早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素研究現(xiàn)狀

李鑫

（川北醫(yī)學(xué)院, 四川 南充 637000）

0 引言

據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)提供的2020年全球癌癥發(fā)病率和死亡率估計, 乳腺癌已經(jīng)超過肺癌, 居于全球癌癥類型的首位[1]。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ALNM）的存在和腋窩淋巴結(jié)（ALN）陽性的數(shù)目和位置決定了乳腺癌的病理分期[2,3]。與此同時, ALNM情況是影響乳腺癌患者生存和預(yù)后的重要因素之一[4,5], 局限于乳腺的患者的5年存活率為98.8%, 而區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年存活率降至85.8%[6]。因此, 準確評估ALN狀態(tài)是非常必要的。

多項研究表明, 乳腺癌患者的初診年齡[7-9]、臨床癥狀[10,11]、脈管浸潤[8,9,12]、組織學(xué)分級[13,14]、組織學(xué)類型[7,8,15]、ER/PR[16-19]、Ki67[20-23]、HER2狀態(tài)[24,25]等臨床病理因素與ALNM有關(guān)。同時, 常規(guī)超聲（二維超聲和彩色多普勒顯像）作為乳腺癌診斷的一線影像手段, 能顯示出豐富的乳腺腫瘤形態(tài)特征, 其中一些特征[7,8,11,13,20,26-33]可能與ALNM有關(guān)。因此, 原發(fā)腫瘤的這些特征可能有助于識別早期乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移性ALN。筆者通過對相關(guān)文獻的收集統(tǒng)計和分析, 將對ALNM相關(guān)危險因素及其應(yīng)用進行綜述。

1 一般情況與ALNM相關(guān)性

1.1 初診年齡

初診年齡與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前尚有爭議。Yip等人[34]認為初診年齡與ALNM無關(guān)。ZhangJ[7], Chen K[8]等人認為：年齡越小, ALNM風(fēng)險越大。可能原因與激素水平有關(guān), 雌激素可促使對其敏感的乳腺組織發(fā)生惡變, 孕激素能刺激乳腺細胞增殖和血管形成, 導(dǎo)致乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移, 年輕乳腺癌患者的激素水平較老年乳腺癌患者的高, 更容易出現(xiàn)早期ALNM。目前對年輕乳腺癌, 中年乳腺癌和老年乳腺癌的界限并沒有進行統(tǒng)一的劃分, 但老年乳腺癌因為低分化型腫瘤和管腔型腫瘤占比較高而被認為是相對惰性的[35]。林彩玲等人[9]對1006例浸潤性乳腺癌病例進行回顧性分析, 將40歲作年輕乳腺癌的臨界值, 70歲作為老年乳腺癌的臨界值。他們的研究結(jié)果顯示：年齡＜70歲是ALNM的危險因素, 并且＜70歲乳腺癌患者ALNM風(fēng)險是≥70歲患者的1.4倍。然而, 當以40歲為臨界值研究初診年齡與ALNM的關(guān)系時, 兩者卻不存在關(guān)聯(lián)。造成這些差異的原因可能是分組標準差異。所以初診年齡和ALNM的關(guān)系還需要進一步探討。

1.2 臨床癥狀

臨床癥狀是指患者是否有可觸及的原發(fā)包塊或者可觸及腋窩腫大的淋巴結(jié)等。在臨床中, 癥狀的出現(xiàn)是一個重要的不利因素。有研究者發(fā)現(xiàn), 原發(fā)腫瘤的臨床癥狀與ALNM相關(guān)[11,36]。 Yun[11]等人對369名乳腺癌病人的臨床病理特征進行回顧性分析發(fā)現(xiàn), 出現(xiàn)腫塊、乳房不適或乳頭分泌物等臨床癥狀與ALNM呈正相關(guān)。然而, 原發(fā)腫瘤或ALN可觸及等臨床癥狀是不可靠的, 因為它們具有主觀性并缺乏準確性, 應(yīng)該通過進一步的影像檢查或影像引導(dǎo)活檢來證明這一點。

2 病理學(xué)特征與ALNM的關(guān)系

2.1 脈管浸潤

脈管浸潤提示腫瘤細胞突破脈管基底膜向瘤外組織轉(zhuǎn)移, 是惡性腫瘤生物學(xué)行為的重要表現(xiàn)之一, 此類乳腺癌患者的癌細胞增殖活躍, 轉(zhuǎn)移風(fēng)險也顯著提升。在崔竹山等人的[12]研究中, 存在脈管浸潤者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于無脈管浸潤者, 脈管浸潤是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。Chen K等人[8]對乳腺癌ALNM風(fēng)險進行預(yù)測, 表明脈管侵犯是ALNM獨立預(yù)測因素。因此, 脈管浸潤出現(xiàn)增加了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險。脈管浸潤一直被認為是ALNM的危險因素, 這也在林彩玲等人[9]后來的研究中得到了證實。然而, 淋巴血管受累對手術(shù)前決策的作用有限, 因為這一因素在最終的病理報告出來之前是不可知的。

