經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)治療后病理分期pT1期高危和pT2期直腸癌追加同步放化療效果觀察

傅莫凡，徐康，尚偉，劉玉林，夏立建，陳景波

經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)治療后病理分期pT1期高危和pT2期直腸癌追加同步放化療效果觀察

傅莫凡1，徐康1，尚偉2，劉玉林2，夏立建2，陳景波2

1 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261053；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科

觀察經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（TEM）后病理分期pT1期高危和pT2期直腸癌追加同步放化療（CCRT）的臨床效果。接受TEM治療且術(shù)后病理分期為pT1期高?；騪T2期的直腸癌患者69例，根據(jù)TEM術(shù)后是否追加CCRT治療分為TEM + CCRT組23例、TEM組46例。TEM + CCRT組患者在TEM術(shù)后追加CCRT治療，TEM組患者在TEM術(shù)后不進(jìn)行治療。兩組患者均隨訪至今或死亡，隨訪時(shí)間8～201個(gè)月，觀察兩組患者的復(fù)發(fā)率、死亡率、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）。TEM + CCRT組死亡率為0，TEM組死亡率為15.21%，兩組死亡率相比，>0.05。TEM + CCRT組復(fù)發(fā)率為4.34%，TEM組復(fù)發(fā)率為34.78%，兩組復(fù)發(fā)率相比，<0.05。TEM + CCRT組DFS為93（64.0，139.0）個(gè)月，TEM組DFS為44.5（23.5，83.2）個(gè)月，兩組DFS相比，<0.05。TEM + CCRT組OS為96（68.0，139.0）個(gè)月，TEM組OS為55.5（35.0，113.7）個(gè)月，兩組OS相比，<0.05。對(duì)于TEM術(shù)后病理分期pT1期高危和pT2期的直腸癌患者，術(shù)后追加CCRT治療可降低復(fù)發(fā)率，延長DFS和OS。

放射療法；化學(xué)療法；同步放化療方案；直腸癌；經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)；無病生存期；總生存期

直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，我國直腸癌的發(fā)病數(shù)位于惡性腫瘤的第5位［1］。目前，手術(shù)是直腸癌的主要治療方法。隨著經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM）的問世，其被廣泛應(yīng)用于直腸病變的診治。TEM由德國GERHARD BUESS教授研發(fā)［3］，是一項(xiàng)在內(nèi)鏡下即能完成切除、止血、縫合等系列操作的微創(chuàng)外科技術(shù)。TEM與直腸癌根治術(shù)相比，雖能減少患者的手術(shù)創(chuàng)傷，提高患者的生活質(zhì)量，但其復(fù)發(fā)率較高［4］，因此，降低直腸癌TEM術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率成為近年來的研究熱點(diǎn)。根據(jù)美國NCCN 2018年指南，TEM術(shù)后病理分期為pT1期高?；騪T2期的直腸癌建議行根治性手術(shù)治療［2］，但部分患者的保肛意愿較強(qiáng)，另有一部分患者由于對(duì)直腸癌根治術(shù)存在恐懼而拒絕手術(shù)。近年來，隨著TEM手術(shù)的快速發(fā)展，TEM術(shù)后追加同步放化療（CCRT）治療逐漸成為替代直腸癌根治術(shù)的新型治療方法，使得恐懼根治性手術(shù)以及存在各種手術(shù)禁忌癥的pT1期高危或pT2期的患者得到有效的治療。國外有報(bào)道［5-6］，TEM術(shù)后證實(shí)病理分期為pT1期高危或pT2期直腸癌患者追加CCRT治療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但目前國內(nèi)未見對(duì)TEM術(shù)后追加CCRT治療直腸癌的報(bào)道。本研究觀察了TEM術(shù)后病理分期pT1期高危和pT2期直腸癌追加CCRT的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2008年1月—2019年12月于山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行TEM治療且術(shù)后病理分期為pT1期高?；騪T2期的直腸癌患者69例，排除合并有炎性腸病、合并其他惡性腫瘤病史、既往有直腸或乙狀結(jié)腸手術(shù)史、遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移和病理資料不完整者。根據(jù)TEM術(shù)后是否追加CCRT治療分為TEM + CCRT組、TEM組。TEM + CCRT組患者23例，年齡（56.4 ± 13.7）歲，腫瘤距肛緣距離<5 cm者11例、腫瘤距肛緣距離≥5 cm者12例，前壁5例、后壁9例、側(cè)壁9例，中-高分化17例、低度分化6例，切緣陰性21例、陽性2例，脈管神經(jīng)浸潤4例，腫瘤最大直徑≤3 cm者18例、腫瘤最大直徑>3 cm者5例，pT1期高?；颊?例，pT2期患者17例；TEM組患者46例，年齡（62.3 ± 10.7）歲，腫瘤距肛緣距離<5 cm者25例、腫瘤距肛緣距離≥5 cm者21例，前壁12例、后壁17例、側(cè)壁17例，中-高分化33例、低度分化13例，切緣陰性38例、陽性8例，脈管神經(jīng)浸潤1例，腫瘤最大直徑≤3 cm者26例、腫瘤最大直徑>3 cm者20例，pT1期高危患者34例，pT2期患者12例；兩組患者病理T分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），其余一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。本研究通過山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（SQ20150061），患者及家屬均對(duì)治療方式知情并簽署知情同意書。

