從中醫(yī)證型角度探討三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

梅荷婷 盧雯平 卓至麗 王雅楠 張冬妮 吳曉晴 崔永佳

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053

世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，2020 年乳腺癌已成為女性第一高發(fā)癌癥[1]。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體-2 均陰性的分子表型[2]。研究指出[3]：TNBC 在確診后的3 年內(nèi)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的概率較其他類型乳腺癌高達(dá)4 倍。困于靶標(biāo)陰性，西醫(yī)治療手段相對缺乏，尋找有效的治療方式及早期預(yù)防轉(zhuǎn)移是當(dāng)今TNBC 領(lǐng)域的熱點和難點。從中醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，辨證論治作為中醫(yī)的精髓和核心法則，早在仲景之際便強(qiáng)調(diào)“觀其脈證…隨證治之”[4-5]。找準(zhǔn)證型才可正確辨證施治，這一步至關(guān)重要。然而哪一種中醫(yī)證型的患者更傾向于轉(zhuǎn)移尚不十分明確，現(xiàn)有研究中關(guān)于此類研究數(shù)量較少，且存在一定爭議。本研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，創(chuàng)新性的探究中醫(yī)證型與TNBC轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以求在治療時做到既病防變、瘥后防復(fù)，更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年6 月至2022 年1 月初次就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，既往西醫(yī)規(guī)范治療后且無中醫(yī)治療史的133 例具有完整病歷資料的TNBC女性患者的臨床資料，平均年齡（48.96±10.46）歲。根據(jù)患者就診時是否已發(fā)生轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組（20 例）與未轉(zhuǎn)移組（113 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（2017-001-KY）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 TNBC 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2021 版美國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診斷指南共識[6]和2020 年版《乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[7]：病理診斷為TNBC。

1.2.2 TNBC 轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[7]：輔助檢查或病理檢查確診，同時排除相關(guān)疾病。

1.3 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華中醫(yī)藥學(xué)會《腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]：肝郁氣滯、肝腎陰虛、熱毒蘊(yùn)結(jié)、脾胃虛弱、氣血兩虛、沖任失調(diào)證。符合主癥2 個，并見主舌、主脈者，即可診斷本證[9]。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為TNBC 的初次就診女性患者；②通過轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)確診是否存在轉(zhuǎn)移；③具有完整的所需觀察的臨床資料；④符合《腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]中乳腺癌辨證分型；⑤年齡18～85 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、精神類疾病或嚴(yán)重全身性疾?。虎谌焉锲诨虿溉槠趮D女；③精神意識障礙；④既往有中醫(yī)治療史。

1.5 研究方法

本研究因變量為二分類變量，即轉(zhuǎn)移與否；自變量依據(jù)既往文獻(xiàn)[10]及臨床經(jīng)驗，選取年齡、中醫(yī)證型、術(shù)式、病理類型（依據(jù)世界衛(wèi)生組織2012 版乳腺腫瘤病理及遺傳學(xué)分類[11]）、腫瘤組織分級（依據(jù)2018 版乳腺癌分級系統(tǒng)[12]）、Ki-67 表達(dá)、腫瘤大?。╰umor size，T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（lymph node metastasis，N）（T 及N分期依據(jù)2018 版美國癌癥委員會分期標(biāo)準(zhǔn)[13]）、化療情況、放療情況、腫瘤家族史、脈管癌栓共12 個自變量。

根據(jù)變量事件數(shù)原則[14]計算本研究樣本量：logistic回歸的樣本量應(yīng)為自變量個數(shù)的5～10 倍，同時結(jié)局變量陽性個案不能低于總樣本量的15%，以保證能對每個變量進(jìn)行充分的解釋。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用二元logistic 回歸模型進(jìn)行單因素與多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共收集到初診的TNBC 患者133 例，轉(zhuǎn)移組20 例（賦值為1），未轉(zhuǎn)移組113 例（賦值為0）。本研究中自變量為12 個，樣本量應(yīng)為60～120 例，本研究樣本量為133 例，符合條件；總樣本量的15%即20 例，本研究轉(zhuǎn)移樣本量恰好為20 例，符合條件。

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、病理類型、腫瘤組織分級、Ki-67 表達(dá)、化療情況、放療情況、腫瘤家族史、脈管癌栓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組中醫(yī)證型、術(shù)式、T 分期、N 分期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 多因素logistic 回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)證型-脾胃虛弱證、T3（T＞5 cm）及N1（0＜N≤3）是TNBC 患者轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素（P ＜0.05）。見表2、圖1～2。

