中藥專利復(fù)方治療蕁麻疹的用藥規(guī)律分析

陳娟娟， 劉鵬， 張?zhí)锰茫?王金華， 鐘欣欣， 李東海， 查旭山

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

蕁麻疹（urticaria）是因皮膚、黏膜小血管通透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)大小不等的紅斑、風(fēng)團，常伴有瘙癢癥狀，部分患者可伴有血管性水腫；病程不超過6周者屬于急性蕁麻疹，病程大于6周為慢性蕁麻疹[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，全世界約五分之一的人患過急性蕁麻疹，其中20%～45%的患者可進展為慢性蕁麻疹[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未明確蕁麻疹的具體發(fā)病機制，認為蕁麻疹與自身免疫、環(huán)境、感染、凝血、維生素D缺乏等因素相關(guān)[3]。蕁麻疹的西醫(yī)常規(guī)治療方案以內(nèi)服抗組胺藥物為主，對于病情難以控制者，可使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等[4]，這些藥物的使用雖能取得短期療效，但常易復(fù)發(fā)，部分急性蕁麻疹因早期病情控制不佳，容易進展為慢性蕁麻疹，治療難度也明顯上升。慢性蕁麻疹需長期反復(fù)用藥，持續(xù)的用藥及藥物不良反應(yīng)極大地降低了患者生活質(zhì)量，并給患者帶來較大的心理及經(jīng)濟負擔，甚至可致患者產(chǎn)生焦慮、恐懼、抑郁心理[5]。尋找可有效控制蕁麻疹患者病情、減輕不良反應(yīng)及防止復(fù)發(fā)的治療手段是目前臨床亟需解決的問題。

蕁麻疹為中醫(yī)藥治療皮膚病的優(yōu)勢病種之一。中醫(yī)藥治療蕁麻疹可達標本兼治之效，不僅能有效緩解患者瘙癢、減少風(fēng)團數(shù)目，同時可調(diào)理患者體質(zhì)、平衡氣血陰陽，恢復(fù)機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而達到短期治愈疾病、遠期防止復(fù)發(fā)的效果。此外，中醫(yī)藥還兼具藥價低廉、不良反應(yīng)少等優(yōu)點[6]。

中藥專利復(fù)方來源于臨床醫(yī)家長期的臨床實踐總結(jié)，具有較高的臨床和學(xué)術(shù)價值。我國在1985年開始實施專利法，并于1993年開始將藥品作為專利保護對象。中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫收錄了1985年至今的中國專利，數(shù)據(jù)每2周與國家知識產(chǎn)權(quán)局同步更新，該數(shù)據(jù)庫用于國內(nèi)藥物專利的檢索具有最佳的專業(yè)性、全面性以及權(quán)威性[7]。

采用數(shù)據(jù)挖掘的方法對龐雜的中藥處方從不同維度進行分析，可直觀地展示其潛在規(guī)律、發(fā)現(xiàn)共性特點，在現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗傳承和發(fā)展中發(fā)揮了較大的促進作用[8]。為更好地繼承前人經(jīng)驗，探索蕁麻疹的優(yōu)化診療方法，本研究采用中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫檢索治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方，基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中藥專利復(fù)方治療蕁麻疹的用藥規(guī)律，以期為臨床治療蕁麻疹提供理論基礎(chǔ)和用藥思路。

1 資料與方法

1.1中藥專利復(fù)方資料的來源與篩選檢索中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫，以“蕁麻疹”和“中藥”或“方劑”為主題詞，檢索治療蕁麻疹的專利復(fù)方。檢索專利發(fā)表時限為1985年至2021年1月。

納入治療蕁麻疹的內(nèi)服中藥專利復(fù)方。排除以下中藥專利資料：（1）由一味中藥組成的單方；

（2）組成相同但劑型不同而重復(fù)申請的中藥專利復(fù)方；（3）外用中藥制劑；（4）同時含中藥和西藥成分的復(fù)方；（5）中藥有效化學(xué)成分提取制劑；（6）日常保健藥膳、茶飲以及其他與本病不相關(guān)的專利等。

1.2中藥專利復(fù)方數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)規(guī)范將從中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫檢索得到的治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方錄入至Excel表格。根據(jù)《中藥學(xué)》（第10版）[9]、《中華人民共和國藥典》（2020年版）[10]規(guī)范相關(guān)藥物名稱，如將“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”，“川軍”規(guī)范為“大黃”，“元參”規(guī)范為“玄參”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”。

