人工智能與影像組學(xué)在肝纖維化及肝硬化中的研究進(jìn)展

張舒 張蒙 劉雨萌 黃小平 甘建和

肝細(xì)胞受到損傷后，損傷區(qū)域被細(xì)胞外基質(zhì)或纖維瘢痕組織包裹。如這一損傷修復(fù)過程持續(xù)反復(fù)發(fā)生，則纖維瘢痕組織越來越多，逐漸形成肝纖維化和肝硬化[1]。肝組織活檢是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”,組織學(xué)分期劃分為S0～S4(S0為無纖維化;S1為輕度纖維化;S2為中度纖維化;S3為進(jìn)展期肝纖維化;S4為肝硬化)。根據(jù)各評分系統(tǒng)，以S0-1表示無顯著纖維化， Scheuer和METAVIR≥S2或 Ishak≥S3定義為顯著纖維化;Scheuer和 METAVIR≥S3或Ishak≥S4定義為進(jìn)展期肝纖維化[2]。肝纖維化和早期肝硬化是可逆的,準(zhǔn)確地評估和早期干預(yù)是延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵[3]。然而,肝組織活檢因具有侵襲性、手術(shù)并發(fā)癥、取樣誤差、觀察者內(nèi)部和觀察者間的偏倚等原因,在臨床應(yīng)用中受到限制[4]。常規(guī)影像學(xué)檢查對于肝纖維化的早期診斷意義不大，現(xiàn)有的無創(chuàng)血清診斷模型在各研究結(jié)果中精度不一，磁共振彈性成像和瞬時彈性成像等新技術(shù)尚未在各醫(yī)院廣泛開展,臨床上亟需更精準(zhǔn)、便捷的無創(chuàng)診斷工具。針對肝硬化而言,肝硬化分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化,代償期肝硬化患者往往無明顯癥狀,而失代償期肝硬化患者常因并發(fā)肝性腦病、食管胃底靜脈曲張、腹水等并發(fā)癥而死亡,中位生存期約為2年[5]。全球每年有近200萬人死于肝硬化并發(fā)癥，是全球第11大最常見的死亡原因[6]，準(zhǔn)確、及時評估患者病情有助于臨床管理和降低病死率。近年，人工智能和影像組學(xué)技術(shù)正成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一股研究熱潮，為疾病的診斷、風(fēng)險分層、預(yù)后預(yù)測提供輔助幫助。本文旨在對AI與影像組學(xué)在肝纖維化及肝硬化中的應(yīng)用研究做一綜述。

一、基于機(jī)器學(xué)習(xí)

AI是計算機(jī)學(xué)科的一個分支，是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人類智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的新學(xué)科[7]。機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)是AI的一個子集，通過它可以建立算法和預(yù)測模型，以有效地識別大數(shù)據(jù)集中的模式；通過運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)方法，使機(jī)器能夠通過經(jīng)驗進(jìn)行改進(jìn)。ML可以進(jìn)一步分為監(jiān)督學(xué)習(xí)(基于輸入和輸出數(shù)據(jù)創(chuàng)建的預(yù)測模型)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)(僅基于輸入數(shù)據(jù)的組合模式識別)和深度學(xué)習(xí)(基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)，可以應(yīng)用于大數(shù)據(jù)集)[8]。