圖1 “中醫(yī)證型-脾胃虛弱證”及“腫瘤T 分期-T3”森林圖

表2 多因素logistic 回歸分析

3 討論

TNBC 侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，在中國，其5 年生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非TNBC[15-16]。西醫(yī)常規(guī)治療結(jié)束后，患者常被動地面臨治療空窗期[17]。中醫(yī)整體論治，治療貫穿全程，不存在空窗期。近年來隨著循證醫(yī)學(xué)發(fā)展，中醫(yī)抗腫瘤療效的科學(xué)性與確定性也得到了驗證[18-20]。診斷是治療的基礎(chǔ)，找準(zhǔn)證型意義重大。

因此，本研究主要將TNBC 患者轉(zhuǎn)移與否與臨床病理特征及中醫(yī)證型進(jìn)行回歸分析。研究顯示，在排除混雜因素干擾后，證型-脾胃虛弱證、T3分期及N1分期是獨(dú)立相關(guān)因素。其中，腫瘤大?。═3＞5 cm）OR ＞1，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（0＜N1≤3）OR ＜1。這與現(xiàn)有結(jié)論一致：腫瘤越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，提示預(yù)后更差；反之，提示預(yù)后更好。

本研究創(chuàng)新之處在于重點研究證型和轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果符合中醫(yī)對TNBC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的認(rèn)識。TNBC 在中醫(yī)看來，癌毒尤甚，更易損傷脾胃，脾胃是元?dú)庵荆识鴤霸獨(dú)??！夺t(yī)宗必讀》云：“正氣傷則不能運(yùn)化而邪反固矣?！庇醒芯恐赋鯷21-24]，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中多見虛性體質(zhì)（P ＜0.05）。因毒盛致脾胃傷、正氣虛，從而更易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，東垣云：“脾胃內(nèi)傷，百病由生。”脾胃虛弱，難以驅(qū)邪外出，毒更盛，形成惡性循環(huán)。再者說，脾主運(yùn)化，脾胃虛弱，難以運(yùn)化藥物之精微，從而對所治藥物吸收差、利用率低，加速復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。亦有研究指出[25]，TNBC 轉(zhuǎn)移組患者的血脂水平高于未轉(zhuǎn)移組，證型與血脂之間具有相關(guān)性，其中脾胃虛弱型高居第二?！鞍俨〗杂商底魉睢鼻摇疤敌宰吒Z”，痰濁內(nèi)阻常常形成癌毒適宜生長的病理環(huán)境[26]。“脾為生痰之源”，脾運(yùn)康健，痰濕不生。同時，脾胃居人體中焦，是氣機(jī)升降之樞紐。調(diào)理脾胃，可使氣機(jī)條暢，氣的升降正常與否對于氣、血、精、津、液之間的轉(zhuǎn)化起著關(guān)鍵性作用[27]。綜上，從中醫(yī)理論角度，脾胃得健、五臟俱生。從方藥角度出發(fā)，研究指出[28]，化毒三陰方可以明顯提高TNBC 患者3 年無病生存率及生活質(zhì)量。全方重用黃芪、白術(shù)，張錫純言：“白術(shù)具土德之全，為后天資生之要藥?！秉S芪入肺脾二經(jīng)，與白術(shù)相伍，氣溫以補(bǔ)形，味甘以補(bǔ)精。以方測證，脾胃虛弱證在TNBC 患者治療中歷來被醫(yī)家重視且療效確切。

圖2 “腫瘤N 分期-N1”森林圖

綜上，顧護(hù)脾胃以扶助正氣從而化毒對于防治以“余毒難消”為主要特征的TNBC 轉(zhuǎn)移不可或缺。臨床治療時，應(yīng)時刻謹(jǐn)記“調(diào)理脾胃”，以求做到疾病的“截斷扭轉(zhuǎn)”。

不足與展望：中醫(yī)證型是一個動態(tài)變化因素，轉(zhuǎn)移患者的當(dāng)前證型是轉(zhuǎn)移之因還是轉(zhuǎn)移后之果在回顧性研究中無法準(zhǔn)確界定。接下來，我們將開展更大樣本量的前瞻性臨床研究，納入尚未轉(zhuǎn)移的TNBC 患者，記錄入組時的證型，并長期隨訪。