機(jī)器學(xué)習(xí)在心房顫動(dòng)篩查和管理中的應(yīng)用進(jìn)展

黃艷，鄧琪，曹麗萍，范詠梅，肖春霞

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常類型，其不規(guī)則的心臟節(jié)律可引起急性腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)估計(jì)，在美國有近60萬的AF未確診，醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)約31億美元，且超過一半的患者存在卒中中高風(fēng)險(xiǎn)［1］；我國≥35歲居民AF患病率為0.7%，其中新發(fā)AF約占34.0%［2］。早期診斷并對(duì)有血栓栓塞危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行抗凝治療可有效降低其急性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，《2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)管理指南》建議，年齡＞65歲的患者均需要機(jī)會(huì)性篩查AF［3］。盡管如此，仍有許多患者在血栓栓塞事件發(fā)生后才被診斷為AF［4-5］。

人工智能（artificial intelligence，AI）提出至今已有60多年歷史［6］，且過去10年其開始有了迅速發(fā)展。機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）是AI的一種方法，近年隨著AI進(jìn)入醫(yī)療領(lǐng)域，ML在幫助醫(yī)療人員優(yōu)化個(gè)性化治療方案方面取得明顯進(jìn)展。研究表明，ML可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別AF高危人群，進(jìn)而減少血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善患者預(yù)后［7］。本文主要綜述了ML在AF篩查和管理中的應(yīng)用進(jìn)展，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)ML的認(rèn)識(shí)。

1 ML方法

AI指通過計(jì)算機(jī)等技術(shù)獨(dú)立處理數(shù)據(jù)并得出結(jié)論的能力，通常這些能力需要人類的認(rèn)知功能［8］，且輸入數(shù)據(jù)時(shí)要求機(jī)器可讀，最好是高度結(jié)構(gòu)化的形式。傳統(tǒng)的AI方法（如監(jiān)督ML）已經(jīng)使用幾十年，包括隨機(jī)森林和支持向量機(jī)等算法。監(jiān)督ML需要表格數(shù)據(jù)來檢測(cè)參數(shù)的模式（如年齡、校正QT時(shí)間或心率變異性等），可以檢測(cè)數(shù)據(jù)的線性和非線性關(guān)系，但其需要依賴人工操作員標(biāo)記數(shù)據(jù)和選擇輸入變量。相反，無監(jiān)督ML指在沒有標(biāo)記數(shù)據(jù)的情況下，基于數(shù)據(jù)樣本間的相似性將其聚類為具有相似性的組。成功訓(xùn)練ML模型后，執(zhí)行這些模型所需的計(jì)算能力就會(huì)明顯降低。因此，既往經(jīng)過培訓(xùn)和測(cè)試的ML模型可以集成到可穿戴技術(shù)和智能手機(jī)中。

深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）是利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獨(dú)立識(shí)別輸入數(shù)據(jù)的特征，從而檢測(cè)未知的模式。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是模仿生物神經(jīng)系統(tǒng)（如人腦）的計(jì)算結(jié)構(gòu)，其最基本的形式是將輸入數(shù)據(jù)直接連接到輸出層。更復(fù)雜的系統(tǒng)，如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep neural network，DNN）包含多個(gè)層次，這些層次可以執(zhí)行不同的任務(wù)，其連接強(qiáng)度由可訓(xùn)練和可調(diào)節(jié)的權(quán)值決定，而不是相鄰層的節(jié)點(diǎn)均可以連接［9］。根據(jù)輸入數(shù)據(jù)，經(jīng)過調(diào)整的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)顯示出巨大的預(yù)測(cè)潛力，如用于圖像、心電圖或時(shí)間序列的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這種特殊類型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是使用過濾器識(shí)別圖像邊緣或曲線等數(shù)據(jù)，并將其組合成特征圖。

2 ML在AF篩查中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 基于智能手機(jī)的心電圖設(shè)備在AF篩查中的應(yīng)用 目前，心電圖機(jī)自動(dòng)診斷系統(tǒng)已在臨床應(yīng)用數(shù)十年，近年隨著AI技術(shù)的不斷發(fā)展，基于智能手機(jī)的心電圖設(shè)備已被多家公司開發(fā)［10］，其中AliveCor Kardia公司開發(fā)的AF算法被多次進(jìn)行科學(xué)研究，并證實(shí)其診斷AF的特異度較高［11-13］。YAN等［14］研究證實(shí)，由TomTom Runner Cardio應(yīng)用程序支持的智能手機(jī)可利用內(nèi)置攝像頭獲得光體積描記測(cè)量值，結(jié)果顯示，34.6%（75/217）的患者12導(dǎo)聯(lián)心電圖顯示存在AF，陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為92%〔95%CI（84%，96%）〕、97%〔95%CI（93%，99%）〕，預(yù)測(cè)價(jià)值較高。CHEN等［15］研究表明，心電圖和光電容積脈搏波描記法（photoplethysmography，PPG）預(yù)測(cè)AF的正確率分別為94.7%、93.2%，而二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AF的正確率更高，為97.5%。WASSERLAUF等［16］比較了蘋果手表和可插入循環(huán)記錄器評(píng)估非臥床人群AF發(fā)作及持續(xù)時(shí)間的敏感性，共分析了24例患者的31 348.0 h的記錄數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，與可插入循環(huán)記錄器相比，蘋果手表對(duì)非臥床人群AF發(fā)作和持續(xù)時(shí)間的評(píng)估敏感度高。