1.3數(shù)據(jù)導(dǎo)入與核對將整理后的Excel數(shù)據(jù)表導(dǎo)入由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺網(wǎng)頁版，對數(shù)據(jù)進行標準化處理，由兩人雙向核對無誤后納入醫(yī)案分析池。

1.4數(shù)據(jù)分析方法采用古今醫(yī)案云平臺系統(tǒng)中的“數(shù)據(jù)挖掘”模塊，對納入分析池的治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方進行藥物頻次、功效、性味歸經(jīng)分析以闡明用藥的總體規(guī)律，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析挖掘常用藥對，通過聚類分析探索主要證型，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘核心處方。

2 結(jié)果

2.1藥物頻次分析共納入320首治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方，包含藥物607味，藥物使用總頻次為4 361次。用藥頻次＞90次的藥物有7味，即防風(fēng)、蟬蛻、荊芥、當歸、地膚子、甘草、白鮮皮。用藥頻次居前20位的中藥的頻次及頻率（頻次/4 361×100%）見表1。

表1 治療蕁麻疹的320首中藥專利復(fù)方藥物中頻次居前20位的中藥分布情況Table 1 Distribution of the herbs with the leading 20 frequency in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.2中藥功效分析依照《中藥學(xué)》（第10版）[9]及《中華人民共和國藥典》（2020年版）[10]對320首治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方的607味藥物進行功效歸類，其中頻次居前10位的中藥功效分布情況如下：清熱解毒（391次）、透疹（355次）、疏風(fēng)散熱（346次）、清熱燥濕（266次）、清熱涼血（213次）、利水消腫（198次）、潤腸通便（195次）、祛風(fēng)解表（162次）、清熱利濕（135次）、解表散風(fēng)（125次）。結(jié)果見圖1。

圖1 治療蕁麻疹的320首中藥專利復(fù)方藥物中頻次居前10位的功效分布情況Figure 1 Distribution of the therapeutic actions with the leading 10 frequency in herbs of the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.3中藥屬性分析對320首治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方的607味藥物的性味統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，藥性居前4位的依次為寒（1 138次，占比26.09%）、溫（826次，占比18.94%）、微溫（547次，占比12.54%）、平（547次，占比12.54%）；五味頻次居前3位的分別為辛（1 746次，占比40.04%）、甘（1 682次，占比38.57%）、苦（1 626次，占比37.29%）；歸經(jīng)居前5位的分別為肝經(jīng)（1 887次，占比43.27%）、肺經(jīng)（1 586次，占比36.37%）、脾經(jīng)（1 266次，占比29.03%）、胃經(jīng)（1 207次，占比27.68%）、心經(jīng)（1 059次，占比24.28%）。結(jié)果見圖2。

圖2 治療蕁麻疹的320首中藥專利復(fù)方藥物的性味歸經(jīng)雷達圖Figure 2 Distribution of the nature，taste and meridian tropism of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置最小支持度為0.1，最低置信度為0.8，對治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到“當歸，荊芥-->防風(fēng)”“赤芍，當歸-->防風(fēng)”等11個藥物組合。結(jié)果見表2。

表2 治療蕁麻疹的320首中藥專利復(fù)方藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 2 Association rule analysis of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.5用藥聚類分析對320首治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方的607味藥物中用藥頻次居前30位的中藥進行聚類分析，得到5個聚類。聚類1的藥物組成為防風(fēng)、蟬蛻、荊芥、當歸、赤芍、川芎；聚類2的藥物組成為地膚子、白鮮皮、苦參、甘草；聚類3的藥物組成為白芍、桂枝、黃芪、白術(shù)、甘草；聚類4的藥物組成為牡丹皮、茯苓、生地黃、牛蒡子、僵蠶；聚類5的藥物組成為連翹、金銀花、浮萍、麻黃、何首烏、黃芩、白芷、蒼術(shù)、蛇床子、紫草、柴胡。結(jié)果見圖3。

圖3 治療蕁麻疹的320首中藥專利復(fù)方藥物中頻次居前30位的中藥聚類分析Figure 3 Cluster analysis of the herbs with the leading 30 frequency in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

