羅沙司他治療紅細(xì)胞生成刺激劑低反應(yīng)性腹膜透析腎性貧血的療效觀察

虞典元 王欣 馮愛橋 李濤

腹膜透析患者數(shù)量在全球逐年增長，相關(guān)研究結(jié)果表明，腹膜透析患者腎性貧血發(fā)生率約為53.5%，居其并發(fā)癥之首，而治療貧血可改善其心功能，減少慢性腎臟病(CKD)患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。在羅沙司他(低氧誘導(dǎo)因子——脯氨酰羥化酶抑制劑)進(jìn)入臨床之前，紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)是治療腎性貧血的主要藥物，為使血紅蛋白(Hb)水平達(dá)到目標(biāo)值，常使用高劑量ESAs，但會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]，即使接受高劑量ESAs，約60%患者Hb水平仍無法達(dá)標(biāo)(110～120 g/L)。本研究旨在觀察對ESAs低反應(yīng)性腹膜透析腎性貧血患者使用羅沙司他治療后貧血的改善情況。

對象與方法

1.對象：納入2019年12月～2020年5月于我院定期隨訪的ESAs低反應(yīng)性腹膜透析腎性貧血的患者24例，其中男11例，女13例，年齡19～76歲，平均年齡(45±18)歲，平均透析齡25.6個(gè)月。其中高血壓腎損害6例，糖尿病腎病7例，慢性腎小球腎炎5例，血管炎腎損害2例，痛風(fēng)性腎病1例，慢性梗阻性腎病1例，不明原因腎衰竭2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲～75歲；(2)符合腎性貧血ESAs低反應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn)：按體重給予標(biāo)準(zhǔn)劑量ESAs治療1個(gè)月后，在糾正或排除鐵缺乏、炎性疾病、慢性失血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、纖維性骨炎、鋁中毒、血紅蛋白病、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、溶血等病因后，Hb水平與基線值相比無增加，或穩(wěn)定劑量的ESAs治療后，為維持Hb穩(wěn)定需要2次增加ESAs劑量且增加的劑量超過穩(wěn)定劑量50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1年內(nèi)有急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、腦卒中病史；(2)接受血液透析治療；(3)妊娠或哺乳期。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：所有患者入院后停止服用ESAs和鐵劑，改為接受口服羅沙司他(愛瑞卓)治療，起始劑量為100 mg(45 kg<體重<60 kg)或120 mg(體重≥60 kg)，隔日1次。每4周監(jiān)測1次Hb水平，當(dāng)Hb≥130 g/L時(shí)暫停用藥，當(dāng)4周內(nèi)Hb下降幅度>10 g/L且Hb<120 g/L，或變化幅度為-10～10 g/L且Hb<105 g/L時(shí)需增加羅沙司他使用劑量；當(dāng)4周內(nèi)Hb變化為幅度為-10～10 g/L且120 g/L10 g/L且105 g/L

(2)觀察指標(biāo)：Hb每4周檢測1次，AST、ALT、血清白蛋白(ALB)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、碳酸氫根(HCO3-)、甲狀旁腺激素(iPTH)、血鉀(K+)、鐵代謝指標(biāo)[血清鐵(Fe)、血清鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、血清總鐵結(jié)合力(TIBC)]、維生素B12、葉酸、腹膜透析相關(guān)指標(biāo)[腹膜平衡試驗(yàn)(PET)、每周尿素清除指數(shù)(Kt/V)、每周肌酐清除率(Ccr)]在治療前及治療12周后分別檢測1次。由患者記錄每日血壓、腹膜透析超濾量。腹膜透析相關(guān)檢測按照陳香美院士主編的《2010腹膜透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》執(zhí)行[3]。

(3)藥物不良反應(yīng)及心血管不良事件：記錄羅沙司他治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，包括眼瞼水腫、腹脹、消化不良、胃食管反流、惡心嘔吐、乏力、胸部不適、超敏反應(yīng)、肺部感染、上呼吸道感染、食欲下降、頭暈、失眠、呃逆、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶、WBC計(jì)數(shù)升高等，以及心血管不良事件(心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、嚴(yán)重高血壓等)的發(fā)生情況。

結(jié) 果

1.使用羅沙司他治療12周前后患者臨床指標(biāo)比較：12周后Hb水平達(dá)到100～120 g/L患者人數(shù)由0%上升為75%。24例患者在用藥期間均未接受輸血治療。使用羅沙司他治療12周后，Hb、血清TIBC水平均明顯高于治療前，TC、血清Fe、SF及TSAT水平均低于治療前(P<0.05)。其余指標(biāo)治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.不良反應(yīng)發(fā)生情況：羅沙司他治療期間，2例患者出現(xiàn)腹脹、惡心癥狀，其他不良反應(yīng)尚未在24例患者中發(fā)生；所有患者均未發(fā)生心血管不良事件。