目前，僅有兩項(xiàng)基于AI技術(shù)進(jìn)行AF篩查的大規(guī)模前瞻性研究，一項(xiàng)是“蘋果心臟研究（The Apple Heart Study）”，該研究納入的是居住在美國并使用蘋果智能手表的419 000例參與者，其是利用光容積脈搏波傳感器監(jiān)測(cè)參與者心律，如果手表記錄為可能的AF，則通過郵寄心電圖貼片的形式進(jìn)行7 d的心電圖篩查，結(jié)果顯示，2 161例（0.52%）可能為AF的參與者中，450例（21%）參與者返回了心電圖貼片，其中又有34%的參與者存在AF［17］。另外一項(xiàng)是“華為心臟研究”，共納入近19萬名中國參與者，其是基于華為智能手表的光容積描記算法監(jiān)測(cè)參與者心律，結(jié)果顯示，424名（0.23%）受試者收到了疑似AF的信息，其中262名（62%）受試者接受了12導(dǎo)聯(lián)或動(dòng)態(tài)心電圖隨訪，227名（87%）受試者確診為AF［18］。上述研究表明，基于人群的大型AI技術(shù)篩查項(xiàng)目具有可以接受的陽性預(yù)測(cè)值，但也存在大量參與者無法有效隨訪的局限，且由于研究設(shè)計(jì)本身原因無法報(bào)告假陰性率。

2.2 DNN在AF篩查中的應(yīng)用 既往研究表明，與傳統(tǒng)ML方法相比，DNN篩查AF的靈敏度和特異度均明顯升高［16，19］。HANNUN等［20］研究結(jié)果顯示，DNN的平均F分?jǐn)?shù)（即陽性預(yù)測(cè)值和靈敏度的調(diào)和平均值）為0.837，高于心臟病專家的平均F分?jǐn)?shù)（0.780），表明DNN在單導(dǎo)聯(lián)心電圖中可以對(duì)心律失常進(jìn)行分類。RAMESH等［21］研究報(bào)道了另外一種DNN，其在心電圖中檢測(cè)AF的靈敏度為94.5%、特異度為96.0%、正確率為95.5%，其在光容積描記記錄中檢測(cè)AF的靈敏度為94.6%、特異度為95.2%、正確率為95.1%。此外，還有研究利用DNN估計(jì)高危人群（如慢性腎臟?。?2］或有缺血性卒中史的患者［23］）AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。ATTIA等［24］在180 000例患者近650 000份心電圖上測(cè)驗(yàn)DNN，結(jié)果顯示，DNN檢測(cè)AF的靈敏度為79.0%、特異度為79.5%；如果同時(shí)分析1例患者的多份心電圖，DNN檢測(cè)AF的靈敏度、特異度分別為82.3%、83.4%。

3 ML在AF患者管理中的應(yīng)用進(jìn)展

研究表明，與傳統(tǒng)Holter監(jiān)護(hù)儀相比，手持式心臟設(shè)備診斷導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的價(jià)值較高（靈敏度為100%，特異度為97%）［25］，且DNN能夠通過分析12導(dǎo)聯(lián)心電圖估計(jì)Ⅲ類抗心律失常藥物的血漿濃度［26］。有研究者開發(fā)了診斷正確率高于既往風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和傳統(tǒng)線性或邏輯算法的DNN，并用于評(píng)估導(dǎo)管消融［27］或胸腔鏡消融治療［28］后患者AF復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在導(dǎo)管消融程序方面，有研究探索了用于消融過程中識(shí)別AF觸發(fā)源的DNN［29-30］。LI等［31］評(píng)估了一種能檢測(cè)與快速心室率和低體力活動(dòng)相關(guān)的AF發(fā)作的算法，并證實(shí)該算法能夠在AF發(fā)病前4.5 min內(nèi)檢測(cè)到AF發(fā)作，這有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期實(shí)施干預(yù)措施。