2.6復(fù)雜系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)分析對320首治療蕁麻疹的中藥專利復(fù)方的607味藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得到核心藥物42味中藥，這些藥物均為消風(fēng)散、銀翹散、黃芪桂枝五物湯、玉屏風(fēng)散、苓桂術(shù)甘湯、桂枝茯苓丸、當歸飲子、八珍湯等方劑的組成藥物。42味中藥按功效分類，其主要分布如下：發(fā)散風(fēng)寒藥如防風(fēng)、荊芥、麻黃、白芷、桂枝；疏散風(fēng)熱藥如柴胡、蟬蛻、薄荷、葛根、牛蒡子；透疹消瘡藥如荊芥、薄荷、葛根、蟬蛻、浮萍、牛蒡子；祛風(fēng)除濕藥如秦艽、蒼術(shù)、徐長卿；清熱解毒藥如黃芩、連翹、蒲公英、金銀花、蛇床子、土茯苓；清熱涼血藥如生地黃、牡丹皮、赤芍、丹參、紫草；利水消腫藥如黃芪、浮萍、茯苓；祛風(fēng)止癢藥如地膚子、苦參、白鮮皮；清熱利濕藥如梔子、茵陳；養(yǎng)血滋陰藥如何首烏、熟地黃。結(jié)果見圖4。

圖4 治療蕁麻疹的320首中藥專利復(fù)方藥物的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析Figure 4 Complex network analysis of the herbs in the 320 patent Chinese medicine compound prescription for the treatment of urticaria

3 討論

中醫(yī)學(xué)將蕁麻疹歸為“癮疹”“鬼飯疙瘩”等范疇。中醫(yī)藥論治蕁麻疹已有數(shù)千年歷史。其病名首見于《素問·四時刺逆從論篇》：“少陰有余，病皮痹、癮疹”。中醫(yī)認為，蕁麻疹的發(fā)病與體質(zhì)特異、外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等密切相關(guān)，其中外邪侵襲又以風(fēng)邪為主導(dǎo)[11]。隋代巢元方在《諸病源候論》提出：“人皮膚虛，為風(fēng)邪所折，則起癮疹”；“邪氣客于肌膚，復(fù)逢風(fēng)寒相折，則起風(fēng)瘙癮疹”。其病機為表虛被風(fēng)邪所犯。風(fēng)為百病之長，常夾雜他邪入侵機體而誘發(fā)本病。國醫(yī)大師禤國維教授認為蕁麻疹的病機為素體稟賦不耐，風(fēng)濕熱諸邪侵襲，治療要分清虛實、緩急，急性者以疏風(fēng)清熱、通腑利濕、涼血解毒為主，慢性者以益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)固表為要[12]。晁恩祥教授認為“風(fēng)邪伏留”為本病的主要原因，當以祛邪外出為首要治則，論治以分期及氣血虛實辨證為綱，急性期以疏風(fēng)宣肺為主，慢性期則以養(yǎng)血活血、調(diào)和營衛(wèi)為要，并善用蟲類藥等搜風(fēng)止癢之品[13]。蕁麻疹病情較為復(fù)雜，為難以根治的皮膚性疾病，各醫(yī)家在論治方面均有獨到見解。通過數(shù)據(jù)挖掘方法，從不同角度闡釋蕁麻疹的用藥規(guī)律，有助于提升蕁麻疹的臨床療效。

本研究的用藥頻次統(tǒng)計分析顯示，用藥頻次居前10位的藥物依次為防風(fēng)、蟬蛻、荊芥、當歸、地膚子、甘草、白鮮皮、苦參、生地黃、赤芍。防風(fēng)微溫不燥，為祛風(fēng)之專藥，既能散風(fēng)寒，又能發(fā)散風(fēng)熱，兼可勝濕；荊芥味辛、苦而性溫，具有逐風(fēng)邪、除濕毒、散瘡痍之效。防風(fēng)、荊芥相須為用可開腠理、透毛竅、逐風(fēng)邪。藥理研究結(jié)果顯示，防風(fēng)、荊芥皆具有鎮(zhèn)靜、抗凝、抗過敏等作用[14-15]。蟬蛻疏散風(fēng)熱、透疹止癢，張錫純譽其為治癮疹之要藥，曰其“善托癮疹外出，有皮以達皮之力”?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，蟬蛻能抑制非特異性免疫及變態(tài)反應(yīng)、降低血清中促炎細胞因子的表達，從而產(chǎn)生抗過敏、抗炎的作用[16]。當歸辛溫而能潤，辛氣散發(fā)，合于木性，故可祛風(fēng)；潤則補血，能透入中焦榮氣之分，為補血養(yǎng)血之圣藥。地膚子可清熱利濕，祛風(fēng)止癢；白鮮皮清熱燥濕，祛風(fēng)解毒。地膚子與白鮮皮二者臨床多相須為用，使風(fēng)邪得出，濕熱得解，毒邪外透，癮疹可消[17-18]。苦參善治濕瘡、癮疹、皮膚瘙癢等癥，藥理學(xué)研究表明苦參素抗炎、抗過敏作用顯著[19]。甘草長于解毒。蕁麻疹的發(fā)病與“毒”邪內(nèi)伏密切相關(guān)，風(fēng)寒濕熱之邪夾雜，化為毒邪，蘊結(jié)體內(nèi)，內(nèi)傷臟腑、氣血，故在蕁麻疹的治療中投以“解毒”之藥尤為重要，急、慢性蕁麻疹皆可隨證用之[12]。生地黃、赤芍為清熱涼血常用組合，二者合用可涼血滋陰以祛風(fēng)。

