乳癌放射性臂叢神經(jīng)損傷的防治

李翔宇,冉立,常建英,曾家興

(貴州醫(yī)科大學,貴州 貴陽 550000)

近年來，放射性臂叢神經(jīng)損傷在臨床工作中越來越引起大家的重視。相關研究表明，該并發(fā)癥在頭頸腫瘤、肺癌等(放療劑量多為56～87 Gy)惡性腫瘤中相對較多，發(fā)生率為6.3%～15.6%[1]。乳癌常規(guī)放療劑量為50 Gy左右，隨著乳癌發(fā)病率的增加及生存期的延長，乳癌放射性臂叢神經(jīng)損傷(RIBP)不可忽視。目前關于乳癌鎖骨上區(qū)放療與RIBP的相關研究較少，尚無一致結論，本文將從放射性臂叢神經(jīng)損傷發(fā)生機制、預防和治療的研究進展進行綜述。

1 RIBP的概述

根據(jù)國際癌癥研究機構(GLOBOCAN 2020)癌癥發(fā)病率和死亡率的報道，女性乳癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌，成為世界首位惡性腫瘤，其新發(fā)病例占所有癌癥病例的11.7%，死亡率位居全球第五[2]。局部晚期乳癌病人通常需要手術、化療和放療相結合的綜合治療[3]。最新研究表明，術后放療顯著改善了乳癌病人的中位總生存期(OS)，5年中位總生存率可達60.8%[4]，充分說明乳癌術后放療是非常有必要的。隨著局部和全身治療方式的改進，接受綜合治療的病人中有很大一部分獲得了長期生存[5-6]。與此同時，在放療過程中，射線在殺滅腫瘤細胞的同時，對正常組織也會造成損傷，放療的毒性在這一人群中也受到了極大的關注[7]。RIBP是乳癌放療后一種慢性、不可逆性的毒性反應，表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)延遲性、非創(chuàng)傷性損傷[8]。曾認為其與常規(guī)放療對乳房和區(qū)域淋巴結的影響有關[9-10]。RIBP通常影響病人上肢感覺和運動功能，對病人的生活質量有較大影響。

RIBP的潛伏期時間跨度很大，可發(fā)生在放療后5.5個月～9年，平均2.4年，平均年發(fā)病率為1.8%～2.9%[11]。有研究表明，病人接受照射總劑量低于55 Gy時，RIBP發(fā)生率為1%～2%[10]。根據(jù)放療病史、臨床癥狀體征及肌電圖、臂叢神經(jīng)磁共振(MRI)等輔助檢查可進行診斷。上肢感覺異常通常是RIBP的第一個癥狀，也是最常見的癥狀，常表現(xiàn)為麻木、感覺過敏、感覺減退和疼痛等，疼痛通常是輕度到中度，以后逐漸進展至感覺喪失，晚期可出現(xiàn)上肢肌無力和肌萎縮，導致肢體功能障礙，如肩外展和手臂屈曲障礙[12]，有的病人還可出現(xiàn)上肢舞蹈運動障礙[13]。部分RIBP病人可觀察到Tinel 征、Froment征和Horner 征等體征[14]。而轉移性臂叢神經(jīng)病變最常見的首發(fā)癥狀通常是肌無力，且疼痛的程度常常較RIBP嚴重[15]。HOJAN等[16]研究顯示，在診斷放射性臂叢神經(jīng)損傷方面，神經(jīng)電生理檢查和肌電圖檢查具有重要價值。在患側上肢運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的神經(jīng)電生理檢查結果可出現(xiàn)潛伏期、波幅及傳導速度等異常[17]。RIBP病人可出現(xiàn)肌電圖肌纖維顫動，對于腫瘤浸潤病人，通常不會出現(xiàn)此結果[8]。此外， MRI也是區(qū)分RIBP和其他影響臂叢神經(jīng)病變的理想檢查方法，包括創(chuàng)傷、炎癥或惡性腫瘤等[18]。MRI可顯示臂叢神經(jīng)、血管、周圍脂肪之間固有的對比差異，并且多平面成像在進一步描述病變方面具有重要意義[19]。在T2加權圖像上，由放療引起的纖維化與肌肉相比是等-低密度的，而腫瘤浸潤引起的臂叢神經(jīng)病變在T2加權圖像上表現(xiàn)為高密度的包塊病變。腫瘤復發(fā)時在MRI上通常表現(xiàn)為非均勻性、非對稱性、可強化的包塊[15,20]。腫瘤標志物、超聲與CT等檢查可以明確有無局部復發(fā)或遠處轉移[16]。隨著放療技術的進步，臨床上出現(xiàn)了越來越多新的檢查方法用于診斷RIBP。其中，彌散加權(DW)MRI方法的顯像時間相對較短，有可能成為評估臂叢神經(jīng)損傷的輔助手段[21-22]。將3D SPACE-STIR高分辨率成像序列與背景信號抑制技術相結合，可增強臂叢神經(jīng)和周圍組織的對比度，增加臂叢神經(jīng)的可視化[13]。PET-CT在鑒別轉移性臂叢神經(jīng)病變和RIBP時可發(fā)揮較大作用[23]。YOON等[24]引入一種可替代傳統(tǒng)臨床2D FSE序列的三維快速自旋回波(FSE)序列技術檢測臂叢神經(jīng)，該序列的信號幅度和對比度較高，并提出該序列可以替代標準T2和T1加權FSE序列來檢查臂叢神經(jīng)損傷。

