康受試者22 d的ADF(禁食日0%的攝入量，進(jìn)食日不受限制)，結(jié)果顯示ADF導(dǎo)致體重下降2.5%、脂肪量減少了4%，空腹胰島素水平降低了57%。相比之下，Eshghinia和Mohammadzadeh評(píng)估了超重或肥胖婦女6周的ADF(禁食日、進(jìn)食日交替的極低熱量飲食(VLCD))，結(jié)果顯示ADF導(dǎo)致體重下降7.1%、內(nèi)臟脂肪減輕5.7%[22]。當(dāng)比較ADF和無(wú)干預(yù)對(duì)照組時(shí)，ADF相對(duì)于對(duì)照組的體重減輕6.5%[7]。然而，在評(píng)估減肥方法時(shí)，飲食滿(mǎn)意度也很重要。在Eshghinia等[22]的研究中，兩組的饑餓感沒(méi)有差別，但只有ADF組的滿(mǎn)意度和飽腹感增加[7]。這具有特殊的臨床意義，因?yàn)椴∪硕嘁蝻嬍诚拗撇粷M(mǎn)而無(wú)法持續(xù)。

MF的效果已在正常體重、輕度超重個(gè)體[26]、肥胖受試者[8,32]中進(jìn)行了檢驗(yàn)。研究表明，在分別進(jìn)行了8周、12周和6個(gè)月MF后，受試者體重分別下降5.8%、6.5%和7.8%，脂肪量分別減少約5.4 kg、3.6 kg和6.3 kg，同時(shí)隨著MF持續(xù)時(shí)間增加，其體重和脂肪量下降程度越大。2/5IF也會(huì)導(dǎo)致體重和身體成分的有利變化，Harvie等[9,27]在兩個(gè)試驗(yàn)中，把超重婦女分配到2/5IF方案或低熱量飲食方案(每天減少25%的熱量攝入)。發(fā)現(xiàn)兩組婦女在6個(gè)月內(nèi)體重下降相同，但2/5IF組的胰島素敏感性明顯增加，腰圍也有更大的減少。越來(lái)越多的證據(jù)表明IF可以改變與肥胖和DM相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，與其他形式的IF相比，TRF可能會(huì)產(chǎn)生較低的體重下降。肥胖者進(jìn)行12周的TRF(8 h的進(jìn)食時(shí)間窗)比對(duì)照組體重下降了2.6%，脂肪含量沒(méi)有明顯變化[13]。

3.2 IF對(duì)糖尿病前期及糖尿病病人胰島素抵抗、血糖控制的影響

3.2.1 糖尿病前期病人 Pre-DM人群通常存在胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損。最近的研究結(jié)果表明，雖然胰島素抵抗的增加和β細(xì)胞功能的降低都是Pre-DM發(fā)展為T(mén)2DM的原因[33]。然而，韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的縱向變化是使Pre-DM進(jìn)展為DM或糖調(diào)節(jié)恢復(fù)正常的主要因素。因此，制定有效的改善胰島素抵抗的措施可能對(duì)預(yù)防T2DM有重要意義[33]。IF作為目前最流行的改善代謝指標(biāo)的一種飲食干預(yù)方法，對(duì)阻止或延緩Pre-DM進(jìn)展為DM產(chǎn)生了積極的影響。

大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與各種IF方案已在非糖尿病人中得到驗(yàn)證。在上述兩項(xiàng)IF研究顯示，與持續(xù)性能量限制(Continuous Energy Restriction,CER)相比，IF組的超重和肥胖非糖尿病病人的胰島素抵抗降低幅度更大[9,27]。在第一項(xiàng)研究中，當(dāng)在第5個(gè)正常進(jìn)食日的早晨進(jìn)行測(cè)量時(shí)，采用IF方案的受試者的胰島素抵抗與CER組相比降低了25%，在兩個(gè)禁食日后的早晨進(jìn)行測(cè)量時(shí)，胰島素抵抗比CER組又降低了25%。雖然兩組之間的體脂均發(fā)生減少，但胰島素敏感性的差異仍然存在。

有學(xué)者采用eTRF(Early Time-Restricted Feeding, ETRF)計(jì)劃(每天6 h進(jìn)食時(shí)間，15:00前晚餐)測(cè)試8名Pre-DM的男性受試者，每次5周，間隔約7周。研究結(jié)果表明受試者體重沒(méi)有減輕，但空腹胰島素濃度顯著降低，OGTT衍生的β細(xì)胞反應(yīng)性和胰島素抵抗指數(shù)得到改善，顯著降低了胰島素水平，改善了胰島素敏感性[12]。

3.2.2 糖尿病病人 IF對(duì)糖代謝的影響取決于空腹時(shí)間和受試者的特點(diǎn)。許多研究結(jié)果表明IF可以減少DM發(fā)病率，降低血糖濃度，改善胰島素抵抗。但是關(guān)于IF對(duì)T2DM病人血糖穩(wěn)態(tài)影響的數(shù)據(jù)很少。

