阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC患者的療效及安全性

周克斌，林佳偉，趙留存

西安市第九醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710054

前列腺癌是一種臨床上常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)疾病，該病早期通常無特異性的癥狀表現(xiàn)，導(dǎo)致大多數(shù)患者在就診時已處于病情中晚期，失去了接受根治性手術(shù)的機(jī)會[1]。且有研究在實踐中也發(fā)現(xiàn)，較多前列腺癌患者在接受去勢治療后，病情會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者持續(xù)性進(jìn)展，此類患者被稱作轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)[2]。目前針對mCRPC的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確，尚未有特效的治療方案，較為常用的藥物包括潑尼松、多西他賽等，但它們在總體療效方面尚有待提升[3]。阿比特龍屬于一種CYP17抑制劑，是新型的抗雄激素藥物，近年來關(guān)于其在前列腺癌患者中的療效受到了較多臨床關(guān)注[4-5]。本研究旨在探討新型抗雄激素藥物阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC患者的療效及安全性，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年10月至2021年10月西安市第九醫(yī)院泌尿外科收治的90例mCRPC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過病理標(biāo)本檢查診斷為前列腺癌，且患者接受雄激素剝奪治療失敗，即雄激素剝奪治療1周后，連續(xù)3次、間隔2周的前列腺特異性抗原(PSA)檢查結(jié)果升高，則可確診為mCRPC[6]；(2)年齡50～80歲；(3)預(yù)計生存周期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其余惡性腫瘤；(2)合并機(jī)體重要組織器官功能障礙；(3)合并垂體功能障礙、腎上腺皮質(zhì)功能障礙；(4)血液系統(tǒng)功能異常、免疫功能障礙；(5)精神系統(tǒng)、認(rèn)知功能異常。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組45例。兩組患者的基線資料情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)45 45年齡(歲)70.94±6.72 71.62±5.88 0.511 0.611病程(年)2.48±0.52 2.55±0.47 0.670 0.505 Gleason評分(分)8.46±1.58 8.42±1.67 0.117 0.907骨轉(zhuǎn)移36(80.00)34(75.56)0.257 0.612淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13(28.89)14(31.11)0.053 0.818

1.2 治療方法對照組患者采用潑尼松片(規(guī)格5 mg，廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207)治療，5 mg/次，2次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿比特龍片(規(guī)格0.25 g，廠家：Patheon Inc.，批準(zhǔn)文號H20150264)治療，1 g/次，1次/d。兩組患者均以21 d為一個療程，連續(xù)治療兩個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評價方法(1)臨床療效：比較兩組患者治療兩個療程后的臨床療效。療效評價方法[7]：完全緩解，血清PSA水平正常，結(jié)果0～4 ng/mL；部分緩解，血清PSA水平和治療前相比降低程度≥50%；穩(wěn)定，血清PSA水平和治療前相比降低≥25%且＜50%；進(jìn)展，血清PSA水平和治療前相比降低程度不足25%或者升高；總有效率=完全緩解+部分緩解。(2)血清PSA、睪酮水平：采集治療前、治療兩個療程后兩組患者的空腹靜脈血標(biāo)本5 mL，常規(guī)離心處理，轉(zhuǎn)速3 500 r/min、半徑10 cm，時間15 min，收集上層血清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清PSA水平，使用放射免疫法測定睪酮水平。(3)排尿情況：記錄兩組患者治療前、治療兩個療程后的最大尿流率(Qmax)和殘余尿量，其中最大尿流率使用尿流率計測定，殘余尿量指患者排尿后膀胱內(nèi)所殘余的尿量，使用導(dǎo)尿管導(dǎo)出后進(jìn)行測定。(4)安全性：記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)，包括高血壓、低鉀血癥、乏力、惡心嘔吐、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS26.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的臨床療效總有效率為82.22%，明顯高于對照組的62.22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.486，P=0.034＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血清PSA、睪酮水平比較治療后，兩組患者的血清PSA、睪酮水平明顯低于治療前，且觀察組患者血清PSA、睪酮水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清PSA、睪酮水平比較(±s，ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的血清PSA、睪酮水平比較(±s，ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)45 45治療前59.46±5.81 60.03±5.47 0.479 0.633治療后15.82±3.61a 22.67±3.40a 9.266 0.001治療前1.20±0.16 1.18±0.23 0.479 0.633治療后0.67±0.13a 0.85±0.16a 5.857 0.001 PSA 睪酮