(一)機(jī)器學(xué)習(xí)在評估肝纖維化和早期肝硬化的研究進(jìn)展 病毒性肝炎是當(dāng)前導(dǎo)致肝纖維化/肝硬化的首要因素,Wei等人[9]利用490例慢性乙型肝炎患者血清學(xué)指標(biāo)構(gòu)建了多種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，同時在兩個獨立的外部隊列——慢性丙型肝炎患者(n=254和n=230)上使用這些模型來進(jìn)行驗證。研究得出GB模型明顯優(yōu)于其他ML模型和基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)。在診斷顯著性肝纖維化,GB模型受試者操作特征曲線下面積(receiver operating characteristic area under the curve，AUROC)為0.918，F(xiàn)IB-4的AUROC為0.841；在區(qū)分有無肝硬化中，GB模型AUROC為0.871,而FIB-4為0.830;外部隊列中GB模型預(yù)診斷性能亦優(yōu)于FIB-4。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的全球患病率正在逐年增加,已成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。NAFLD發(fā)展過程中,在肝臟脂肪變性基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷,發(fā)生變性壞死,進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[10]。Okanoue等人[11]基于人工智能/神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法,建立了Fibro-Scope模型,包含年齡、性別、身高、體重、腰圍、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽固醇、甘油三酯、血小板計數(shù)和 IV型膠原蛋白7S(T4C7S)12個血清學(xué)指標(biāo)。結(jié)果表明,在訓(xùn)練集中和驗證集中Fibro-Scope模型在診斷有無肝纖維化的AUROC分別為0.960(95%CI:0.937～0.983)和0.888(95%CI:0.784～0.991)。Okanoue等[12]對模型再次優(yōu)化,納入424例NAFLD患者再次進(jìn)行研究,在訓(xùn)練集中預(yù)測肝纖維化各階段的模型AUROC值均極高(>0.97)。Fibro-Scope模型在訓(xùn)練集中診斷肝纖維化敏感性為99.5%,特異性為90.9%,陽性預(yù)測值為97.4%,陰性預(yù)測值為98.0%;在驗證集中的敏感性為100%,特異性為88.2%,陽性預(yù)測值為96.9%，陰性預(yù)測值為100%?？傊Ｐ驮\斷性能超越了病理學(xué)家的獨立診斷和其他現(xiàn)有的血清學(xué)模型。病理學(xué)家獨立診斷的敏感性為98.4%，特異性為87.5%,陽性預(yù)測值為96.9%,陰性預(yù)測值為93.3%。研究表明，基于人工智能/神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的Fibro-Scope模型具有極高的診斷精度,且成本低、易于使用,可以準(zhǔn)確地區(qū)分出各個階段的肝纖維化。此模型已被納入日本醫(yī)療健康檢查計劃,根據(jù)臨床實踐將進(jìn)一步微調(diào),并可能最終替代肝組織活檢。

二、基于影像組學(xué)

影像組學(xué)指的是結(jié)合AI技術(shù),高通量地從影像中提取大量的特征,從而將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率、可挖掘的影像特征空間[13]。具體包括以下步驟[14]:①圖像采集:對圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,消除不必要的混雜變異因素; ②圖像分割:對感興趣區(qū)域進(jìn)行二維或三維勾畫,分割方法包括手動、半自動、自動三種分割方式; ③特征提取:包括形態(tài)學(xué)特征、一階特征、二階特征、紋理特征、基于濾波和變化的其他特征; ④特征選擇:常用的特征選擇方法包括方差選擇法、相關(guān)系數(shù)法、卡方檢驗、LASSO回歸、主成分分析法、線性判別分析法等;⑤模型建立;包含多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如邏輯回歸、決策樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、深度學(xué)習(xí)等。

(一)在肝纖維化及早期肝硬化中的研究進(jìn)展 Li等人[15]對100例患者的常規(guī)超聲影像上肝臟回聲紋理的異質(zhì)性進(jìn)行影像組學(xué)分析,根據(jù)肝纖維化面積來量化肝纖維化程度,能夠準(zhǔn)確地鑒別出輕度和顯著性肝纖維化,模型AUROC高達(dá)98.5%,特異度為93.3%,敏感度為93.7%。Wang等人[16]納入144例慢性乙型病毒性肝炎患者,采用LASSO回歸進(jìn)行特征選擇、支持向量機(jī)建模以評估患者是否出現(xiàn)肝硬化，新模型包含了25個影像組學(xué)特征,以及ALT、AST、球蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)4個臨床指標(biāo)。結(jié)果顯示,在訓(xùn)練隊列和驗證隊列中,此新模型的AUROC分別為0.915和0.872,顯示出良好的診斷價值。此外,Park等人[17]納入436例肝纖維化患者的肝臟增強(qiáng)MRI,在開發(fā)集中，通過使用邏輯回歸和彈性網(wǎng)絡(luò)正則化構(gòu)建影像組學(xué)纖維化指數(shù)模型(RFI),確定診斷顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的最佳RFI閾值,RFI診斷中度肝纖維化的敏感性和特異性分別為81%和78%;診斷進(jìn)展期肝纖維化的敏感度和特異度為79%和95%;診斷肝硬化的敏感度和特異度為95%和75%。在測試集中,該模型在區(qū)分肝纖維化3個階段的AUROC值分別為0.91、0.87和0.88。我們發(fā)現(xiàn)基于影像組學(xué)的方法,可改善常規(guī)的影像學(xué)檢查對于輕度肝纖維化的診斷性能以及提升在肝纖維化各分期的診斷性能。但上述研究均為單中心的研究,模型是否具有普適性仍需要更多的研究來驗證。