2.2 組織學(xué)分級

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM分期系統(tǒng)第八版[37]推薦使用腫瘤組織學(xué)分級（G）用于乳腺癌患者的預(yù)后評估。根據(jù)總分評將組織學(xué)分級分為Ⅰ級（高度分化）、Ⅱ級（中等分化）、Ⅲ級（低分化）。TNM 分期相同時, 組織學(xué)分級越低提示患者的預(yù)后越好。Setyawati等人[38]對 247名印度尼西亞女性乳腺癌患者分析, 發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分級為Ⅲ級的患者多是 Luminal B型、Basal-like型以及Her-2型乳腺癌, Ⅰ級多是Luminal A型乳腺癌。組織學(xué)分級和分子亞型之間存在顯著相關(guān), 但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)關(guān)系。Tseng 等人[14]的研究結(jié)果與Setyawati等人的研究結(jié)果不同, 他發(fā)現(xiàn)G分級雖然與ALNM相關(guān)性較低, 但與腫瘤大小的相關(guān)性較高, 從而間接影響乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Li[13]等人的研究證明組織學(xué)Ⅲ級的ALNM風(fēng)險是Ⅰ、Ⅱ級病變的49倍（OR=49.127 P＜0.001）。由于乳腺癌腫瘤細胞的異質(zhì)性, 粗略的 G 分級為乳腺癌的預(yù)后評估提供的信息較少, 目前對組織學(xué)分級評估的優(yōu)化仍在討論中[39]。當更細致的 G 分級系統(tǒng)提出后, 其對于乳腺癌腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移具有更準確的預(yù)測？但目前的 G 分級系統(tǒng)提示：G 分級越高的乳腺癌腫瘤細胞侵襲性越強, 同時增加了ALNM的風(fēng)險。

2.3 病理類型

Zhang J[7]等人研究結(jié)果表明, 浸潤性導(dǎo)管癌（OR=18.998 P＜0.001）、浸潤性小葉癌（OR=17.887 P＜0.001）和其他浸潤性癌(管狀癌、粘液癌、髓樣癌) （ OR=8.254 P＜0.001）是ALNM的獨立危險因素。Majid[40]等人的研究觀察到, 在罕見類型的浸潤性腫瘤中, 例如髓樣乳腺癌, SLN受累的風(fēng)險最低。結(jié)果與之相似地, ChenK等人[8]發(fā)現(xiàn)浸潤性導(dǎo)管癌合并浸潤性小葉癌是ALNM最危險的病理類型（OR=1.19 P＜0.001）。但Yun[11]、ZhangY[27]等人的研究結(jié)果與之相反, 認為病理類型與ALNM無顯著相關(guān)性。所以, 組織學(xué)類型和ALNM的關(guān)系還需要進一步研究。

2.4 激素受體狀態(tài)

ER、PR 是正常乳腺上皮細胞存在的性激素受體, 受性激素調(diào)控, 對乳腺癌內(nèi)分泌治療具有重要指導(dǎo)意義。各種研究評估了激素受體狀態(tài)在預(yù)測ALNM中的作用, 但結(jié)果相互矛盾。Hu等人[16]對214名早期乳腺癌患者進行研究, 發(fā)現(xiàn)激素受體狀態(tài)和ALNM之間不存在聯(lián)系。鑒于ER和PR的臨床一致性, 焦得闖等人[19]將ER和PR作為整體研究, 發(fā)現(xiàn)激素受體陰性是前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素（OR=2.926 P＜0.001）。與之相反地, Sandoughdaran等人[17]研究證明, 激素受體陽性與ALNM顯著相關(guān)（OR=1.745 P=0.007）。同時, 宋文靜等人[18]通過對SEER數(shù)據(jù)庫中23778 例年輕乳腺癌患者資料進行分析, 證實ER與 PR 陽性均為ALNM的獨立危險因素（OR=1.405 P＜0.001；OR=1.297 P＜0.001）。這種差異可能是由于激素受體狀態(tài)的評估方法不同和研究對象不同造成的。