研究表明，DNN有利于AF相關(guān)卒中患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［32］和神經(jīng)系統(tǒng)［33］的評(píng)估。一項(xiàng)基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變分自動(dòng)編碼器和分層聚類分析9項(xiàng)評(píng)估β-受體阻滯劑治療心力衰竭效果的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變分自動(dòng)編碼器和分層聚類能區(qū)分心力衰竭和低左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）患者的預(yù)后和β-受體阻滯劑的治療效果［34］。此外，DNN還對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層和細(xì)化口服抗凝藥物的治療決策。LIP等［35］基于3 000多例AF患者（包括71例卒中患者）的植入心臟設(shè)備數(shù)據(jù)，開發(fā)了三種不同的AF特征監(jiān)督ML模型（隨機(jī)森林、CNN和L1正則化邏輯回歸），結(jié)果顯示，隨機(jī)森林預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.66、CNN為0.60、L1正則化邏輯回歸為0.56。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是CHA2DS2-VASc評(píng)分量表，其預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.52，其與隨機(jī)森林、CNN聯(lián)合預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.63［35-36］，表明CHA2DS2-VASc評(píng)分量表與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具聯(lián)合可以提高卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。而結(jié)合臨床病史、影像學(xué)檢查和生物標(biāo)志物等其他信息可以進(jìn)一步完善疾病風(fēng)險(xiǎn)分層。ORBIT-AF注冊(cè)研究對(duì)約10 000例AF患者進(jìn)行無監(jiān)督聚類分析，包括患者的特異性臨床數(shù)據(jù)、藥物、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、心電圖和影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)，共確定了四種AF臨床相關(guān)表型，且每種表型均與臨床結(jié)果相關(guān)［37］。

4 存在的問題

目前，包括傳統(tǒng)ML在內(nèi)的移動(dòng)衛(wèi)生設(shè)備和可穿戴技術(shù)正在用于臨床實(shí)踐。但由于多數(shù)檢測(cè)AF的算法依賴絕對(duì)不規(guī)則的R-R間期，故極有可能導(dǎo)致心房撲動(dòng)的漏診。與AF相比，心房撲動(dòng)癥狀通常是因心室快速反應(yīng)所致，故更有可能通過傳統(tǒng)方法進(jìn)行診斷。心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)具有相似的血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且自動(dòng)算法對(duì)其診斷效能不足，進(jìn)而削弱了人們使用自動(dòng)算法的信心。為此，有研究者訓(xùn)練DNN，以正確鑒別AF和三尖瓣峽部依賴性心房撲動(dòng)［38］。

此外，DNN在臨床實(shí)踐中存在的主要問題是不透明，即該算法可以為醫(yī)生提供信息，但如何解釋這些信息尚不清楚。TISON等［39］結(jié)合不同ML方法創(chuàng)建了個(gè)性化的心電圖矢量輪廓，其能夠估計(jì)左心室質(zhì)量和e'速度等，同時(shí)標(biāo)注重要的心電圖部分，以協(xié)助臨床醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的判斷。MOUSAVI等［40］研究表明，DNN能根據(jù)心電圖中相關(guān)區(qū)域來區(qū)分AF和竇性心律。但與缺乏透明度且更復(fù)雜的ML方法相比［41］，易于解釋的DNN僅提供了較少的臨床益處。

一項(xiàng)大型研究評(píng)估了循環(huán)記錄儀篩查AF的效果，結(jié)果顯示，AF的檢出率增加了3倍，但其對(duì)血栓栓塞事件的預(yù)防無明顯作用［42］。通過光電容脈搏波描記法（photo plethysmo graphy，PPG）連續(xù)監(jiān)測(cè)節(jié)律或基于DNN自動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)的AF患者可能比通過傳統(tǒng)方法診斷的AF患者的血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低［15］，這可能需要重新評(píng)估AF患者的抗凝治療策略。

5 小結(jié)及展望

雖然ML和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已用于臨床實(shí)踐，但尚缺乏大型前瞻性研究來評(píng)估這些技術(shù)對(duì)臨床終點(diǎn)事件（如血栓栓塞事件或死亡率）的影響。目前，DNN的另外一個(gè)具體應(yīng)用可能是優(yōu)化衛(wèi)生系統(tǒng)的工作環(huán)境和評(píng)估初級(jí)保健水平［43］。雖然傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖和磁共振圖像是由人工獲取和解釋的，但最近研究表明，AI引導(dǎo)的圖像獲?。?4］和自動(dòng)解釋［45］具有可行性，且可以極大地提高檢查速度［46］。未來AI有可能改變整個(gè)醫(yī)療實(shí)踐，尤其是AF患者的篩查和管理。但目前，AI還存在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不透明及缺乏臨床實(shí)踐等問題，仍需在未來研究中進(jìn)一步解決。

作者貢獻(xiàn)：黃艷、鄧琪、曹麗萍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；范詠梅、肖春霞進(jìn)行文章的可行性分析；曹麗萍進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；鄧琪進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；黃艷撰寫、修訂論文；肖春霞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。