2型糖尿病對原發(fā)性膜性腎病臨床轉(zhuǎn)歸的影響

田志霞，李恒，韋麗，于雪芳，賈俊亞，閆鐵昆，李棟△

原發(fā)性膜性腎?。≒MN）是引起腎病綜合征常見的免疫性腎小球疾病之一?，F(xiàn)有研究顯示，即使采用積極的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，臨床也僅有約50%的患者能夠?qū)崿F(xiàn)蛋白尿的完全緩解［1-2］。因此，明確影響PMN患者蛋白尿完全緩解的危險(xiǎn)因素非常必要。經(jīng)腎穿刺活檢術(shù)證實(shí)，糖尿病合并腎病患者中20%～40%的患者為非糖尿病腎病［3］，而PMN是非糖尿病腎病中最常見疾?。?］。但目前有關(guān)糖尿病與PMN相關(guān)研究尚少見。本研究旨在比較PMN合并2型糖尿病（T2DM）和未合并T2DM患者的臨床病理特征，探討T2DM是否與PMN的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性收集2018年11月—2021年6月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院經(jīng)腎臟穿刺活檢術(shù)證實(shí)的PMN患者。糖尿病診斷符合我國糖尿病防治指南［5］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PMN尿蛋白完全緩解標(biāo)準(zhǔn)［6］：24 h尿蛋白≤0.3 g。腎功能惡化定義［7］：估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降至基線水平的30%或隨訪期間進(jìn)展到終末期腎?。‥SRD）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：除外繼發(fā)性因素，根據(jù)2016年國際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS）增生性腎小球腎炎病理分型診斷PMN；按Ehrenreich-Churg PMN標(biāo)準(zhǔn)分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。（2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤。（2）糖尿病腎病。（3）PMN合并其他腎小球疾病。（4）腎移植手術(shù)史。（5）1型糖尿病。（6）治療過程中出現(xiàn)其他特殊并發(fā)癥或需特殊用藥者。

1.2 治療方案依據(jù)2019年改善全球腎臟病預(yù)后組織提出的指南，治療方案主要分為免疫抑制劑治療和單用非免疫抑制劑治療，并依據(jù)患者PMN及糖尿病病情，隨訪調(diào)整用藥。免疫抑制劑治療主要包括單用激素治療、單用他克莫司治療、激素+他克莫司或環(huán)磷酰胺、激素+其他免疫抑制劑、單用其他免疫抑制劑，其他免疫抑制劑包括美羅華、雷公藤多甙片、來氟米特、嗎替麥考酚酯片。非免疫抑制劑治療主要包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑、抗凝劑、利尿劑和降脂藥物。糖尿病的治療方案包括口服降糖藥物、皮下胰島素注射和生活方式管理（包含飲食、運(yùn)動(dòng)和戒煙戒酒等方面）。

1.3 數(shù)據(jù)收集及分組 收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙情況、血壓等一般資料，空腹血糖、肌酐、白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、24 h尿蛋白定量、血清抗磷脂酶A2受體（PLA2R）等臨床資料，腎穿刺時(shí)的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、系膜區(qū)增生、基底膜厚度等病理資料。通過電話或門診每月隨訪并收集24 h尿蛋白和肌酐數(shù)據(jù)，隨訪至少6個(gè)月，隨訪截止至2021年12月或失訪。按PMN診斷之前是否已確診T2DM分為PMN合并T2DM組和PMN組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較應(yīng)用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法比較2組患者的生存曲線，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析其影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組的一般資料比較共納入PMN患者246例，中位隨訪時(shí)間18（12，24）個(gè)月。PMN合并T2DM組血糖、血尿酸、LDL-C水平均高于PMN組，24 h尿蛋白定量低于PMN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組間性別、年齡、eGFR、BMI、血壓、血紅蛋白、血漿白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、血鉀、PLA2R水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者的治療方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2 組患者的病理資料比較PMN合并T2DM組病理分期中Ⅲ+Ⅳ期比例較PMN組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組腎小球硬化、腎小球球形硬化數(shù)占總數(shù)的百分比、階段性硬化、階段性硬化數(shù)占腎小球總數(shù)的百分比、缺血性硬化、缺血性硬化數(shù)占腎小球總數(shù)的百分比、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、系膜區(qū)增生、基底膜厚度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2 組患者的預(yù)后比較在隨訪期間，共56例達(dá)到尿蛋白完全緩解，其中PMN合并T2DM組13例，PMN組43例。Kaplan-Meier曲線顯示PMN合并T2DM組累積完全緩解率較低（Log-rankχ2=4.391，P＜0.05），見圖1。在腎功能預(yù)后方面，PMN合并T2DM組中有8例（19.0%）腎功能惡化，其中1例（1.6%）在隨訪12個(gè)月后進(jìn)展為終末期腎病。PMN組中有15例（8.1%）腎功能惡化，其中1例（0.5%）在隨訪21個(gè)月后進(jìn)展到終末期腎病。2組患者腎功能惡化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=0.899，P＞0.05），見圖2。

Tab.1 Comparison of baseline features between the two groups of patients表1 2組患者的基線特征比較

Tab.2 Comparison of pathological features between the two groups of patients表2 2組患者的病理特征比較

Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis of cumulative complete response rates in two groups of patients圖1 2組患者累積完全緩解率的Kaplan-Meier曲線

Fig.2 Kaplan-Meier survival analysis of cumulative renal deterioration in two groups of patients圖2 2組患者累積腎功能惡化率的Kaplan-Meier曲線

2.4多因素Cox回歸分析以所有患者隨訪期間是否發(fā)生尿蛋白完全緩解（否=1，是=0）為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或單因素分析未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床上認(rèn)為與因變量關(guān)系密切的變量為自變量，包括空腹血糖、尿酸、LDL-C、24 h尿蛋白定量、病理分期（Ⅰ+Ⅱ期=0，Ⅲ+Ⅳ期=1）、合并T2DM（否=1，是=2），進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示合并T2DM和24 h尿蛋白定量增加是PMN患者尿蛋白未完全緩解的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of incomplete remission in PMN patients表3 PMN患者未完全緩解的多因素Cox回歸分析

3 討論

PMN是膜性腎病中常見的病理類型，占70%，且發(fā)病率呈上升趨勢［8-9］。臨床鏡檢主要的病理變化：腎小球基底膜異常增厚，免疫熒光上皮下IgG伴或不伴補(bǔ)體C3沿基底膜沉積，上皮下電子致密物大量沉積，緣于補(bǔ)體的激活及膜攻擊復(fù)合物C5b-9產(chǎn)生、IgG沉積。其臨床主要表現(xiàn)為基底膜損傷產(chǎn)生的大量蛋白尿，25%～30%的PMN繼發(fā)于惡性腫瘤、感染、結(jié)締組織疾病、藥物和空氣污染等。PMN和糖尿病分別是增長速度較快的原發(fā)性腎小球疾病和代謝性疾病，且在PMN增長人群中合并糖尿病的比例逐年增加，故糖尿病對PMN轉(zhuǎn)歸的影響程度已成為臨床上關(guān)注的問題。

目前，我國糖尿病患病率已高達(dá)9.7%，并且近幾年發(fā)病率仍呈上升趨勢［10-11］。有研究顯示，高血糖可通過增加血管緊張素Ⅱ的生成，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，并導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)改變，這可能會(huì)影響尿蛋白的緩解和腎臟功能變化，且在病理證實(shí)的合并糖尿病的非糖尿病腎病患者中，PMN占50%以上［12］。但T2DM是否影響PMN尿蛋白完全緩解和腎功能惡化的相關(guān)研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，與PMN組相比，PMN合并T2DM組患者的血尿酸、LDL-C、血糖水平較高；尿酸的升高可能與糖尿病患者存在胰島素抵抗有關(guān)，高水平的胰島素促進(jìn)近端腎小管重吸收尿酸鹽和物質(zhì)代謝紊亂引起內(nèi)源性嘌呤的增加［13］。糖尿病患者存在的LDL-C的異?？赡芘c線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、活性氧的過度增加和炎癥狀態(tài)導(dǎo)致的胰島素抵抗有關(guān)［14］。同時(shí)，與PMN組相比，PMN合并T2DM組尿蛋白定量水平降低，這與既往研究稍有不同，考慮與本研究納入部分未使用免疫抑制劑治療的人群有關(guān)，并且既往研究顯示高血脂、高水平尿蛋白是PMN未緩解的危險(xiǎn)因素［15-16］。僅從尿蛋白因素考慮PMN合并T2DM患者低尿蛋白，應(yīng)較易改善其自身預(yù)后，但本研究觀察2組患者的尿蛋白緩解曲線，PMN合并T2DM組的患者累積尿蛋白完全緩解率低于PMN組，且多因素Cox回歸分析顯示合并T2DM是PMN未能達(dá)到尿蛋白完全緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Xie等［17］研究結(jié)果一致。這可能由于高糖環(huán)境下腎臟存在血流動(dòng)力學(xué)異常，且過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而會(huì)影響蛋白尿的完全緩解，但其影響的潛在具體機(jī)制尚不清楚，值得進(jìn)一步研究。

既往研究顯示eGFR下降30%與終末期腎臟病高度相關(guān)，可作為有效預(yù)測腎功能惡化的指標(biāo)［18］。在本研究中，2組患者的腎功能惡化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎功能下降與T2DM無明顯關(guān)聯(lián)性。既往研究顯示PMN患者在診斷時(shí)接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，10年后終末期腎衰竭的發(fā)生率低于10%［19］。且高糖環(huán)境下，腎臟存在高灌注、高濾過狀態(tài)，這可能一定程度上闡釋糖尿病對PMN患者腎功能惡化無明顯影響的原因。

本研究重點(diǎn)探討PMN合并T2DM患者的臨床結(jié)局，包括蛋白尿完全緩解或腎功能惡化，為合并糖尿病的PMN患者的預(yù)后評估提供參考依據(jù)。糖尿病的病程及其他并發(fā)癥影響PMN的尿蛋白完全緩解需待進(jìn)一步研究。本研究為單中心研究，且接受腎活檢的患者通常是有選擇性的，這種選擇偏倚可能增加研究結(jié)果的不確定性。本研究未收集PMN復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)，未明確T2DM是否與復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)。因此，未來需要多中心研究及延長隨訪時(shí)間，以驗(yàn)證T2DM與PMN臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。