牛黃熄風膠囊治療急性前循環(huán)腦梗死機械取栓患者的臨床效果

李 陽 周 虹 鄒云濤 張倫忠

1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東濟南 250355；2.山東省濰坊市中醫(yī)院腦病科，山東濰坊 261041

腦卒中已成為我國國民的第一位致死致殘原因。全部腦卒中約有80%是急性缺血性腦卒中。在急性缺血性腦卒中中約有80%為前循環(huán)血運障礙引起的腦梗死，盡早實現(xiàn)阻塞血管再通，挽救缺血半暗帶是治療的關(guān)鍵[1-2]。機械取栓使急性腦梗死患者堵塞血管及時再通的比例得到較大提升。但Pereira 等[3]進行的Solitaire FR 取栓（STAR 研究）共收集202 例急性前循環(huán)閉塞患者，結(jié)果顯示，使用Solitaire FR 取栓支架血管再通率為79.2%，90 d 的臨床結(jié)局良好率為57.9%?；颊咻^高的缺血再灌注率與預后良好率并不匹配，臨床結(jié)局關(guān)鍵在于恢復灌注的缺血半暗帶多少及神經(jīng)功能的恢復情況。山東省濰坊市中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）自制劑牛黃熄風膠囊，由牛黃、膽南星、水蛭、蜈蚣、生大黃等藥物組成，具有清熱熄風、化痰活血、通腑活絡(luò)之效，通過抗血小板聚集，調(diào)節(jié)缺血區(qū)細胞代謝等多種機制，已被證實應(yīng)用于急性腦梗死患者可改善臨床結(jié)局[4-6]。本研究旨在觀察牛黃熄風膠囊治療急性前循環(huán)腦梗死機械取栓患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2021 年3 月至12 月收治的84 例急性前循環(huán)腦梗死機械取栓患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為實驗組和對照組，各42 例。實驗組中，男24 例，女18 例；平均年齡（69.9±10.0）歲；閉塞部位：頸內(nèi)動脈22 例，大腦中動脈M1 段20 例。對照組中，男26 例，女16 例；平均年齡（67.7±9.1）歲；閉塞部位：頸內(nèi)動脈23 例，大腦中動脈M1 段19例。兩組患者性別、年齡、閉塞部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：①參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]推薦意見，發(fā)病后神經(jīng)系統(tǒng)功能癥狀持續(xù)未緩解，即美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分＞8 分；②急性缺血性前循環(huán)腦卒中患者，頭部CT 排除顱內(nèi)出血；③患者和/或其家屬簽署研究知情同意書；④均由同一手術(shù)團隊進行機械取栓手術(shù)；⑤年齡＞18 歲。排除標準：①取栓術(shù)后頭顱CT 復查明確存在顱內(nèi)出血；②發(fā)生重癥肺炎等嚴重感染并發(fā)癥；③研究過程中無法遵守相關(guān)研究規(guī)定；④有顱內(nèi)出血史、頭部手術(shù)史；⑤合并動脈瘤；⑥合并后循環(huán)梗死；⑦合并嚴重心、肺疾病或肝腎功能不全。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（2021-WFSZYY-002），符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求。

1.2 治療方案

對照組：機械取栓術(shù)后復查顱腦CT，給予抗血小板聚集、改善細胞代謝、控制顱內(nèi)壓、控制血壓及血糖等常規(guī)西醫(yī)治療30 d。實驗組：在對照組的基礎(chǔ)上取栓術(shù)后予以我院自制劑牛黃熄風膠囊（規(guī)格：0.3 g）1.5 g 口服，3 次/d，由責任護士每日定時定量發(fā)放藥物并保證患者全部服用，連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標