(二)在失代償期肝硬化及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展 Nitsch等人[18]將肝硬化患者的影像組學(xué)特征應(yīng)用于肝硬化患者的預(yù)后分析，為應(yīng)對肝病患者的臨床治療和移植器官分配等方面的挑戰(zhàn)開辟了新的研究途徑。他們對肝脾影像分割后進(jìn)行特征提取、采用隨機(jī)森林建模評估疾病的嚴(yán)重程度，并將其與現(xiàn)有的MELD評分和臨床失代償?shù)闹笜?biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果表明，基于肝脾的MRI影像學(xué)特征的模型預(yù)測在預(yù)測失代償?shù)男茏罡?AUROC為0.84)。但本研究為小樣本單中心的研究,僅采集了90例患者的肝臟MRI資料,仍需進(jìn)一步研究。

肝性腦病是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一,發(fā)病率為30%～45%，III～I(xiàn)V級肝性腦病患者90天內(nèi)病死率可高達(dá)66%[19]。為提高預(yù)測患者繼發(fā)HE的準(zhǔn)確性,曹金明等[20]通過肝臟增強(qiáng)CT影像組學(xué)共收集304例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料及肝臟增強(qiáng)CT影像。從門靜脈期影像中提取到356個肝臟影像組學(xué)特征，LASSO回歸篩選出其中19個特征,結(jié)合3個獨立危險因素(血清白蛋白、腹水和側(cè)支循環(huán)開放情況),建立了單獨的影像組學(xué)模型、單獨的臨床模型以及由影像組學(xué)和臨床特征共同構(gòu)成的綜合模型3個模型，預(yù)測繼發(fā)肝性腦病的風(fēng)險。結(jié)果表明綜合模型預(yù)測AUROC值高達(dá)0.94，準(zhǔn)確性高達(dá)0.93。

約50%的肝硬化患者會發(fā)生食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV)[21]。GEV引起的首次出血的病死率為20%,無干預(yù)的首次出血存活的患者1年內(nèi)再出血的風(fēng)險高于60%,病死率約為33%[22]。鑒于與GEV相關(guān)的高發(fā)病率和病死率，指南建議所有肝硬化患者都應(yīng)定期行胃鏡篩查有無發(fā)生GEV[23]，然而部分患者暴露于有創(chuàng)手術(shù)和麻醉并發(fā)癥等風(fēng)險，并沒有出現(xiàn)需要治療的靜脈曲張(varices needing treatment，VNT)。2015年BavenoVI共識提出肝硬度<20kPa、血小板計數(shù)>150×109/L的患者可免行內(nèi)鏡篩查[24],但仍有不少爭議。Lin等[25]收集245例肝硬化患者臨床和門脈期CT影像資料,隨機(jī)分為訓(xùn)練集(n=111)、內(nèi)部驗證集(n=71)和外部驗證集(n=63)。在訓(xùn)練集中，利用LASSO回歸和交叉驗證法算法，共提取了14個食管胃底區(qū)的特征和5個脾門區(qū)的特征,構(gòu)成影像組學(xué)標(biāo)簽(rad score),多因素邏輯回歸顯示血小板、rad score是發(fā)生VNT的獨立危險因素，進(jìn)而建立了預(yù)測發(fā)生VNT的預(yù)測模型和列線圖。在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和外部驗證集中,AUROC分別為0.987(95%CI0.969～1.00)、0.973(95%CI0.939～1.00)和0.947(95%CI0.876～1.00);在有效性和安全性評估中，列線圖顯示可免除40%以上的內(nèi)鏡檢查,且VNT漏診率低于5%。此無創(chuàng)和可重復(fù)的模型不僅能提高患者的依從性,還能顯著減少不必要的內(nèi)鏡檢查和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，具有極高的應(yīng)用價值。

三、總結(jié)

基于人工智能與影像組學(xué)的研究方興未艾,在肝纖維化和肝硬化的無創(chuàng)診斷方面,常規(guī)的檢查可以達(dá)到甚至超越金標(biāo)準(zhǔn)的診斷性能;在失代償期肝硬化的應(yīng)用方面,各種預(yù)測模型的預(yù)測效能可得到進(jìn)一步優(yōu)化,提高評估患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。這些均有助于慢性肝病患者實現(xiàn)無創(chuàng)、縱向、精準(zhǔn)的隨訪和治療。當(dāng)前的大多數(shù)研究多為單中心研究,尚未在臨床投入使用,還需接受臨床實踐的檢驗。人工智能與影像組學(xué)的應(yīng)用亦存在許多壁壘,例如高質(zhì)量數(shù)據(jù)的采集、部分算法難以理解、模型準(zhǔn)確度不足等,但隨著大數(shù)據(jù)的發(fā)展、多學(xué)科的融合,未來或許我們可以建立大型、多中心、跨學(xué)科、高質(zhì)量的肝病數(shù)據(jù)中心,為實現(xiàn)肝病的精準(zhǔn)治療和個體化治療提供橋梁。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。