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    KGFR、KLK8 及ADAM-19 與宮頸癌臨床病理及預(yù)后的關(guān)系

    2022-12-23 13:13:26劉楠楠于淑玲李麗娟
    分子診斷與治療雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:肌層宮頸癌淋巴結(jié)

    劉楠楠 于淑玲 李麗娟

    宮頸癌是常見的女性生殖道惡性腫瘤,其發(fā)病率在發(fā)展中國家中僅次于乳腺癌[1]。隨著宮頸癌篩查的開展,宮頸癌的診斷率出現(xiàn)明顯上升[2]。有研究認(rèn)為分子生物學(xué)指標(biāo)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系[3]。角質(zhì)細(xì)胞生長因子受體(Keratinocyte growth factor receptor,KGFR)是一種堿性蛋白生長因子,可特異刺激細(xì)胞的再生、分化和遷移等生理過程。組織激肽釋放酶蛋白8(Tissue kallikrein protein 8,KLK8)屬于絲氨酸蛋白酶家族,劉雪梅等[4]研究中報(bào)道KLK8 在人體內(nèi)受激素調(diào)控,與婦科腫瘤密切聯(lián)系。去整合素基質(zhì)金屬蛋白酶-19(Disintegrin matrix metalloproteinase-19,ADAM-19)是一種分泌型蛋白,其在信號(hào)傳導(dǎo)、腫瘤侵襲中具有重要作用[5]。本文旨在研究KGFR、KLK8及ADAM-19 與宮頸癌臨床病理、預(yù)后的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集2020 年12 月至2021 年12 月承德市第三醫(yī)院收治的宮頸癌患者102 例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為宮頸癌[5];②臨床資料完整;③簽署知情同意書;④其血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等未見異常者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤者;②認(rèn)知功能異常,無法正常交流者;③合并代謝性疾病者。平均年齡(68.27±6.88)歲,根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Obstetrics and Gynaecology,F(xiàn)IGO)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[6]:Ⅰb 53 例,Ⅱa 49 例,腫瘤直徑:≤4 cm 80 例,>4 cm 22 例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:有47 例,無55 例。另選取同期子宮肌瘤全切除術(shù)中病理證實(shí)無病變的宮頸組織標(biāo)本78 例為對(duì)照組,平均年齡(69.31±6.93)歲。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

    1.2 方法

    1.2.1 KGFR、KLK8 及ADAM-19 檢測

    KGFR、KLK8 及ADAM-19 均使用免疫組化法,石蠟包埋,連續(xù)切片厚度為3~4 μm,其中兩張用于免疫組化染色。試劑為KGFR 單克隆抗體(北京義翹神州科技股份公司提供)、山羊抗人KLK8 多克隆抗體免疫組化試劑盒(北京博爾西科技有限公司提供)、鼠抗人ADAM-19 單克隆抗體(北京義翹神州科技股份公司提供)。嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作,設(shè)陰陽對(duì)照組,采用PBS 液作為陰性對(duì)照組,已知陽性切片為陽性對(duì)照組。

    結(jié)果判讀[7]:免疫組化陽性染色為明顯的黃色和棕黃色顆粒。KGFR:細(xì)胞核內(nèi)有棕黃色顆粒為染色陽性,KLK8:胞漿為淡黃色或棕黃色顆粒為染色陽性,ADAM-19:細(xì)胞漿或細(xì)胞膜出現(xiàn)棕色和褐色顆粒為染色陽性。另外每張切片隨時(shí)觀察5 個(gè)高倍視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)200 個(gè)腫瘤細(xì)胞,取平均值。KGFR、KLK8 及ADAM-19 采用半定量積分法評(píng)判結(jié)果:陽性所占比計(jì)分:0 分,未見陽性腫瘤細(xì)胞;1 分,陽性腫瘤細(xì)胞≤25%;2 分,陽性腫瘤細(xì)胞≤50%;3 分,陽性腫瘤細(xì)胞≤75%;4 分,陽性腫瘤細(xì)胞>75%。陽性強(qiáng)度黃色為1 分,棕黃色為2 分,棕褐色為3 分,兩者積分相乘,0 分為陰性(-),l~4 分為弱陽性(+),5~8 分為中度陽性(++),9~12 分為強(qiáng)陽性(+++)。+視為低表達(dá),++/+++視為高表達(dá)。

    1.2.2 預(yù)后情況評(píng)估

    所有患者行新輔助化療、根治性化療等,根據(jù)其治療后轉(zhuǎn)歸情況分為預(yù)后良好組(無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡)和預(yù)后不良組(死亡、病情進(jìn)展)。同時(shí)收集患者一般資料:年齡、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織分化程度、有無脈管瘤栓、有無深肌層浸潤、有無宮旁浸潤等。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用(±s)描述,用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用n(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),采用多元Logistic 回歸分析影響宮頸癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素;以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組KGFR、KLK8及ADAM-19表達(dá)水平比較

    觀察組KGFR、KLK8 及ADAM-1 高表達(dá)率均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1。