關于RIBP的確切發(fā)生機制尚未明確，目前認識比較一致的是RIBP早期癥狀歸因于直接的電離輻射對神經(jīng)傳導的影響，而晚期癥狀是由于神經(jīng)周圍組織的纖維化和周圍血管的損傷[21]。臂叢神經(jīng)損傷機制主要包括微血管的損傷、放射誘導的纖維化、神經(jīng)脫髓鞘和軸索退變等[25]。有學者提到，RIBP的主要原因是營養(yǎng)神經(jīng)血管的外部組織出現(xiàn)纖維化從而導致神經(jīng)缺血[12]。施萬細胞的功能影響著周圍神經(jīng)損傷的再生，在神經(jīng)再生恢復過程中，髓鞘恢復的速度快于軸索[26]。此外，氧自由基的過量產生也會加強和加速主要纖維化的過程[27]。

2 RIBP的預防

RIBP雖然目前發(fā)病率不高，但這種損傷是進行性的且不可逆的，目前其發(fā)生機制尚不清楚，診斷標準未達成共識，缺乏有效的治療手段，目前仍是一個難題。因此，預防RIBP的發(fā)生是一個重要環(huán)節(jié)。

(1)放療劑量與體積 RIBP病人常累及臂叢神經(jīng)下干，即頸8或胸1神經(jīng)[28]。WU等[9]回顧性分析31例乳癌術后行鎖骨上區(qū)放療病人，3例臂叢神經(jīng)損傷病人在放療后37～65個月出現(xiàn)癥狀，包括進行性上肢麻木、疼痛和運動障礙。并且認為臂叢神經(jīng)損傷最大劑量與年齡、體質量指數(shù)等指標呈負相關。RIBP發(fā)生率與臂叢神經(jīng)放療劑量-體積密不可分。瑞典的LUNDSTEDT等[29]比較了192例行鎖骨上區(qū)放療病人和509例未行鎖骨上區(qū)放療者的RIBP發(fā)生情況，結果表明，RIBP的發(fā)生與臂叢神經(jīng)V40(照射劑量為40 Gy的體積)有關，鎖骨上區(qū)放療的V40≥13.5 cm3時感覺異常率為25%，而未放療病人為13%，前者感覺異常發(fā)生率較后者增加了12%，并提出較大的臂叢神經(jīng)照射體積與感覺異常率增加有關。也有研究結果顯示，RIBP病人的V50和V60顯著高于未出現(xiàn)RIBP者[30]。一項納入了25項研究的meta分析顯示，臂叢神經(jīng)最大照射劑量每增加1 Gy，臂叢神經(jīng)損傷風險即可顯著增加[31]。多項研究表明，RIBP的發(fā)生風險與總劑量和分割劑量呈正比[32-33]，高劑量及單次大劑量照射是其發(fā)生不可忽視的危險因素[14]。在放射治療腫瘤學小組(RTOG)的指南中，將臂叢神經(jīng)風險降至最低的推薦劑量限制從60 Gy到66 Gy不等[34]。此外，近年來關于低分割放療是否增加RIBP的發(fā)生風險，AHLAWAT等[35]的研究結果顯示，與標準分割放療相比，低分割放療病人臂叢神經(jīng)損傷發(fā)生率并未增加。而當出現(xiàn)腋窩、胸壁、鎖骨上區(qū)腫瘤復發(fā)，需行加強放療的病人較未行加強放療者的RIBP發(fā)生率顯著升高[36-37]。

