周忠明教授治療封閉抗體缺乏所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)

夏承紅，周忠明

（湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430061）

0 引言

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產(chǎn)。對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義，不同國(guó)家或地區(qū)，在是否為同一性伴侶、自然流產(chǎn)的次數(shù)、流產(chǎn)發(fā)生孕周、連續(xù)性、是否包括生化妊娠等方面有爭(zhēng)議。2017年ESHRE指南中，將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為連續(xù)發(fā)生2次及以上，妊娠不滿24周的胎兒丟失，特別強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性[1]。相關(guān)專家根據(jù)我國(guó)現(xiàn)實(shí)因素，建議將連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)，妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，包括生化妊娠，強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)發(fā)生的連續(xù)性，重視流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。

周忠明教授對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，特別重視封閉抗體對(duì)患者的影響，利用中西醫(yī)結(jié)合診療方案使妊娠成功率明顯提高?，F(xiàn)將導(dǎo)師周忠明教授治療封閉抗體缺乏所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

1.1 西醫(yī)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

西醫(yī)認(rèn)為導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因主要包括遺傳、解剖、內(nèi)分泌、免疫、血栓前狀態(tài)等因素。

正常妊娠時(shí)，胚胎作為一種同種半異體植入母體內(nèi)，有一半的基因源自父親，胚胎能在母體內(nèi)免受母體免疫攻擊而存活，既需要母體自身免疫系統(tǒng)不被過(guò)度激活，又需要母-胎界面免疫耐受的形成[3]。故可將免疫因素所致的RSA分為自身免疫型和同種免疫型。自身免疫型導(dǎo)致RSA的機(jī)制主要為誘導(dǎo)血栓形成和炎癥反應(yīng)，直接或間接造成胎兒、胎盤損傷，致妊娠失敗。同種免疫型主要是母-胎界面免疫耐受失衡有關(guān)，包括封閉抗體缺乏、人類白細(xì)胞抗原異常、T細(xì)胞、NK細(xì)胞異常等。周忠明教授認(rèn)為封閉抗體缺乏，導(dǎo)致母體免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊胚胎父系抗原，胚胎無(wú)以逃避母體免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致患者反復(fù)的妊娠丟失。研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，與封閉抗體缺乏的相關(guān)性也增加[4]。

封閉抗體是胚胎所帶的父源性人類白細(xì)胞抗原、滋養(yǎng)層及淋巴反應(yīng)細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原等刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體，是胚胎保護(hù)性抗體。封閉抗體一方面通過(guò)封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的毒性作用，阻止其對(duì)胚胎的殺傷；另一方面通過(guò)產(chǎn)生一種獨(dú)特性抗體與對(duì)胚胎有害的免疫活性細(xì)胞相互作用，切斷母體對(duì)胎兒過(guò)激的免疫應(yīng)答，從而降低母體對(duì)胚胎的排斥，形成母-胎界面的免疫耐受，提高妊娠的成功率。

1.2 中醫(yī)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

中醫(yī)對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的認(rèn)識(shí)，可將其歸于“數(shù)墮胎”“滑胎”等，表現(xiàn)為“屢孕屢墮，應(yīng)期而下”的臨床特點(diǎn)。探其病因病機(jī)，一為母體沖任不固，二為稟賦不足，胎元不健。其發(fā)病與腎、肝、脾三臟及沖任不調(diào)密切相關(guān)，本病以“虛”為本，“瘀”“郁”為標(biāo)。腎為先天之本，主生殖，腎氣旺，則胎元固；沖為血海，任主胞宮，陰脈之海，沖任調(diào)，則胎元固；“女子以肝為先天”，肝主疏泄，主藏血，維持氣血運(yùn)行以養(yǎng)胎；脾胃為后天之本，氣血生化之源，氣血調(diào)和，則下注胞宮以養(yǎng)胎。潘迪[5]等通過(guò)對(duì)中醫(yī)古籍的整理提出腎虛、氣血虧虛和沖任失養(yǎng)為導(dǎo)致滑胎的主要病因病機(jī)，脾胃虛弱、氣血瘀滯等也可導(dǎo)致滑胎。由此可見(jiàn)，本病的病因病機(jī)可歸納為腎虛、氣血虛弱、沖任失養(yǎng)、肝郁、血瘀等導(dǎo)致胎元不固。