藥物性味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，四氣中以寒性、溫性為主，其次為微溫、微寒、平性；五味以辛味、苦味為主，甘味次之。辛能行、能散，辛味藥具有散表邪、行氣滯等特性，辛溫之藥則可祛風(fēng)除濕；苦能泄、能燥，苦寒之品可清熱燥濕；平性藥寒、熱之性不明顯，藥性平和，具有“和合調(diào)平”“平衡陰陽”的作用。歸經(jīng)以歸肝經(jīng)、肺經(jīng)為主，胃經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)次之。肝藏血，主疏泄，為風(fēng)木之臟，風(fēng)氣通于肝。肝氣不和，可引動內(nèi)風(fēng)，與外風(fēng)相引，從而誘發(fā)蕁麻疹的發(fā)作，故常從肝論治蕁麻疹。肺通于天氣，外合皮毛，主宣發(fā)和肅降。蕁麻疹的皮膚水腫性紅斑、風(fēng)團多與肺失宣降有關(guān)。脾胃為水谷之海，可運化水谷精微至五臟六腑，水谷精微經(jīng)心、肺的化生作用而為氣血，氣血充足則不易感邪而發(fā)病?！爸T痛癢瘡，皆屬于心”，心主血脈，心火過旺、心血虧虛、心陰不足、心神不安等皆可導(dǎo)致風(fēng)邪內(nèi)動，故心與蕁麻疹的發(fā)病密切相關(guān)[20]。

藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，藥物組合以“當歸，荊芥-->防風(fēng)”“赤芍，當歸-->防風(fēng)”“川芎，防風(fēng)-->當歸”為主，均含有祛風(fēng)藥及調(diào)血藥。風(fēng)為陽邪，隨血而運行周身，氣血運行順暢，風(fēng)邪則無所依附；同時，疏風(fēng)散邪又可調(diào)和氣血，故祛風(fēng)與養(yǎng)血兩大治法相輔相成。