對于放療鎖骨上區(qū)的乳癌病人，臂叢神經(jīng)不可避免地受到照射。在臨床工作中，希望盡可能發(fā)現(xiàn)早期乳癌病人，從而降低鎖骨上區(qū)放療概率。當病人不可避免地需行鎖骨上區(qū)放療時，應在不影響治療效果的前提下，通過調整放療射野盡可能達到降低臂叢神經(jīng)V40、V50和V60以及臂叢神經(jīng)照射總體積的目的。

(2)手術治療 有研究顯示，術中清掃淋巴結數(shù)目越多，RIBP發(fā)生風險越高[38]。但其發(fā)生機制并未明確，可能與上肢淋巴水腫、神經(jīng)血供及修復功能受損有關。此外，手術切除了大量脂肪組織(有吸收射線的作用)，也會增加RIBP發(fā)生的風險。許婭莉等[14]認為，手術治療在理論上可以解除外在壓迫，提供良好的血供，但因神經(jīng)周圍瘢痕組織廣泛，且包裹神經(jīng)，很難達到完全、徹底松解的效果。因此，RIBP病人的手術松解效果不佳，若不能明確手術可以給病人帶來收益時，應盡量避免手術治療，以減少創(chuàng)傷帶來的二次損傷。也有學者報道，相比傳統(tǒng)的乳癌腋窩淋巴結清掃術，乳腔鏡進行腋窩淋巴結清掃的療效可靠；同時，能有效減少術后并發(fā)癥，改善病人生存質量，這種手術方式或許能有效降低乳癌術后RIBP的發(fā)生風險[39]。

(3)化學療法 化療在腫瘤治療過程中也扮演著重要角色，抗腫瘤藥物可能會導致臂叢神經(jīng)損傷，即化療誘發(fā)神經(jīng)病變[8]。BALAYSSAC等[40]報道，化療可能會影響RIBP的發(fā)生，部分化療藥物也可直接導致神經(jīng)癥狀，當病人治療方式同時包括放療和化療時，對臂叢神經(jīng)造成的損傷作用將更加嚴重。因此，為降低RIBP的發(fā)生，在不影響療效的情況下，放療和化療盡可能序貫進行，以減輕放療和化療同時對臂叢神經(jīng)的影響。

(4)病人因素 影響RIBP患病差異的因素還包括病人年齡、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常、膠原血管疾病、動脈炎以及原本存在的周圍神經(jīng)病等[41]。因此，當病人合并以上疾病時，在放療前應積極治療，減輕合并疾病對放療毒副反應出現(xiàn)的影響。

3 RIBP的治療

目前治療方法主要針對出現(xiàn)的癥狀，尚缺乏確切有效的根治手段。治療方法集中于減輕疼痛、增強肌力、保持上肢關節(jié)的活動范圍以及減輕淋巴水腫等。臂叢神經(jīng)因纖維化和局部缺血而導致的嚴重軸突損傷，一旦出現(xiàn)運動無力，無論采取何種治療方法都很難恢復。常用的治療方法包括藥物治療、加壓氧治療(HBO)、物理治療及手術治療等。

(1)藥物治療 目前推薦的治療藥物包括抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等[12]，而鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)營養(yǎng)藥物能有效改善RIBP病人的疼痛和不適，提高病人生活質量[42-44]。近些年來也有研究表明，在減少纖維化形成方面，抗凝藥物及抗氧化劑有一定的療效[45]。己酮可可堿與維生素E補充劑相結合，理論上可以緩解放療引起的纖維化。然而，最近發(fā)表的一項針對59例晚期RIBP病人的研究顯示，使用己酮可可堿、維生素E和氯屈膦治療的RIBP病人，其癥狀沒有明顯改善[46]。因此，還需更進一步研究證實己酮可可堿與維生素E對RIBP病人的有效性。