周忠明教授認(rèn)為在臨床實(shí)踐中，腎虛血瘀兼脾虛證是常見(jiàn)類型之一?！杜萍浴访鞔_指出：“女子腎臟系于胎，是母之真氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元”。胎兒在母體內(nèi)，依靠母體腎以系之，氣以載之，腎虛，則胎元不固。瘀血既是致病因素，也是反復(fù)流產(chǎn)病理產(chǎn)物。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中曰: “不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無(wú)血養(yǎng)，故小產(chǎn)?！碧涸谀阁w內(nèi)需要血以養(yǎng)之，氣血下注胞宮以濡養(yǎng)胎兒，需要血脈流暢，而血以通為用，若淤血內(nèi)阻，血行瘀滯，則胎元失養(yǎng)，妊娠失敗。古人認(rèn)為非精血無(wú)以立形體之基，非水谷無(wú)以成形體之壯，可以得出成形在先天之腎氣，養(yǎng)形在于后天之脾胃，先天不足，后天失養(yǎng)，則胎隕難留。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，封閉抗體作為一種保護(hù)性抗體，幫助胚胎逃避母體免疫系統(tǒng)的攻擊。中醫(yī)疾病發(fā)生是正邪斗爭(zhēng)的結(jié)果，正虛邪實(shí)則發(fā)病。祖國(guó)醫(yī)學(xué)“正氣學(xué)說(shuō)”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫學(xué)說(shuō)有著密切關(guān)聯(lián)。中醫(yī)有“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”的理論；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣有抵御外邪、自我調(diào)節(jié)，維持陰陽(yáng)平衡、自我康復(fù)的作用；其與現(xiàn)代免疫學(xué)的免疫預(yù)防、免疫穩(wěn)定、免疫監(jiān)督的觀點(diǎn)不謀而合。在現(xiàn)代中醫(yī)免疫學(xué)的研究中[6-7]，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)正氣理論與現(xiàn)代免疫學(xué)有密切聯(lián)系，中醫(yī)藥對(duì)調(diào)節(jié)免疫功能有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。周忠明教授認(rèn)為，封閉抗體缺乏的RSA患者，脾腎虛為病因，血瘀為病理過(guò)程，妊娠丟失為病理結(jié)果。數(shù)墮胎導(dǎo)致腎氣受損，充任損傷，再次妊娠時(shí)，氣血下注胞宮養(yǎng)胎時(shí)，氣血運(yùn)行受阻，氣滯則血瘀，形成瘀血，瘀血不去，新血難生，影響胎兒發(fā)育，最終導(dǎo)致妊娠再次失敗，形成惡行循環(huán)。

2 治療原則

基于RSA的病因病機(jī)，周忠明教授臨床上主要用中西醫(yī)結(jié)合的診療方案。用中藥聯(lián)合免疫療法，同時(shí)將中醫(yī)“治未病”理論貫穿其中，堅(jiān)持孕前調(diào)理，孕后保胎的原則。告知RSA患者“預(yù)培其損”的重要性與孕前孕后堅(jiān)持用藥的必要性，同時(shí)告知患者注意情志調(diào)節(jié)。

對(duì)于孕前調(diào)理，側(cè)重于調(diào)經(jīng)與調(diào)節(jié)免疫。針對(duì)RSA患者，周忠明教授建議完善相關(guān)檢查，排除遺傳、內(nèi)分泌、輸卵管堵塞、宮腔粘連、內(nèi)膜受損、宮腔異物或其他免疫系統(tǒng)疾病等相關(guān)因素，為下次妊娠創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境。對(duì)于封閉抗體陰性的患者，周忠明教授臨床上根據(jù)免疫應(yīng)答原理提前1月進(jìn)行干預(yù)，予患者阿司匹林腸溶片25mg qd po與醋酸潑尼松片2.5mg qd po，直至NT檢查正常后停藥。潑尼松為糖皮質(zhì)激素，為常用免疫抑制劑。研究表明，潑尼松能降低母體免疫應(yīng)答，起到免疫抑制作用，降低母體對(duì)胎兒的免疫排斥；同時(shí)潑尼松能刺激滋養(yǎng)細(xì)胞分泌HCG，作用于黃體顆粒細(xì)胞，抑制黃體溶解，改善母體黃體功能，進(jìn)而降低RSA發(fā)生率[8]。此外，潑尼松還具有抗炎，減少炎性滲出，抑制組胺等毒性物質(zhì)的釋放，降低對(duì)胚胎的直接毒性作用及防止毒性物質(zhì)的釋放激活母體免疫應(yīng)答，提高妊娠成功率。妊娠期女性本身血液處于高凝狀態(tài)，阿司匹林是常用抑制血小板凝集藥物，有較強(qiáng)抗血栓形成功能，預(yù)防早期RSA患者的血栓形成，同時(shí)改善胎盤微循環(huán)狀態(tài)，保證胎兒的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，提高妊娠成功率。研究表明，小劑量的潑尼松聯(lián)合阿司匹林可降低母體免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)母體血液高凝狀態(tài)，改善胎盤血流灌注，改善母體內(nèi)分泌功能，改變?nèi)焉锝Y(jié)局。