2.5 Ki-67狀態(tài)

Ki-67作為一種生化預(yù)后標志物, 可以反映乳腺癌的細胞增殖能力。Adamo[23]等人的研究證明Ki-67高表達（≥20%）的三陰性乳腺癌對化療的反應(yīng)較差, 并與較差的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率有關(guān)。Yin[22]等人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高Ki-67陽性組中含有腫瘤細胞的淋巴結(jié)數(shù)目和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于低Ki-67陽性組, 提示在浸潤性乳腺癌中Ki-67的高表達與ALNM呈正相關(guān), Ki-67作為預(yù)測標記物被納入研究。Chung[21]等人的研究也表明Ki-67指數(shù)＞20%是ALNM的重要預(yù)測因子。Zhang H[20]等人通過多因素分析證明Ki-67≥14%與乳腺ALNM顯著相關(guān), 同時發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部回聲與Ki67狀態(tài)有關(guān)?？傊? Ki-67高表達的腫瘤具有更高的侵襲性, 更容易發(fā)生ALNM。

2.6 HER-2狀態(tài)

HER-2是一種跨膜癌蛋白, 它通過調(diào)節(jié)各種信號傳導(dǎo)途徑從而影響腫瘤細胞的生長、凋亡、增殖、分化以及腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移, HER-2的過度表達與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān), 可能是因為HER-2促進了乳腺癌的細胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移。Jiao等人[41]通過對840例乳腺癌患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn), HER-2陽性是T1期浸潤性乳腺癌ALNM的獨立危險因素。Tong等人[25]的研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽性是乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素, 同時也證明HER-2與乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)。以上研究結(jié)果提示HER-2可能成為乳腺癌患者ALNM的潛在生物標志物, 為準確評估ALN奠定基礎(chǔ)。

3 超聲特征和ALNM的關(guān)系

乳腺癌ALN侵犯是一個動態(tài)的病理過程, 早期轉(zhuǎn)移不會導(dǎo)致ALN的大小和結(jié)構(gòu)發(fā)生實質(zhì)性改變。當浸潤性病變的大小不足以引起形態(tài)學(xué)改變, 或者淋巴結(jié)的變化難以肉眼識別時, 超聲很難區(qū)分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。因此, 僅憑腋窩超聲可能無法檢測到所有的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。在臨床上, 淋巴結(jié)陰性并不意味著沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最近有研究報道, 乳腺腫瘤的一些常規(guī)超聲特征與ALNM相關(guān)。

3.1 腫瘤大小

有研究表明[11,13,26-28], 腫瘤大小是ALN的重要的預(yù)測因子, 它可以在一定程度上反映腫瘤的增殖能力。腫瘤越大, 侵襲性越強, 預(yù)后越差[11,26], 因此, 這一因素是乳腺癌T分期的基礎(chǔ)。Yun[11]等人對369名乳腺癌病人進行回顧性分析, 發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是ALNM第二強的獨立預(yù)測因子, 原發(fā)腫瘤直徑＞10mm的乳腺癌患者更容易發(fā)生ALNM；Zhang Y[27]等回顧分析了在華西醫(yī)院接受治療的1672名cT1-2期乳腺癌病例發(fā)現(xiàn), 腫瘤大小與ALNM顯著相關(guān), 腫瘤大小每增加1mm, ALNM風(fēng)險增加1.048倍；Li[13]等人對162名浸潤性導(dǎo)管癌的女性患者進行研究, 認為腫瘤直徑≥20mm是乳腺癌患者ALNM的獨立危險因素。目前, 研究者們普遍認為腫瘤直徑可以影響ALNM, 但并沒有研究明確解釋這種現(xiàn)象出現(xiàn)的原因。筆者認為, 可能是當腫瘤細胞迅速生長時, 腫瘤直徑越大, 其腺體的受累范圍越大, 腫瘤細胞沿腺體內(nèi)淋巴管道向外轉(zhuǎn)移的概率也會明顯增加, 更容易出現(xiàn)ALNM。第八版TNM中, T分 期以浸潤性癌成分的最大直徑為代表。對于T1期乳腺癌患者, ALNM風(fēng)險較低, 可以考慮不行SLND或ALND。但T分期可能并不能代表真正的腫瘤負擔(dān), 特別是在早期患者。未來應(yīng)考慮多維參數(shù)以獲得基于腫瘤大小的更客觀的分期。