1.2TEM術(shù)后追加CCRT治療方案TEM術(shù)后追加CCRT治療均在內(nèi)鏡下證實(shí)創(chuàng)面完全愈合后6～8周開始。CCRT治療方案：采用三維適行放療技術(shù)，CT模擬定位，輻照總劑量為45～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，共25～28次，持續(xù)5周。放射治療視野與直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)視野相同，包括瘤床、直腸系膜和骨盆側(cè)壁。放射治療同時(shí)口服卡培他濱片825 mg/m2，每日兩次，持續(xù)30 d。

1.3觀察指標(biāo)兩組患者均隨訪至今或死亡，隨訪時(shí)間8～201個(gè)月。觀察兩組患者的復(fù)發(fā)率、死亡率、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）。腫瘤復(fù)發(fā)通過術(shù)后定期結(jié)腸鏡檢查活檢病理證實(shí)，患者死亡通過術(shù)后隨訪證實(shí)。DFS根據(jù)TEM手術(shù)日期到局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病出現(xiàn)的日期、任何原因死亡的日期及最后一次隨訪的日期計(jì)算；OS根據(jù)TEM手術(shù)日期到任何原因死亡的日期或最后一次隨訪的日期計(jì)算。

2 結(jié)果

TEM + CCRT組無死亡病例，死亡率為0，TEM組死亡7例，死亡率為15.21%，兩組死亡率相比，>0.05。 TEM + CCRT組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為4.34%，TEM組復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率為34.78%，兩組復(fù)發(fā)率相比，<0.05。TEM + CCRT組DFS為93（64.0，139.0）個(gè)月，TEM組DFS為44.5（23.5，83.2）個(gè)月，兩組DFS相比，<0.05。TEM + CCRT組OS為96（68.0，139.0）個(gè)月，TEM組OS為55.5（35.0，113.7）個(gè)月，兩組OS相比，<0.05。

3 討論

直腸癌根治術(shù)是直腸癌患者的主要治療方法，但是對(duì)于早期直腸癌患者，更微創(chuàng)的手術(shù)、更低的復(fù)發(fā)率、更好的腫瘤預(yù)后一直是結(jié)直腸外科醫(yī)生努力追求的目標(biāo)。為此，本研究對(duì)TEM術(shù)后病理分期pT1期高危和pT2期直腸癌追加CCRT治療效果進(jìn)行了臨床觀察。由于部分患者存在根治性手術(shù)禁忌癥［7］，另有部分患者懼怕手術(shù)，因此，一些新的理念、策略應(yīng)運(yùn)而生，如新追加治療、器官保留、Wait & Watch等［8-9］。TEM就是一種集微創(chuàng)和保肛為一體的新型手術(shù)方法，近年來，隨著TEM手術(shù)的快速發(fā)展，TEM術(shù)后追加CCRT逐漸成為可以替代直腸癌根治術(shù)的新型治療方法，使得恐懼根治性手術(shù)以及存在各種手術(shù)禁忌癥的pT1期高?；騪T2期的患者得到有效的治療。

單純TEM治療早期直腸癌相對(duì)于根治術(shù)可以提高患者的術(shù)后生活質(zhì)量，但是單純TEM術(shù)后的高復(fù)發(fā)率仍是困擾臨床醫(yī)生的問題。挪威的一項(xiàng)包含了大宗病例數(shù)量的前瞻性研究［4］比較了TEM和根治性手術(shù)治療早期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率及生存率，其發(fā)現(xiàn)在pT1期直腸癌患者中，兩種手術(shù)方法的5年局部復(fù)發(fā)率分別為14.5%和1.4%，在pT2期患者兩者的5年局部復(fù)發(fā)率分別為11.4%、4.4%；在pT1期直腸癌患者中，兩者術(shù)后生存率分別為96.8%和98.2%，在pT2期直腸癌中，兩者術(shù)后生存率分別為65.4%和93.9%。美國的一項(xiàng)回顧性研究［10］發(fā)現(xiàn)，TEM術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率達(dá)到了28%。在本研究中，單純TEM的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)到了34.78%，生存率為84.79%，中位DFS為44.5個(gè)月，與國外研究相比，本研究的生存率相似，但是復(fù)發(fā)率偏高，造成了DFS的縮短。