2.3 兩組患者治療前后的排尿情況比較治療后，兩組患者的Qmax明顯高于治療前，殘余尿量明顯低于治療前，且觀察組患者的Qmax明顯高于對照組，殘余尿量明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的排尿情況比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的排尿情況比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)45 45治療前9.34±1.86 9.40±1.72 0.159 0.874治療后15.85±2.14a 12.16±2.01a 8.431 0.001治療前35.62±3.85 36.07±3.26 0.598 0.551治療后21.06±2.45a 27.33±2.17a 12.851 0.001 Qmax(mL/s) 殘余尿量(mL)

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.78%，略高于對照組的13.33%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.338，P=0.561＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

前列腺癌是一種對男性生殖健康有著嚴(yán)重威脅的惡性腫瘤，發(fā)病部位主要位于前列腺上皮組織，但多數(shù)患者在就診時無法接受根治性手術(shù)治療，只能選擇去勢治療，然而mCRPC是前列腺癌患者去勢治療后難以避免的一個結(jié)局，可進(jìn)一步增加臨床治療難度[8-9]?；熓莔CRPC患者較為常用的方案，雖然在延長生存時間上有較好的作用，但前列腺癌患者多數(shù)年齡較高、機(jī)體基礎(chǔ)情況較差，化療所帶來的不良反應(yīng)較多，部分患者可由于難以耐受不良反應(yīng)而停藥，導(dǎo)致總體療效降低。因此在目前臨床上多選擇潑尼松治療mCRPC，和化療藥物相比，化療安全性更好，但單用的療效尚有待提升[10-11]。由此可見，尋找一種療效及安全性均較好的方案治療mCRPC患者顯得十分重要。

有研究認(rèn)為，mCRPC患者血清睪酮在達(dá)到去勢水平之后，仍然可通過腎上腺軸等性腺外的途徑生成雄激素，在此過程中CYP17占據(jù)著重要地位。CYP17屬于CYP/CYP450的家族成員，主要存在于腎上腺、睪丸、前列腺癌細(xì)胞之中，其能夠催化孕激素、孕烯醇酮等物質(zhì)，促使雄激素合成[12-13]。阿比特龍則是一種CYP17抑制劑，對CYP17具有選擇性抑制作用，可直接抑制雄激素合成過程。國外有研究指出，mCRPC患者使用阿比特龍治療后可明顯獲益，可作為患者化療后的一種替代治療方案或者二線治療方案[14]。也有報道顯示，1 000 mg/d的阿比特龍持續(xù)性治療可降低50%～57%mCRPC患者的血清PSA水平，抑制疾病進(jìn)展[15]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合阿比特龍治療的患者血清PSA、睪酮水平、Qmax、殘余尿量改善情況更明顯，且臨床療效總有效率為82.22%，總體效果滿意。主要原因是阿比特龍在進(jìn)入機(jī)體后，能夠水解成具有活性的代謝產(chǎn)物，并對CYP17A1酶的活性產(chǎn)生選擇性抑制作用，積極阻斷雄激素合成作用和睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化過程，且其對腫瘤合成、腎上腺來源的雄激素生成過程也能產(chǎn)生阻斷作用，積極抑制雄激素生成，加上潑尼松抑制結(jié)締組織增生的作用，兩種藥物之間相互協(xié)同，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤目的，積極改善患者的排尿癥狀。此外，本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阿比特龍治療的患者在不良反應(yīng)方面未明顯增加，這和既往研究結(jié)果具有相似性[16]，也顯示出阿比特龍在mCRPC患者的應(yīng)用中具有安全性。但由于本研究納入的患者普遍年齡較高，考慮化療所帶來的不良反應(yīng)，因此在治療方案上面未選擇多西他賽進(jìn)行治療，但在今后的試驗中，還需繼續(xù)開展更多組別、多用藥方案的對比，且本研究時間較短，未能觀察對患者更遠(yuǎn)期生存率的影響，今后也將持續(xù)性驗證阿比特龍的療效及安全性。

綜上所述，新型抗雄激素藥物阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC患者有助于促進(jìn)疾病恢復(fù)，改善排尿情況，臨床治療效果滿意，且安全性好。