    圖1 KGFR、KLK8及ADAM-19相關(guān)病理圖(雙染色法,×50)Figure 1 Relevant pathological charts of KGFR,KLK8 and adam-19(Double staining method,×50)

    表1 不同組織中KGFR、KLK8 及ADAM-1 的表達(dá)比較[n(%)]Table 1 Comparison of the expressions of KGFR,KLK8 and ADAM-1 in different tissues[n(%)]

    2.2 KGFR、KLK8 及ADAM-19 與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系

    不同臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間KGFR表達(dá)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同臨床分期、不同病理類型及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間KLK8表達(dá)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無脈管浸潤及有無深肌層浸潤之間ADAM-1 表達(dá)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 KGFR、KLK8 及ADAM-19 與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]Table 2 The relationship between KGFR,KLK8 and ADAM-19 and clinicopathological features of cervical cancer[n(%)]

    2.3 KGFR、KLK8 及ADAM-19 與宮頸癌患者預(yù)后關(guān)系

    121 例患者中預(yù)后良好71 例,預(yù)后不良31 例。預(yù)后不良組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有深肌層浸潤KGFR、KLK8 及ADAM-19 高表達(dá)率明顯高于預(yù)后良好組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 KGFR、KLK8 及ADAM-19 與宮頸癌患者預(yù)后關(guān)系[n(%)]Table 3 Relationship between KGFR,KLK8 and ADAM-19 and prognosis of cervical cancer patients[n(%)]

    2.4 影響宮頸癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析

    經(jīng)多元Logistic回歸分析可知,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深肌層浸潤、KGFR、KLK8 及ADAM-19 是影響宮頸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

    表4 影響宮頸癌患者預(yù)后多因素Table 4 Multiple factors affecting the prognosis of patients with cervical cancer

    3 討論

    信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要意義,其異常激活可引發(fā)多種腫瘤形成[8]。生長因子及其受體可參與信號(hào)傳導(dǎo)通路,對(duì)細(xì)胞分化、增殖、遷移有諸多特殊作用[9]。KGFR 主要位于人體上皮細(xì)胞,具有酪氨酸激酶活性,被視為FGFR2 的剪接變體,即FGFR2HⅢb,可間接刺激上皮細(xì)胞的有絲分裂和分化。國內(nèi)有少數(shù)研究認(rèn)為在宮頸癌中均有KGFR 表達(dá),其與宮頸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[10]。本次研究顯示KGFR 在宮頸癌組織中呈高度表達(dá),可能會(huì)對(duì)宮頸癌發(fā)生造成影響,同時(shí)其表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),提示該因子可參與癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移過程,可進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤侵襲性。

    KLK 基因家族緊密參與各類疾病發(fā)展,尤其是激素依賴性腫瘤,主要為卵巢、乳腺等激素相關(guān)器官相關(guān)的腫瘤[11]。國外研究中認(rèn)為KLK8變異體對(duì)卵巢癌的預(yù)后不具備評(píng)價(jià)意義,但正常形式的KLK8 表達(dá)在卵巢癌中呈異常,如其表達(dá)下降說明患者預(yù)后良好[12]。有學(xué)者也認(rèn)為KLK8基因與宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肺癌等疾病發(fā)生有重大聯(lián)系,尤其在宮頸癌中呈高表達(dá)[13]。本次研究中通過分析KLK8基因與宮頸癌臨床病理特征的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)其與臨床分期、病理類型即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),提示其在宮頸癌的轉(zhuǎn)移、分化中扮演重要角色,可能可作為淋巴結(jié)預(yù)測的指標(biāo)。

    以往研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞與成分的黏附是觸發(fā)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移過程后續(xù)事件的關(guān)鍵步驟[14]。ADAM-19 可借用整合素區(qū)、不同的整合素相互作用、相互制約從而對(duì)細(xì)胞黏附造成影響。有研究認(rèn)為ADAM-19 在肺癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌中呈高度表達(dá),推測原因是ADAM-19 的基質(zhì)金屬蛋白酶和其抑制物對(duì)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移有重要作用[15]。本次研究中ADAM-19 在宮頸癌組織中呈高表達(dá),且表達(dá)與與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤及深肌層浸潤均存在重要聯(lián)系,間接說明ADAM-19 基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)宮頸癌侵襲、轉(zhuǎn)移同樣具有重要意義。

    本次研究顯示,KGFR、KLK8 及ADAM-19 在宮頸癌預(yù)后不良患者中呈高表達(dá),且三者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深肌層浸潤均是影響宮頸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明三者對(duì)患者預(yù)后情況具有重要參考價(jià)值,臨床可進(jìn)一步增強(qiáng)上述因素的監(jiān)測,在治療中合理利用其他手段改善患者預(yù)后。

    綜上,KGFR、KLK8 及ADAM-19 在宮頸癌組織中呈高度表達(dá),與患者病理特征及預(yù)后均具有密切聯(lián)系,三者或許可成為宮頸癌診斷及預(yù)后的重要指標(biāo),對(duì)臨床診療方案制定具有一定參考價(jià)值。

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