聚類分析結(jié)果顯示，聚類1的藥物具有祛風(fēng)止癢、補血活血、滋陰潤燥的功效，適用于風(fēng)團色淡紅，頭暈，心悸，舌淡而尖紅，脈細數(shù)等屬血虛夾熱而致風(fēng)邪內(nèi)動者；聚類2的藥物具有清熱燥濕、祛風(fēng)解毒止癢之效，對于瘙癢明顯，風(fēng)團色紅，伴口苦口臭，大便粘臭，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)等屬濕熱蘊膚證者尤為適宜；聚類3的藥物具有益氣固表、調(diào)和營衛(wèi)之功，善治風(fēng)團反復(fù)發(fā)作，色淡紅或白，遇風(fēng)即加重，易感冒，伴體倦乏力，自汗出，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈浮弱等屬表虛不固、營衛(wèi)不和之證；聚類4的藥物具有清營涼血、疏風(fēng)透疹止癢的功效，適用于風(fēng)團較大，色鮮紅灼熱，心煩身熱，瘙癢難寐，舌紅少苔，脈細數(shù)等屬熱入氣營者；聚類5的藥物具有清熱除濕、涼血解毒、祛風(fēng)止癢之功，對于風(fēng)寒濕熱夾雜而屬實證者可隨癥化裁運用。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心藥物為消風(fēng)散、銀翹散、黃芪桂枝五物湯、玉屏風(fēng)散、苓桂術(shù)甘湯、桂枝茯苓丸、當歸飲子、八珍湯等方劑的組成藥物。方從法出，核心處方體現(xiàn)了治療蕁麻疹的關(guān)鍵治法為疏風(fēng)散邪、清熱除濕、涼血解毒、透疹消瘡、益氣養(yǎng)血、調(diào)和營衛(wèi)等。消風(fēng)散出自陳實功的《外科正宗》，有疏散風(fēng)邪、祛濕止癢、養(yǎng)血活血之效，主治“風(fēng)濕侵淫血脈，致生瘡疥，瘙癢不絕，及大人小兒風(fēng)熱癮疹”。徐潔[21]研究消風(fēng)散加減聯(lián)合西藥治療風(fēng)濕型急性蕁麻疹的臨床療效，結(jié)果顯示其總有效率可高達97.96%。銀翹散為“辛涼平劑”，善治風(fēng)熱感冒。李翠珍[22]在臨床運用中發(fā)現(xiàn)，此方治療伴有惡風(fēng)、遇冷風(fēng)加重、舌尖紅、脈浮數(shù)等表現(xiàn)的急性蕁麻疹患者可獲良效。玉屏風(fēng)散可益氣固表、祛風(fēng)止癢。符娟等[23]觀察常規(guī)西藥聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療表虛不固型慢性蕁麻疹，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的臨床療效顯著，且不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率皆明顯低于單純西藥組。苓桂術(shù)甘湯為祛濕劑，可溫陽化飲、健脾利濕。歐陽衛(wèi)權(quán)教授常將此方運用于治療伴有心慌、頭暈、齒痕舌、苔白潤、沉細等證候表現(xiàn)的慢性蕁麻疹患者[24]。薈萃分析表明當歸飲子加減治療尤適用于血虛風(fēng)燥型的慢性蕁麻疹患者[25]。桂枝茯苓丸可活血祛瘀、調(diào)和氣血，黃煌教授常用此方治療“瘀血”證候表現(xiàn)明顯的慢性蕁麻疹患者，如伴有舌質(zhì)暗紅、有瘀點或舌底脈絡(luò)曲張暗黑、肌膚甲錯、下腹部壓痛等證候[26]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，有溫陽益氣、調(diào)和營衛(wèi)之效。朱其杰教授在此方上基礎(chǔ)上加祛風(fēng)止癢之蟬蛻、防風(fēng)、白蒺藜等，治療蕁麻疹屬營衛(wèi)虛弱者，療效突出[27]。八珍湯為氣血雙補之劑，臨床常適用于治療有神疲乏力、納眠差、舌淡、脈細等體虛證候表現(xiàn)的氣血兩虛型慢性蕁麻疹[28]。消風(fēng)散、銀翹散、玉屏風(fēng)散、當歸飲子、八珍湯均為蕁麻疹中醫(yī)診療指南中推薦的常用方劑[29]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析還發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯、苓桂術(shù)甘湯、桂枝茯苓丸等核心藥物組方充分體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治的特點，臨床治療當根據(jù)具體病情隨證治之。

綜上，本研究結(jié)果顯示，中藥專利復(fù)方治療蕁麻疹使用頻次最高的藥物為祛風(fēng)止癢、疏散風(fēng)熱、清熱除濕、涼血解毒、養(yǎng)血活血之品，現(xiàn)代藥理研究提示此類藥多具有抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)靜、抗凝、免疫調(diào)節(jié)等功效。蕁麻疹的病機以風(fēng)邪襲表為主，兼夾寒、濕、熱、瘀、毒、虛等病理因素。臨床治療當以疏風(fēng)止癢為本，結(jié)合不同分期辨證論治，輔以清熱除濕、涼血解毒、透疹消瘡、益氣固表、養(yǎng)血活血、滋陰潤燥、調(diào)和營衛(wèi)等不同治法。用藥當寒溫并用，肝、脾、肺、心等諸臟并調(diào)，可選組方消風(fēng)散、銀翹散、玉屏風(fēng)散、當歸飲子、八珍湯、黃芪桂枝五物湯、苓桂術(shù)甘湯、桂枝茯苓丸等加減。

本研究通過古今醫(yī)案云平臺分析了中藥專利復(fù)方治療蕁麻疹的用藥規(guī)律，可為臨床中藥治療蕁麻疹提供理論支撐和用藥參考。但是本研究未涉及劑量、不同證型的用藥規(guī)律以及核心方藥的作用機制等，今后對此有待進一步研究，從而能更針對性地服務(wù)于臨床，提高療效。