西達(dá)本胺聯(lián)合長春瑞濱軟膠囊治療HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的臨床研究

葉欣華 熊戴群 李金高

激素受體陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的70%，其特點是生長相對緩慢，總生存期相對更長，因此，在選擇治療方案時需特別兼顧患者的療效與生活質(zhì)量。目前，國內(nèi)外各大指南均推薦內(nèi)分泌治療為HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，除非存在內(nèi)臟危象或者原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥[1]。然而，無論是內(nèi)分泌單藥治療或是聯(lián)合靶向治療，后期都不可避免出現(xiàn)耐藥，且隨著治療線數(shù)的延長，患者對治療藥物毒副作用的耐受性也更差，因此，尋求高效低毒的治療方案是解決此類問題的關(guān)鍵。長春瑞濱是治療晚期乳腺癌基石化療藥之一，長春瑞濱軟膠囊作為一種口服化療藥物，使用方便，適用于低劑量、高頻率、連續(xù)使用的節(jié)拍式給藥方式，是節(jié)拍化療藥物的理想選擇。西達(dá)本胺為本酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，是一種新型的口服抗乳腺癌藥物，有研究證實西達(dá)本胺聯(lián)合化療療效肯定[2-3]，本研究擬通過小樣本臨床數(shù)據(jù)探討西達(dá)本胺聯(lián)合長春瑞濱軟膠囊后線治療HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的療效和安全性，為治療此類晚期乳腺癌患者提供新的治療途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年9月至2020年8月在我科住院治療的既往接受過至少2種治療方案后進(jìn)展的81例絕經(jīng)后HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者。均為女性，采用數(shù)字表法隨機分組，試驗組41例，對照組40例，年齡26～63歲，中位年齡51歲。兩組患者一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡≥18歲且<70歲；(2)美國東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)體力狀況評分≤2分或卡氏 (KPS) 評分法≥70分；(3)既往至少接受過2種治療方案后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；(4)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶經(jīng)活檢病理診斷為HR陽性、HER-2陰性乳腺癌；(5)根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估有可測量的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；(6)骨髓和器官肝功能符合以下條件：中性粒細(xì)胞≥1.5×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限5倍,總膽紅素≤正常值上限3倍；(7)心、肺、肝、腎功能基本正常；(8)預(yù)期生存期≥3個月；(9)既往治療的不良反應(yīng)已消除；(10)患者自愿簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癥狀未控制的患者；(2)晚期階段使用過長春瑞濱、西達(dá)本胺治療；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)有活動性感染疾病或者其他精神疾病。(5)存在嚴(yán)重藥物過敏或者其他不適合參加試驗的因素。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 研究方法

試驗組給予西達(dá)本胺(國藥準(zhǔn)字號H20140129，深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司，5 mg/片)30 mg，每周2次，早餐后30 min頓服；聯(lián)合長春瑞濱軟膠囊(國藥準(zhǔn)字號H2014065，Pierre Fabre Medica，20 mg/片)40 mg，每周3次，早餐時同時服用，每4周一個療程，共治療2個周期。對照組給予長春瑞濱軟膠囊聯(lián)合安慰劑治療(給藥劑量和方式同觀察組)。注意事項：治療期間若出現(xiàn)漏服且距離下次給藥時間<12 h則不可補服；若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則立即停藥。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者均自愿接受治療并簽署知情同意書。治療前均接受腫瘤靶病灶基線檢查和血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)檢查，每周復(fù)查安全性指標(biāo)，每4周復(fù)查腫瘤靶病灶。

1.4 療效評價

主要觀察指標(biāo)為客觀緩解率ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%； CBR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。次要觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存期(PFS)，1年生存率(OS)及治療相關(guān)不良反應(yīng)。療效評價參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1，不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所常用不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ級。所有患者治療后每個月定期進(jìn)行隨訪后續(xù)治療及生存狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析處理 ，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。生存分析采用 Kaplan-Meier法，生存期間比較采用 Log-rank法，以P<0.05 為差異有顯著意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

隨訪截至2021年9月份，中位隨訪時間14.1個月，試驗組患者CR 4例，PR 13例，SD 10例，PD 14例；對照組無患者達(dá)到CR，PR 6例，SD 9例，PD 25例。兩組ORR分別為41%(17/41) 和15%(6/40)，兩組相比有顯著差異(P<0.05)。試驗組和對照組的CBR 分別為66%(27/41)和38%( 15/40)，兩組相比有顯著差異(P<0.05)。

