血栓彈力圖和常規(guī)凝血試驗評估結腸癌和結腸息肉患者凝血狀態(tài)的臨床價值

謝 媛， 易婉婉， 史秋園， 呂中偉， 劉 瑾

（同濟大學附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200072）

結腸癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居惡性腫瘤的第3位，死亡率居第2位，是全球發(fā)病率和死亡率最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，也是我國發(fā)病率居第2位的消化系統(tǒng)惡性腫瘤[2]。結腸息肉是指從結腸黏膜表面突出到腸腔內的隆起性病變，結腸息肉與結腸癌的發(fā)生、發(fā)展關系密切，是最常見的一種結腸癌前病變[3]。有研究發(fā)現，結腸癌患者存在凝血功能異常[4-5]。目前關于從結腸息肉發(fā)展到結腸癌過程中患者體內凝血相關參數的變化，鮮有報道。本研究通過比較結腸癌患者和結腸息肉患者血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）參數、常規(guī)凝血試驗（conventional coagulation test，CCT）項目、血小板（platelet，PLT）計數的差異和相關性，探討TEG、CCT、PLT計數在評估這2種疾病患者凝血功能狀態(tài)中的臨床應用價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年5月—2019年5月在同濟大學附屬第十人民醫(yī)院就診的128例結腸癌患者（結腸癌組），其中男79例、女49例，年齡43～81歲；147例結腸息肉患者（結腸息肉組），其中男85例、女62例，年齡40～80歲；以同期60名體檢健康者為正常對照組，其中男36例、女24例，年齡46～78歲。納入標準：（1）經病理學檢查確診為結腸癌或結腸息肉；（2）初次診治，無化療、放療等治療史；（3）行TEG、CCT、PLT計數檢測，病歷信息完整。排除標準：（1）處于現癥感染狀態(tài)；（2）有其他惡性腫瘤病史；（3）既往患有血液系統(tǒng)疾病；（4）有輸血、輸PLT和抗凝藥物使用史；（5）合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙。3個組性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經同濟大學附屬第十人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準（倫理批號為21K155）。

1.2 方法

采集所有患者入院次日、正常對照者體檢當日清晨空腹肘靜脈血，分裝于2管枸櫞酸鈉抗凝采血管（1.8 mL/管，用于TEG和CCT檢測）和1管乙二胺四乙酸二鉀抗凝采血管（2 mL，用于血常規(guī)檢測）。在樣本采集2 h內完成檢測。采用重慶陽普公司T-400型血栓彈力圖儀及配套試劑檢測TEG，參數包括凝血反應時間（coagulation reaction time，R）、凝血形成時間（coagulation formation time，K）、血細胞凝塊形成速率（alpha angle，α角）、血栓最大振幅（maximum amplitude，MA）和凝血綜合指數（coagulation index，CI）。采用法國STAGO公司 STAR-R MAX全自動凝血分析儀檢測常規(guī)凝血功能相關指標，包括活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-二聚體（D-dimer，DD）和纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）。采用深圳邁瑞公司BC-6800Plus血液體液細胞分析儀進行PLT計數檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示。組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標診斷結腸癌患者和結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的效能。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3個組TEG、CCT、PLT計數結果比較

結腸癌組與正常對照組各項指標差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；結腸癌組與結腸息肉組MA和PT差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其他指標差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結腸息肉組與正常對照組MA和CI差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 結腸癌組、結腸息肉組和正常對照組TEG、CCT、PLT計數結果比較

2.2 結腸癌組和結腸息肉組TEG、CCT和PLT計數異常率分析

結腸癌組TEG異常率為50.78%（65/128），CCT異常率為43.75%（56/128），PLT計數異常率為1.56%（2/128）；有86例（67.19%）患者TEG和CCT均異常。結腸息肉組TEG異常率為44.90%（66/147），CCT異常率為19.73%（29/147），PLT計數異常率為2.04%（3/147）；有51例（34.69%）患者TEG和CCT均異常。

2.3 TEG、CCT和PLT計數評價結腸癌患者血液高凝狀態(tài)的效能

ROC曲線分析結果顯示，R、K、α角、MA、CI、PT、APTT、Fib、TT、DD診斷結腸癌的曲線下面積分別為0.340、0.199、0.747、0.708、0.732、0.649、0.235、0.763、0.287、0.807。TEG、CCT和PLT計數評價結腸癌患者血液高凝狀態(tài)的曲線下面積分別為0.754、0.863、0.330，見圖1。

圖1 TEG、CCT和PLT計數評價結腸癌患者血液高凝狀態(tài)的ROC曲線

TEG評價結腸癌患者血液高凝狀態(tài)的敏感性、特異性分別為66.0%、73.7%，CCT評價結腸癌患者血液高凝狀態(tài)的敏感性、特異性分別為68.8%、92.3%。

2.4 TEG、CCT和PLT計數評價結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的效能

ROC曲線分析結果顯示，R、K、α角、MA、CI、PT、APTT、Fib、TT、DD診斷結腸息肉的曲線下面積分別為0.553、0.350、0.639、0.702、0.674、0.540、0.331、0.575、0.507、0.515。TEG、CCT和PLT計數評價結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的曲線下面積分別為0.726、0.675、0.391，見圖2。

圖2 TEG、CCT和PLT計數評價結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的ROC曲線

TEG評價結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的敏感性、特異性分別為70.3%、61.5%，CCT評價結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的敏感性、特異性分別為67.6%、64.1%。