①NIHSS 評分：分別于取栓術(shù)后即刻、術(shù)后30 d對兩組患者進行NIHSS 評分[8]。②改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分：分別于取栓術(shù)后即刻、術(shù)后30 d 對兩組患者進行mRS 評分[9]。③中醫(yī)癥狀評分：分別于取栓術(shù)后即刻、術(shù)后30 d 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]對兩組患者中醫(yī)癥狀進行評分，根據(jù)癥狀的嚴重程度予0～3 分。④血清S100β蛋白水平：分別于取栓術(shù)后即刻、術(shù)后30 d 對兩組患者進行血清S100β 蛋白水平檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測，試劑盒來自武漢華美生物工程有限公司。⑤實驗室指標：治療前及治療后30 d 對兩組患者分別進行血常規(guī)、肝功能、腎功能的化驗檢查，選取白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酐（creatinine，Cr）3 項具有代表性的實驗室指標做統(tǒng)計分析。檢查均告知患者抽血前一晚上22:00 后禁食至次日早晨抽血，由同一名采血人員采取肘靜脈血，并送檢我院檢驗科。

1.4 療效評判標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]標準評定，顯效：阻塞的責任血管基本再通，中醫(yī)癥狀評分減少≥70%，NIHSS 評分下降≥50%；有效：阻塞的血管在一定程度上再通，中醫(yī)癥狀評分減少30%～＜70%，NIHSS 評分下降20%～＜50%；無效：未達到上述治療標準或癥狀較前加重。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d NIHSS 評分和mRS評分比較

術(shù)后即刻兩組NIHSS 評分和mRS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；術(shù)后30 d 兩組NIHSS 評分和mRS 評分均低于術(shù)后即刻，且實驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d NIHSS 評分和mRS 評分比較（分，）

表1 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d NIHSS 評分和mRS 評分比較（分，）

注NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRS：改良Rankin 量表

2.2 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d 中醫(yī)癥狀評分比較

術(shù)后即刻兩組中醫(yī)癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；術(shù)后30 d 兩組中醫(yī)癥狀評分均低于術(shù)后即刻，且實驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d 中醫(yī)癥狀評分比較[分，M（P25，P75）]

2.3 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d 血清S100β 蛋白水平比較

術(shù)后即刻兩組血清S100β 蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；術(shù)后30 d 兩組血清S100β蛋白水平均低于術(shù)后即刻，且實驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d 血清S100β 蛋白水平比較（μg/L，）

表3 兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后30 d 血清S100β 蛋白水平比較（μg/L，）

2.4 兩組患者治療前及治療后30 d 實驗室指標比較

治療前及治療后30 d 兩組WBC、ALT、Cr 水平組間、組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前及治療后30 d 實驗室指標比較（）

表4 兩組患者治療前及治療后30 d 實驗室指標比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前比較，t2、P2 代表兩組治療后30 d 比較。WBC：白細胞計數(shù)；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Cr：肌酐

2.5 兩組患者療效比較

實驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者療效比較[例（%）]

3 討論

急性腦梗死起病急，成為影響人們生活質(zhì)量的一大疾患[11]。靜脈溶栓是目前臨床上治療急性腦梗死的主要方法之一，但其對時間窗的要求嚴格，能夠通過其獲益的患者不到3%，且對大血管閉塞的患者血管再通率較低（13%～18%）[12]。機械取栓術(shù)有較高的血管再通率，但仍有較大比例患者即使實現(xiàn)阻塞血管再通恢復腦灌注，在后續(xù)治療中仍無法得到理想的臨床預期。患者的臨床結(jié)局關(guān)鍵取決于實現(xiàn)再灌注的缺血半暗帶有多少及恢復灌注后神經(jīng)功能的恢復情況。