2.2 生存時間分析

觀察組和對照組患者中位PFS分別為 5.78個月(95%CI：0.19～17.85)和1.38個月(95%CI：0.13～13.98)，有顯著差異(P<0.05)。觀察組1年生存率為68.3%、對照組為45%,兩組相比有顯著差異(P<0.05)(圖1、圖2)。

圖1 2組無進(jìn)展生存期比較

圖2 2組1年生存期比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、低鉀血癥、乏力及肝功能異常。其中試驗組白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，但主要以Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)為主，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)經(jīng)積極處理后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

有研究表明,內(nèi)分泌單藥或內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療是內(nèi)分泌敏感型HR+/HER-2-晚期乳腺癌一線、二線的理想選擇方案[4-5]，然而，PERAL研究證實[6]，對于內(nèi)分泌耐藥人群，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向的治療策略不能改善三線及多線治療后HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的生存，化療仍然是這部分人群的優(yōu)選方案。對于經(jīng)多線治療后進(jìn)展的患者，單藥化療有效率低，且容易耐藥，尋求新的聯(lián)合治療方案有可能取得更好的療效。

西達(dá)本胺是全球首個針對表觀遺傳學(xué)調(diào)控的抗腫瘤藥物，是我國自主研發(fā)合成的苯酰胺類亞型組蛋白去乙?；鞍酌敢种苿?histone deacetylase inhibitoe,HDACi) ，最早被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤，研究顯示[7]，在不同病理類型淋巴瘤中，西達(dá)本胺能夠增加化療藥物的敏感性，使腫瘤細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，從而提高了其與化療藥物聯(lián)合治療的療效。同樣，西達(dá)本胺聯(lián)合內(nèi)分泌或化療治療晚期乳腺癌亦取得了陽性結(jié)果，由我國學(xué)者江澤飛教授牽頭領(lǐng)銜的西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的絕經(jīng)后HR+晚期乳腺癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示[8]，試驗組中位PFS 7.4個月，優(yōu)于對照組的3.8個月，且試驗組的ORR、CBR均更優(yōu)，不良反應(yīng)可控，該研究首次證實了西達(dá)本胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER-2-晚期乳腺癌的價值，為此類患者開辟了新型靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療途徑。熊戴群等[9]研究發(fā)現(xiàn)西達(dá)本胺聯(lián)合吉西他濱作為三線治療方案在晚期三陰性乳腺癌的療效，為治療此類難治性晚期乳腺癌提供了新的思路。

節(jié)拍化療作為一種新興的化療策略，通過相對低劑量、高頻度、持續(xù)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物，使藥物能夠長時間維持在相對較低、有效的血藥濃度，以達(dá)到延長疾病控制時間，同時大大降低毒副作用的目的。長春瑞濱是治療晚期乳腺癌支柱化療藥之一，研究顯示[10]，口服長春瑞濱軟膠囊節(jié)拍化療有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗血管生成和調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)等多重作用機理，無論是單獨給藥或者是聯(lián)合其他化療藥物，與傳統(tǒng)靜脈給藥方式相比，口服給藥方便，療效更優(yōu)，耐受性更好。本研究采用長春瑞濱節(jié)拍給予方式的基礎(chǔ)上加用口服西達(dá)本胺，結(jié)果顯示，與單藥長春瑞濱軟膠囊相比較，試驗組近期療效(ORR:41% vs 15%，CBR:66% VS 38%)明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，試驗組的中位PFS較對照組提高了4.4個月(5.78 vs 1.38，HR=0.588)，1年生存率分別為68.3%和45%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。毒副反應(yīng)方面，血液學(xué)毒性是試驗組最常見的不良反應(yīng)，盡管發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，但沒有發(fā)生粒缺性發(fā)熱；胃腸道反應(yīng)、肝功能異常試驗組發(fā)生率亦明顯高于對照組(P<0.05)，但以Ⅰ～Ⅱ級為主；另外試驗組低鉀血癥、乏力的發(fā)生率高于對照組(P>0.05)，考慮可能是西達(dá)本胺本身所導(dǎo)致的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，繼而引起患者電解質(zhì)紊亂和神經(jīng)肌肉興奮性降低。

綜上所述，西達(dá)本胺聯(lián)合長春瑞濱軟膠囊治療HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌療效較好，且不良反應(yīng)可耐受，本研究不足之處為單中心研究，樣本量少，后續(xù)需擴大樣本量，另外，西達(dá)本胺聯(lián)合內(nèi)分泌藥物或免疫制劑在晚期乳腺中的療效，在臨床實際中有待進(jìn)一步探索。