(2)HBO療法 近年來，越來越多的研究提到HBO治療RIBP[47-49]。有學者報道，HBO治療RIBP能夠緩解組織的低氧狀態(tài)，其療效較好并且副作用較小[14]。已有研究結果表明，HBO可以提供高血氧水平，促進成纖維細胞增殖、膠原形成和血管生成，改善血管密度和氧合能力，并且HBO療法可以改善肢體感覺和運動功能[50-51]。有研究結果顯示，RBIP病人接受HBO治療后，疼痛、纖維化、上肢水腫和肩部運動等有明顯改善，并且效果可持續(xù)到HBO治療后12個月[52-53]。

(3)物理及康復治療 在RIBP治療過程中，物理以及康復療法治療可減輕組織水腫和延緩肌肉萎縮，保持關節(jié)的功能和活動度。因此，乳癌病人一旦出現(xiàn)RIBP，在經(jīng)濟條件和醫(yī)療技術允許的情況下，均應行物理治療或康復治療，這對RIBP的預后及病人生活質量的提升有很大作用。

(4)手術治療 對于有嚴重臨床表現(xiàn)的病人，建議對受累的臂叢進行外部神經(jīng)松解術，并切除神經(jīng)周圍的瘢痕組織[28]。已有研究結果顯示，手術對早期病人有一定療效，而對晚期病人則效果不佳[34]。也有研究提出，RIBP病人的頸5神經(jīng)根(C5)長度相對較長，且在椎間孔外殘留最多，可作為運動神經(jīng)來源用于神經(jīng)的修復；在RIBP的修復過程中，C5殘留神經(jīng)根聯(lián)合副神經(jīng)移位修復能達到理想的恢復效果[54]。但也有學者認為，對于患側神經(jīng)不應進行任何形式的有創(chuàng)操作[10]。

(5)新治療進展 新近研究結果顯示，網(wǎng)膜成形術、脈沖射頻消融術可用于控制RIBP引起的疼痛，是保守治療無效時的一種替代治療方法[11-12]。網(wǎng)膜成形術可有效改善神經(jīng)性疼痛，但術后存在因運動強度惡化的可能性。脈沖射頻消融術通過快速變化的電場改變了疼痛信號的傳輸，特別是對c-Fos基因和興奮性C纖維的抑制[55-56]。脈沖射頻消融術與傳統(tǒng)射頻消融術的主要區(qū)別是，由于電流以短脈沖形式施加，導致手術過程中組織的溫度較低，因此對神經(jīng)結構的損害較小[57-59]。

4 小結與展望

乳癌放療后出現(xiàn)臂叢神經(jīng)損傷的潛伏期跨度很大，早期癥狀容易被忽視，較長的潛伏期使病人和醫(yī)生很難將該病變與先前的放療聯(lián)系起來，容易誤診，有的病人甚至被當作“頸椎病”予以治療，給病人的生活帶來巨大困擾。放射腫瘤學家應該意識到這種副作用，并與腫瘤性臂叢神經(jīng)病變相鑒別，在放療后定期隨訪病人進行臨床評估。治療的目的只是減輕癥狀，而患肢功能難以恢復至正常，因此，預防RIBP的發(fā)生至關重要。

腫瘤病人放射治療的目標是保證腫瘤細胞照射足夠劑量，在保證療效的同時，應盡可能減少周圍正常組織的受量，這往往也是放療成功與否的關鍵所在。只有調節(jié)好提高局部控制率與減輕周圍正常組織受量兩者的平衡才能使病人獲益最大，這恰恰是腫瘤病人放療時的重大挑戰(zhàn)。因此，在對病人進行鎖骨上區(qū)域放療時，應將臂叢神經(jīng)視為危及器官。在不影響治療效果的同時，如何提高放療的精確性、控制好放療劑量與體積將是值得我們不斷研究與探索的問題。