3.2 腫瘤位置

TQLs也被認為是ALNM的一個重要影響因素, 但到目前為止還沒有達成共識。Qiu等人[42]回顧性分析了322名術(shù)前超聲腋窩檢查陽性的早期乳腺癌患者, 發(fā)現(xiàn)TQLs對ALNM沒有影響。然而, Akissue等人[30]研究了腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn), 與其它象限相比, 外上象限的腫瘤與前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。此外, Zhang J[7]和Chen K[8]等人的研究證明, 乳房中央?yún)^(qū)域的腫瘤比其他象限的腫瘤更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移, 表明乳房中央?yún)^(qū)域可能比其他象限有著更豐富的淋巴引流。這一特點主要與乳房淋巴系統(tǒng)的解剖有關(guān)：乳房淋巴引流有兩條主要途徑, 即外引流和內(nèi)引流。外引流途徑由乳頭通向腋窩。同時, 內(nèi)引流途徑包括乳房的背部, 穿透了胸肌和肋間肌。因此, 外部腫瘤和乳房中央?yún)^(qū)域的腫瘤可以通過外徑到達腋窩。Bae等人[29]將腫瘤到皮膚的距離和腫瘤到乳頭的距離作為參數(shù)納入ALNM相關(guān)危險因素的研究, 發(fā)現(xiàn)腫瘤到皮膚的距離≤0.5cm是ALNM的獨立危險因素, 靠近真皮淋巴管的惡性腫瘤細胞更可能向遠處轉(zhuǎn)移, 通過真皮淋巴管向腋窩排出。

3.3 腫瘤形態(tài)和邊緣

乳腺腫塊的形態(tài)可以分為橢圓形、圓形和不規(guī)則形。腫瘤形態(tài)代表了不同的生長特征：大部分良性腫瘤表現(xiàn)為圓形和橢圓形, 呈膨脹型生長, 生長緩慢；大部分惡性腫瘤形態(tài)不規(guī)則, 呈浸潤型生長, 生長快。乳腺腫塊的邊緣分為光整和不光整（模糊、成角、微小分葉、毛刺等）, 邊緣光整是指結(jié)節(jié)的邊緣與周圍組織界限清晰, 往往是良性結(jié)節(jié)的特征, 相反地, 結(jié)節(jié)邊緣不光整往往是乳腺癌的特征。不規(guī)則的腫瘤形態(tài)和不光整的腫塊邊緣是與轉(zhuǎn)移擴散相關(guān)的生物學(xué)行為的重要因素。乳腺癌是一種具有多種病理和免疫組化特征的異質(zhì)性疾病, 在高侵襲性乳腺癌中, 癌細胞會以不同的生長速度擴散到周圍組織, 形成不光整的腫瘤邊緣, 導(dǎo)致腫瘤形態(tài)不規(guī)則。Guo[31]等人通過對ALNM的多因素分析證明：與形態(tài)規(guī)則的腫瘤相比, 不規(guī)則腫瘤形態(tài)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。Zhang H[20]通過回顧接受常規(guī)超聲檢查的527名乳腺癌患者發(fā)現(xiàn), 腫瘤邊緣不光整是ALNM的強力預(yù)測因子。以上研究均表明癌細胞可以活躍地增殖到周圍組織, 特別是淋巴組織, 導(dǎo)致腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.4 腫瘤內(nèi)部回聲和微鈣化

有研究者[31]研究腫瘤內(nèi)部回聲與ALNM的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部不均勻回聲與ALNM顯著相關(guān)。腫瘤內(nèi)部回聲反映了腫瘤細胞的生長速度和腫瘤組織的成分, 腫瘤生長速度越快, 發(fā)生ALNM的可能性就越大。在乳腺癌患者中, 內(nèi)部回聲的異質(zhì)性表明癌細胞增殖較快, 并與較差的預(yù)后相關(guān)。童清平等人[32]通過對108例乳腺癌患者的乳房腫塊及腋窩淋巴結(jié)進行超聲檢查, 多因素回歸結(jié)果提示微鈣化為ALNM的危險因素（OR=3.033 P＜0.05）。眾所周知, 微鈣化多用于鑒別良惡性乳腺結(jié)節(jié), 作為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素報道甚少, 如今逐漸被研究人員納入與ALNM相關(guān)研究, 提示存在微鈣化的腫瘤可能具有更高的侵襲性, 容易破壞腫瘤組織周圍淋巴管轉(zhuǎn)移到ALN。

3.5 彩色多普勒血流顯像特征

乳腺癌組織中的血管對腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移起著重要作用, 增加了腫瘤細胞的侵襲能力。雖然腫瘤的內(nèi)部血管并不能直接影響周圍組織中的淋巴管, 但它可以為癌細胞提供必要的營養(yǎng), 以維持其生長和侵襲能力。Guo[31]等人的研究證明, 彩色多普勒血流顯像分級高的乳腺癌更容易導(dǎo)致ALNM。Li[13]等人的研究顯示, 腫瘤內(nèi)部血流豐富與ALNM顯著相關(guān)。Yu等人[33]研究T1期乳腺癌的彩色多普勒特征與ALNM相關(guān)性時發(fā)現(xiàn), 穿支血流與小乳腺癌ALNM顯著相關(guān)。