腦卒中屬于中醫(yī)學的中風病范疇，中風病多與風火痰瘀有關(guān)，進行取栓術(shù)可使缺血區(qū)及時再灌注，但是術(shù)后血管內(nèi)痰瘀等病理產(chǎn)物仍有殘存且形成此種病理產(chǎn)物的體質(zhì)未發(fā)生根本改變，易影響恢復再灌注區(qū)神經(jīng)功能的恢復并極易再次造成缺血事件的發(fā)生。中風急性期辨證常分痰熱腑實、風痰上擾、氣虛血瘀、風痰瘀血等不同證型[13]。張伯龍、張山雷等總結(jié)前人治療中風用藥經(jīng)驗，提出中風病的發(fā)生主要在于陰虛陽亢，肝陽化風，氣血上逆，直沖犯腦[14]。熄風一直是治療中風病的關(guān)鍵，在唐宋以前，以“外風”學說為主，多從“內(nèi)虛邪中”立論[15]。唐宋以后，突出以內(nèi)風立論，是中醫(yī)病因?qū)W說的一大轉(zhuǎn)折。許多中醫(yī)學者認為，痰濁、瘀血是腦梗死的基本病機[16]，貫穿于疾病各型的始終，化痰活血熄風法為治療本病的基本治法之一，綜觀十幾年來臨床文獻，雖有一定療效，但或流于對原方的簡單重復，或服用不便、副作用大，總有一定缺憾。現(xiàn)如今中年腦卒中患者日益增多，全國腦卒中患者近半數(shù)為40～64 歲患者[17-18]。同時在臨床上觀察到，急行取栓術(shù)后患者多有痰濁、瘀血表現(xiàn)，多伴有陽明腑實證，此類患者予清熱熄風、滌痰開竅、通腑活絡(luò)治療后可顯著促進患者神經(jīng)功能的恢復。急性腦梗死患者的特異性治療方案多種多樣，取栓術(shù)后西醫(yī)用藥方案相對單一[19-20]。本研究選用由牛黃、膽南星、水蛭、蜈蚣、生大黃等藥物組成的復方院內(nèi)自制劑，歷經(jīng)數(shù)十年臨床考驗，證明效果可靠，服用方便，經(jīng)濟實用。方中大黃味苦，性平，清熱熄風，滌痰開竅；生大黃作為祖國醫(yī)藥中急癥、危癥中應(yīng)用最多的藥物，味苦，性寒，通經(jīng)脈而破癥瘕，蕩滌腸胃，推陳致新，降低腹壓，有效阻止顱內(nèi)壓增加，促進半暗帶組織恢復神經(jīng)功能[21]。水蛭、蜈蚣等搜風通絡(luò)的蟲類藥合用增強整方活血通絡(luò)之功效。方中膽南星與牛黃共奏清熱之效，牛膽汁和制膽南星有明顯的清熱作用，兩藥合用亦會加強祛痰效果[22]。

S100β 為中樞神經(jīng)特異蛋白，在出現(xiàn)神經(jīng)缺損后水平上升，因其反應(yīng)靈敏在急性腦卒中廣泛應(yīng)用于評估患者判斷腦組織損傷程度及神經(jīng)功能恢復程度，其自身水平隨病情穩(wěn)定而下降[23-27]。本研究結(jié)果顯示，實驗組術(shù)后30 d 的NIHSS 評分、mRS 評分、中醫(yī)癥狀評分和血清S100β 蛋白水平均低于對照組（P ＜0.05）。在安全性方面，治療前后實驗組未出現(xiàn)肝腎功能異常。綜上所述，急性前循環(huán)腦梗死患者在接受取栓術(shù)后應(yīng)用牛黃熄風膠囊治療可使再灌注區(qū)域有效恢復神經(jīng)功能，進一步實現(xiàn)良好的預后。限于經(jīng)費不足及研究周期較短，本研究存在諸多不足，未長期觀察患者術(shù)后責任血管再狹窄的發(fā)生率，未納入＞8 h 時間窗但仍通過機械取栓術(shù)獲益的患者等。此后的研究可針對本研究方向展開樣本量更大、周期更長、觀察指標更廣的臨床觀察，將對中西醫(yī)結(jié)合治療急性腦血管病帶來新的轉(zhuǎn)機與進展。