Williams等[34]評(píng)估了IF(每5周5 d或每周1 d，連續(xù)15周)的效果，結(jié)果顯示IF使糖化血紅蛋白(HbA1c)達(dá)到最大程度的標(biāo)準(zhǔn)化，這與體重減輕無(wú)關(guān)。這表明這種IF模式可能具有特定的胰島素增敏效應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)T2DM病人的2/5IF試點(diǎn)計(jì)劃研究顯示，按照2/5IF計(jì)劃進(jìn)行12周治療后，HbA1c和胰島素濃度分別下降0.6%和0.9%[8]。ADF治療8周后肥胖成人[BMI(35.8±3.7)kg/m2]空腹血糖水平下降6.8%，胰島素濃度下降22.6%[7]。在肥胖女性中，基于液體(而非固體食物)的IF結(jié)合熱量限制(IF combined with Calorie Restriction-food-based diet,IFCR-F)飲食方案導(dǎo)致血糖和胰島素濃度分別降低3.3%和21.4%[11]。一項(xiàng)預(yù)先計(jì)劃的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的二次分析發(fā)現(xiàn)[24]，熱量限制組(Caloric Restriction,CR)和ADF組的血清瘦素水平下降相似，ADF組的胰島素抵抗水平下降幅度(-42%)高于CR組(-18%)。值得注意的是，多個(gè)IF試驗(yàn)在血糖正常的人中沒(méi)有引起空腹血糖或胰島素水平的任何變化[23]。

3.3 間歇性禁食對(duì)糖尿病前期和糖尿病病人心血管健康的影響 代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群,同時(shí)伴有胰島素抵抗、三酰甘油升高和/或高血壓，其增加了DM、心血管疾病、腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。近50%的Pre-DM病人符合代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這使發(fā)展為T(mén)2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[35]。代謝綜合征是Pre-DM和大血管疾病之間的聯(lián)系。一項(xiàng)大樣本量的薈萃分析結(jié)果顯示，Pre-DM與復(fù)合心血管事件、冠心病、腦卒中和全因死亡率的增加相關(guān)[36]。

IF可改善動(dòng)物和人類(lèi)心血管健康的多項(xiàng)指標(biāo)，包括血壓、靜息心率、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(HDL和LDL)、總膽固醇、三酰甘油、葡萄糖和胰島素的水平[17]。減少能量攝入的長(zhǎng)期影響綜合評(píng)估研究項(xiàng)目是第一個(gè)在非肥胖人群中對(duì)CR進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)查的項(xiàng)目，研究表明對(duì)非肥胖者來(lái)說(shuō)，每天減少12%的熱量攝入，持續(xù)兩年，可以改善許多心血管疾病的危險(xiǎn)因素[37]。有學(xué)者報(bào)告說(shuō)，對(duì)正常和超重的成年人來(lái)說(shuō)，ADF對(duì)減肥和心臟保護(hù)是有效的[25]。

此外，成人肥胖病人采用8周的ADF方案后可降低血清總膽固醇和LDL水平[7,38]。正常體重或輕度超重受試者[BMI(26±1)kg/m2]進(jìn)行12周的ADF方案可使總膽固醇和LDL濃度分別降低12.9%和15.3%[26]。ADF干預(yù)還使三酰甘油水平下降17.5～20.2%[6-7,26]。上述結(jié)果表明，ADF干預(yù)可以改善肥胖和非肥胖受試者的血脂水平，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。在肥胖人群中，結(jié)合ADF和耐力訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)12周，比單采用ADF或單獨(dú)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生更好的心臟保護(hù)效果[21]。

其他類(lèi)型的IF干預(yù)方法對(duì)血脂也有積極作用。例如，在非糖尿病肥胖受試者中，ADF與低脂或高脂飲食相結(jié)合的干預(yù)措施顯示，總膽固醇、LDL和三酰甘油水平降低[12]。高血壓也是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，在超重或肥胖人群中，采用6～12周的ADF導(dǎo)致收縮壓[7,23]或收縮壓和舒張壓[21-22,26]降低。同樣，在肥胖受試者中，連續(xù)6個(gè)月的IF和CR均導(dǎo)致收縮壓(分別降低1.5%和2.8%)和舒張壓(兩組分別降低3.4%)降低[10]。一項(xiàng)關(guān)于Pre-DM男性eTRF(提供100%每日能量需求的所有膳食，在早晨6 h內(nèi)消耗)的嚴(yán)格對(duì)照試驗(yàn)顯示，盡管體重沒(méi)有減輕，但干預(yù)5周后收縮壓和舒張壓顯著降低[12]。綜上所述，IF改善病人血脂、心率和血壓狀況，從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

DM在世界范圍內(nèi)的患病率持續(xù)上升，這需要在我國(guó)的初級(jí)保健中采用有效的干預(yù)措施。動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)表明，IF對(duì)健康狀況有廣泛的益處，其可以減少脂肪量，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，并可提高血糖控制能力。盡管有證據(jù)表明IF對(duì)健康有好處，而且它適用于許多疾病，但在社區(qū)和病人中廣泛采用這些飲食模式存在障礙。在嘗試IF的飲食方式時(shí)，許多人在禁食期間會(huì)經(jīng)歷饑餓、易怒和注意力不集中，并且大多數(shù)醫(yī)生沒(méi)有接受過(guò)專(zhuān)門(mén)的IF干預(yù)措施的培訓(xùn),具體方案應(yīng)咨詢(xún)營(yíng)養(yǎng)師，以確保病人的營(yíng)養(yǎng)需求得到滿(mǎn)足，并能提供持續(xù)的咨詢(xún)和教育。雖然我們還不完全了解IF具體的機(jī)制，但I(xiàn)F的有益效果包括代謝轉(zhuǎn)換和細(xì)胞應(yīng)激抵抗能力已得到驗(yàn)證。未來(lái)我們希望通過(guò)進(jìn)一步了解IF與廣泛的健康益處之間的聯(lián)系，能夠開(kāi)發(fā)出有針對(duì)性的治療方法，模擬IF的效果，無(wú)需大幅度改變飲食習(xí)慣，即可發(fā)揮改善健康的作用。