4 評估腋窩淋巴結(jié)的常規(guī)方法

19世紀末以來, 腋窩淋巴結(jié)清掃(ALND)一直是腋窩分期的標準術(shù)式, 然而Morrow 等人發(fā)現(xiàn)70%的早期乳腺癌患者未發(fā)生ALNM[43]。20世紀90年代前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)迅速成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者的標準手術(shù)方式[44-48], 但仍然具有6.6%的假陰性率[49]。隨著研究的深入, 腋窩淋巴結(jié)的跳躍轉(zhuǎn)移這一方式越來越受到關(guān)注。一旦發(fā)生跳躍轉(zhuǎn)移將會導(dǎo)致錯誤的腋窩分期, 從而錯誤的指導(dǎo)后續(xù)輔助治療, 影響患者預(yù)后。同時, SLNB雖然創(chuàng)傷較ALND小, 但仍然存在破壞局部淋巴循環(huán)而導(dǎo)致上肢功能障礙和淋巴水腫等術(shù)后并發(fā)癥[45]。因此, 研究者們正試圖尋找避免不必要的SLNB與ALND的新的評估方法。

5 評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的其他方法

預(yù)測模型研究是近年來臨床研究的重要方向之一, 在臨床有多種應(yīng)用場景。在許多癌癥風(fēng)險預(yù)測中, nomogram被認為是定量評估風(fēng)險因素的有效工具, 可以最大限度地提高預(yù)測的準確性, 它可以直觀、直接地反映預(yù)測變量對結(jié)果的貢獻。十年 前, Bevilacqua等人[50]通過回顧MSKCC數(shù)據(jù)庫, 利用乳腺癌患者的臨床病理因素開發(fā)了第一個ALN狀態(tài)預(yù)測模型（沒有納入HER-2狀態(tài)）；Chen等人[51]在中國人群中驗證了MSKCC模型, 并使用中國乳腺癌患者的數(shù)據(jù)制作了一個新的nomogram（上海模型）；Reyal等人[52]的研究報道了分子亞型（包括ER、PR和HER2）也是ALN狀態(tài)的決定因素, 因此又開發(fā)了另一個nomogram（Paris模型）。此外, 研究者們[7,8,30,42]開發(fā)了更多模型來預(yù)測ALN狀態(tài)。以上預(yù)測模型為評估ALN的非侵入性措施的可能性提供證據(jù), 并為未來的研究提供基礎(chǔ), 臨床醫(yī)生可以參考預(yù)測結(jié)果, 做出更個體化的臨床決策, 避免不必要的ALND和SLNB。

6 小結(jié)與展望

本研究未納入分子分型這一臨床病理參數(shù)是因為與ERPR, Ki-67和HER-2等因素重復(fù)。與ALNM相關(guān)的危險因素包括：脈管浸潤、組織學(xué)分級、Ki-67、HER-2、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)和邊緣、腫瘤內(nèi)部回聲和微鈣化及彩色多普勒顯像。雖然有研究證實上文參數(shù)與ALNM有關(guān), 但它們尚不能單獨用于臨床實踐指導(dǎo)ALND或SLNB。

預(yù)測模型目前沒有被診療指南廣泛接受, 臨床實踐也沒有明顯改變（主要是由于缺乏足夠的證據(jù)來支持模型的外部有效性）, 大多數(shù)模型仍屬于小樣本的單中心研究, 缺乏一定的適應(yīng)性, 預(yù)測價值也有限, 所以預(yù)測模型的推廣仍然需要多中心的大樣本的推動。同時, 有研究報道[53]可以增加使用術(shù)前乳房X線攝影和乳腺磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)等來預(yù)測ALNM的風(fēng)險, 以提高模型的準確率。然而, 到目前為止, 對于術(shù)前常規(guī)使用MRI和PET/CT評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)還沒有達成國際共識, 也少有研究證實乳腺X線攝影與ALNM存在關(guān)聯(lián)。如何提高預(yù)測模型 準 確率, 納入更多與ALNM相關(guān)的臨床病理學(xué)和影像學(xué)參數(shù)及準確而無創(chuàng)地評估ALN狀態(tài)仍需臨床工作者繼續(xù)研究。