針對(duì)TEM術(shù)后高復(fù)發(fā)率的問題，STORNES等［4］曾報(bào)道pT1期高?；騪T2期的直腸癌患者在TEM后具有隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣殘留腫瘤細(xì)胞以及直腸系膜殘留腫瘤細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，BRODSKY等［11］研究報(bào)道，pT1期直腸癌隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為5%～10%，pT2期直腸癌的隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為20%～35%。在本研究，部分TEM后診斷為pT1期高危及pT2期的直腸癌患者有著高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但由于患者的個(gè)人原因拒絕行補(bǔ)救的根治性手術(shù)，從而使復(fù)發(fā)率升高。TEM術(shù)后證實(shí)腫瘤分期較晚或分化程度較低也使TEM術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率升高，由于TEM自身的手術(shù)方式、特點(diǎn)決定了無法進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，因此術(shù)前明確腫瘤分期與分化程度對(duì)于手術(shù)方式的選擇尤為關(guān)鍵，另外，適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，減少手術(shù)切緣陽性的發(fā)生率，可以進(jìn)一步控制腫瘤復(fù)發(fā)率。

對(duì)于TEM術(shù)后高復(fù)發(fā)率的后續(xù)治療，多項(xiàng)研究［5-6］開展了TEM術(shù)后直腸癌患者追加CCRT治療，并證實(shí)可以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。日本的一項(xiàng)研究［12］報(bào)道，在50例臨床分級(jí)為T1N0M0直腸癌患者TEM術(shù)后追加CCRT治療后，僅有1例出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)率為2%。美國的一項(xiàng)回顧性研究［10］發(fā)現(xiàn)，TEM術(shù)后追加同步放療可以將pT1期高危及pT2期直腸癌患者局部復(fù)發(fā)率控制在10%。牛津大學(xué)醫(yī)院JONES等［5］報(bào)道，統(tǒng)計(jì)TEM術(shù)后的直腸癌患者追加CCRT后的患者的5年DFS，證實(shí)TEM追加CCRT可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。韓國學(xué)者JEONG等［6］統(tǒng)計(jì)了直腸癌局部切除術(shù)后病理分期證實(shí)為pT1期高危和pT2期的患者術(shù)后追加CCRT后的5年局部無復(fù)發(fā)生存期（LRFS）和DFS，證實(shí)術(shù)后追加CCRT可以替代根治性手術(shù)。LI等［13］通過長期監(jiān)測(cè)，報(bào)告了早期直腸癌患者在TEM術(shù)后追加CCRT可以達(dá)到與根治性手術(shù)相似的生存結(jié)果和更好的腸道功能?；熗瑫r(shí)也是放療的增敏劑，可以提高放療的療效，同時(shí)降低放療不良反應(yīng)的發(fā)生率［14］。以上的研究表明，TEM術(shù)后追加CCRT治療直腸癌可以使腫瘤復(fù)發(fā)率保持在較低的水平，并延長患者的DFS和局部無復(fù)發(fā)生存期。而國內(nèi)目前關(guān)于TEM和TEM術(shù)后追加CCRT治療直腸癌的復(fù)發(fā)情況報(bào)道尚少，本研究納入的23例TEM術(shù)后追加CCRT的患者中，僅1例出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4.34%，生存率為100%，中位DFS為93個(gè)月，與單純TEM的患者相比，復(fù)發(fā)率和DFS得到了明顯的改善。本研究TEM術(shù)后追加CCRT的患者生存率為100%，中位OS為96個(gè)月，提示TEM術(shù)后追加CCRT治療與單純TEM相比，可以延長患者的DFS和OS，改善患者的臨床療效。本研究還存在一定的不足。首先，轉(zhuǎn)診外院放化療、影像學(xué)診斷水平的差異，造成了部分患者術(shù)后CCRT的療效和復(fù)查準(zhǔn)確度的不一致；另外，本研究的整體樣本量較少，組間病例數(shù)量分布不一，TEM術(shù)后追加CCRT治療方案仍在不斷探索，期待有更高級(jí)別證據(jù)的研究，以得出更為可靠的結(jié)論。

綜上，對(duì)于TEM術(shù)后病理分期pT1期高危和pT2期的直腸癌患者，術(shù)后追加CCRT治療可降低復(fù)發(fā)率，延長DFS和OS。對(duì)于病理分期為pT1期高危及pT2期直腸癌患者來說，TEM術(shù)后追加CCRT有望成為一種安全可行的替代選擇，但仍需大樣本的前瞻性試驗(yàn)來評(píng)估。在這個(gè)精準(zhǔn)治療的時(shí)代，選擇最適合的微創(chuàng)治療方式，使患者最大獲益仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

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濟(jì)南市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（201602177）。

陳景波（E-mail： qychenjingbo@163.com）

（2022-08-01）