3 討論

近年來，結腸癌在我國呈高發(fā)態(tài)勢，新發(fā)和死亡病例約占全球同期結腸癌病例的30%[6]。結腸息肉分為多種病理類型，其中腺瘤性息肉是臨床最常見的病理類型，已被公認為結腸癌的癌前病變，早期檢出并及時治療結腸息肉可明顯減少結腸癌的發(fā)生[7]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與血液高凝狀態(tài)有直接關系，患者的凝血系統(tǒng)隨腫瘤生長而變化[8]。本研究分析了結腸癌和結腸息肉患者凝血相關指標的差異，以期為臨床提供具有前瞻性，且可以用于監(jiān)測患者高凝狀態(tài)的指標，為臨床診療提供參考。

腫瘤導致患者發(fā)生血栓的概率較高[9]，與以下幾個因素有關：（1）癌細胞一般通過分泌組織因子、癌癥促凝物質和乙酰肝素酶等促凝物質激活凝血系統(tǒng)；（2）癌細胞會激活宿主血細胞（PLT、白細胞）和血管內皮細胞的促凝潛能，產生帶有組織因子的促凝微粒，并釋放細胞因子，導致腫瘤微環(huán)境局部高凝；（3）抗凝/纖溶系統(tǒng)失衡；（4）腫瘤的存在會壓迫或破壞血管壁，使血管內皮細胞受損，釋放組織因子；（5）癌細胞的特定基因型可能直接或通過改變腫瘤環(huán)境影響凝血系統(tǒng)[9-10]。有隨訪研究結果顯示，結腸息肉的惡性病變一般需要10年左右的時間[7]。相關研究已證實結腸癌患者存在凝血系統(tǒng)異常，那么結腸息肉作為一種癌前病變，患者凝血指標是否有異常表現，需要深入研究。

CCT檢測樣本為血漿，不含血細胞，各項指標只能反映凝血過程中的一些片段信息，無法反映患者整體凝血狀況[11]。TEG是通過少量全血體外模擬記錄血管內凝血開始、血凝塊形成和纖溶的動態(tài)過程，可以全面評估凝血狀態(tài)?；颊逷LT計數與血液凝固初期產生的血凝塊的大小和強度有關，也是評估血栓形成的重要指標。

本研究結果顯示，結腸息肉患者常規(guī)血凝指標均無明顯變化，但與正常對照者比較，TEG參數中的MA和CI顯著升高，提示血液系統(tǒng)有高凝改變；而當疾病進展到結腸癌時，凝血相關指標均有明顯改變，提示血液系統(tǒng)呈明顯高凝狀態(tài)，與相關研究結果[12]一致。MA是纖維蛋白和PLT通過血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合的結果，反映血凝塊的最大強度或硬度，以及血凝塊形成的穩(wěn)定性；與正常對照者比較，結腸息肉患者PLT計數和Fib均無明顯變化，推測可能患者體內PLT大量被激活，活化的PLT具有極強的黏附聚集能力，與纖維蛋白組成纖維-PLT網狀結構，引起腫瘤微環(huán)境的高凝狀態(tài)。CI是對凝血過程進行綜合評價的指標，增高提示高凝狀態(tài)，降低提示低凝狀態(tài)。有研究發(fā)現，血液高凝狀態(tài)和靜脈血栓會促使腫瘤細胞的生長、侵襲、遠隔轉移[13]。為此，建議對血液檢測結果提示存在高凝狀態(tài)的結腸息肉患者，應及時給予監(jiān)測干預，這樣有助于抑制腫瘤細胞的生長和侵襲，并能有效預防血栓的發(fā)生。

本研究ROC曲線結果顯示，PLT計數評價結腸癌和結腸息肉患者血液高凝狀態(tài)的曲線下面積較小，提示PLT計數不適用于結腸癌和結腸息肉患者體內高凝狀態(tài)的評估；CCT和TEG評價結腸癌患者血液高凝狀態(tài)的曲線下面積均>0.70，其中CCT更優(yōu)，曲線下面積為0.863，敏感性為68.8%，特異性為92.3%；對于結腸息肉患者，TEG診斷其血液高凝狀態(tài)的曲線下面積為0.726，敏感性為70.3%，特異性為61.5%，略優(yōu)于TEG（曲線下面積為0.675），與相關研究結論[14-15]相符。提示在對結腸癌和結腸息肉患者凝血功能的評估中，TEG、CCT均具有一定的臨床價值，不能相互取代。

綜上所述，TEG較常規(guī)凝血功能檢測能更早地發(fā)現結腸疾病患者的凝血異常，結腸息肉患者血凝塊形成強度有所增加，表現出高凝狀態(tài)。結腸癌患者血液多個凝血指標均有明顯異常，提示顯著高凝狀態(tài)，極易發(fā)生血栓。

本研究將結腸息肉這一癌前病變與結腸癌一并進行分析，探討了疾病發(fā)生過程中患者凝血相關指標的變化，建議對凝血指標異常的結腸息肉患者進行隨訪。本研究的不足之處是屬于單中心的小樣本研究，未對不同病理特征和結腸息肉類型結腸癌患者分組進行分析，結論具有一定的局限性。后期將擴大樣本量，并增加患者長期隨訪數據，更充分地探討TEG和CCTs在臨床中的前瞻應用。