討 論

羅沙司他藥理機(jī)制為抑制脯氨酰羥化酶(PHD)，在人肝癌細(xì)胞(Hep3B)細(xì)胞系衍生株1G6細(xì)胞中可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-α快速且可逆的活化，誘導(dǎo)Hep3B促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平升高，同時(shí)提高EPO受體敏感性[4]，增加鐵吸收，改善鐵利用率[5-6]。羅沙司他也可通過抑制鐵調(diào)素上調(diào)腸道內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白[二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)、十二指腸細(xì)胞色素還原酶B(Dcytb)]，增加腸道對鐵的吸收[7]。本研究中24例患者在完全停用ESAs和鐵劑后，遵循羅沙司他用法，有75%的患者在治療12周后Hb達(dá)到100～120 g/L水平，提示羅沙司他能有效改善對ESAs低反應(yīng)性腹膜透析患者的貧血狀態(tài)。國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道羅沙司他治療腹膜透析腎性貧血患者3個(gè)月后Hb水平達(dá)到100～120 g/L低值水平的達(dá)標(biāo)率為93.1%～94.1%[8-9]，高于本研究的結(jié)果，可能與本研究中患者在使用羅沙司他階段停用鐵劑有關(guān)。在未使用鐵劑的情況下，羅沙司他治療12周后患者血清Fe、SF水平及TSAT明顯下降，血清TIBC水平明顯上升，患者呈現(xiàn)缺鐵改變，表明羅沙司他快速升高Hb時(shí)對鐵元素的需求量也增加。本研究中患者停用鐵劑，但自身鐵利用增加，表明在不使用鐵劑的情況下，羅沙司他亦能有效改善患者貧血狀態(tài)，這與日本一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果一致[10]。

本研究中患者在原調(diào)節(jié)血脂藥物不變的情況下，使用羅沙司他治療12周后TC水平明顯下降，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[8,11]。相關(guān)研究結(jié)果表明，羅沙司他可能與抑制PHD改善胰島素抵抗、降低血清胰島素水平，進(jìn)而抑制胰島素對3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)的活性，從而使肝臟膽固醇合成降低有關(guān)。羅沙司他同時(shí)可抑制肝臟HIF表達(dá)，進(jìn)而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上膽固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白的表達(dá)[12]。本研究中治療后患者TG水平未見明顯下降，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道有差異[10]，可能與入組患者數(shù)量偏少、觀察時(shí)間較短有關(guān)。

終末期腎病患者本身存在炎癥狀態(tài)，腹膜透析患者由于含糖透析液刺激及發(fā)生腹膜透析相關(guān)性腹膜炎等感染時(shí)病程較長(一般>14天)，導(dǎo)致機(jī)體炎癥狀態(tài)明顯，炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致ESAs反應(yīng)低下[13]，ESAs又可致感染加重或治療延期[14-16]。同時(shí)，ESAs治療腎性貧血與鐵劑治療密切相關(guān)，而鐵劑亦可導(dǎo)致感染加重或治療延期，因此ESAs治療腹膜透析腎性貧血低反應(yīng)情況并不少見[17]。hs-CRP的正常值為<10 mg/L，本研究中患者在使用羅沙司他前hs-CRP水平平均為(14.65±1.41)mg/L，羅沙司他治療12周后，hs-CRP水平較治療前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致[10-11]。同時(shí)在本研究中未發(fā)生腹膜透析相關(guān)感染，這與Akizawa等[6]報(bào)道一致。

在羅沙司他治療過程中僅有2例患者出現(xiàn)腹脹、惡心癥狀，但其均能堅(jiān)持12周療程。有研究報(bào)道羅沙司他及其代謝產(chǎn)物不能被透析清除，耐受性良好[18]。由于受技術(shù)限制，本研究未檢測鐵調(diào)素、EPO水平等，未能直接反映羅沙司他的作用機(jī)制。本研究觀察病例數(shù)偏少，且為單中心研究，12周的治療結(jié)束后，部分患者因費(fèi)用問題放棄羅沙司他治療，因此有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及開展后續(xù)研究。

綜上所述，羅沙司他治療ESAs低反應(yīng)性腹膜透析腎性貧血的效果明顯，同時(shí)可提高機(jī)體鐵的利用度，降低膽固醇，且不受機(jī)體炎癥狀態(tài)影響，無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。由于羅沙司他療效明確及給藥途徑便捷，將給居家腹膜透析腎性貧血治療帶來革命性的變化。