對(duì)于孕后保胎，對(duì)于封閉抗體缺乏的患者，除繼續(xù)口服阿司匹林和潑尼松外，周忠明教授根據(jù)患者HCG、孕酮、雌二醇數(shù)值的變化，予以激素補(bǔ)充治療，同時(shí)予以中藥健脾補(bǔ)腎活血法治療。方中以黃芪為君，性甘微溫，歸肺脾經(jīng)，黃芪有“補(bǔ)氣之長(zhǎng)”之稱，善補(bǔ)脾胃之氣，補(bǔ)氣以生血。脾胃為后天之本，腎為先天之本，后天養(yǎng)先天，以脾補(bǔ)腎，氣血調(diào)和，下注濡養(yǎng)胞宮。以黨參為臣，性平味甘，歸肺脾經(jīng)，功以補(bǔ)中益氣，健脾養(yǎng)血，君臣相合，加強(qiáng)補(bǔ)益之功，為載氣安胎之要藥。佐以菟絲子補(bǔ)肝腎、益精血、安胎；以續(xù)斷補(bǔ)肝腎、調(diào)氣血、止崩漏以安胎；二藥味甘，性微溫，專攻肝腎，配伍大量滋陰藥物，達(dá)到“陰中求陽(yáng)，則陰得陽(yáng)升而泉源不竭”，使補(bǔ)而不滯，滋而不膩。以當(dāng)歸養(yǎng)血活血，調(diào)經(jīng)止痛；丹參活血化瘀，有“一味丹參散，功同四物湯”之稱，二藥合用，活血化瘀，祛瘀生新；配伍少量川芎行氣開(kāi)郁、活血止痛，川芎為血中氣藥，上行頭目，中開(kāi)郁結(jié)，下行血海，為婦科調(diào)經(jīng)常用藥；佐以白術(shù)、芍藥健脾益氣，加強(qiáng)健脾益氣之功，達(dá)到“補(bǔ)得一分氣，安得一分胎”之功；當(dāng)歸伍白芍，共奏養(yǎng)血安胎、緩急止痛之功。以甘草調(diào)和諸藥為使。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，方中諸藥對(duì)抑制子宮收縮、改善子宮胎盤微循環(huán)、調(diào)節(jié)母體免疫、促進(jìn)生殖激素分泌等方面有重要作用。在用藥過(guò)程中，周忠明教授遵循據(jù)證分析，靈活加減，改善患者癥狀。

除了藥物治療，周忠明教授重視患者情志調(diào)護(hù)，對(duì)于反復(fù)多次妊娠失敗的患者，夫妻雙方往往承受巨大身體與心理壓力。尤其對(duì)于女性往往容易出現(xiàn)焦慮與抑郁表現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明[9-10]，RSA患者的焦慮、抑郁表現(xiàn)較正常育齡期婦女高，且RSA與社會(huì)心理因素有一定的相關(guān)性。因此，作為醫(yī)生，需要站在患者角度，保持同理心與同情心，給與患者精神上的鼓勵(lì)與心理上的慰藉并同時(shí)囑家屬給與患者支持。

3 案列舉隅

患者余某，女，32歲，已婚，G3P0A3

初次就診時(shí)間：2020年9月15日

主訴：反復(fù)胚胎停育3次

初診：末次月經(jīng)：2021年9月13日，患者平素月經(jīng)正常，周期30-40天，經(jīng)期3-4天，量少，色暗，痛經(jīng)（+）。結(jié)婚四年，備孕兩年，既往流產(chǎn)3次，2020年3月生化妊娠1次，2020年6月與2021年4月均于孕8周左右胚胎停育。行無(wú)痛人流術(shù)?，F(xiàn)患者月經(jīng)量少，經(jīng)期、周期正常，偶有痛經(jīng)，余無(wú)特殊。輔助檢查：封閉抗體：陰性；抗心磷脂抗體：陰性；性激素六項(xiàng)：正常；子宮及附件B超：子宮及附件未見(jiàn)明顯異常。輸卵管造影（外院）：未見(jiàn)明顯異常；舌暗苔白膩，脈弦細(xì)。

西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

中醫(yī)診斷：滑胎 腎虛血瘀證

處置：1.阿司匹林腸溶片25mg qd po/醋酸潑尼松片2.5mg qd po，服用1個(gè)月經(jīng)周期后，開(kāi)始備孕。

二診：2020年12月23日，停經(jīng)44天，患者末次月經(jīng)2020年11月10日，患者訴惡心、嘔吐、神疲乏力，腰酸、納差等不適，無(wú)腹痛、陰道流血等不適。輔助檢查：HCG：17188Iu/L，P：80.59nmol/L，E2：725.93pmol/L。診斷：西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)；中醫(yī)診斷：滑胎 腎虛血瘀證；B超：宮內(nèi)早孕，胚胎存活。舌暗，舌體胖大，舌邊齒痕，苔白膩，脈沉弦。處置：（1）阿司匹林腸溶片25mg qd po加潑尼松2.5mg qd po；（2）芬嗎通早晨口服白片，夜晚白片置陰道內(nèi)；（3）黃體酮注射液40mgbid im，14天；（4）中藥：黃芪20g，黨參15g，菟絲子15g，續(xù)斷15g，丹參10g，杜仲15g 當(dāng)歸15g，川芎10g，白芍15g，白術(shù)15g，女貞子15g，干姜6g，甘草6g 中藥14付，早晚溫服。

三診：2021年1月8日，停經(jīng)60天，患者精神可，腰酸、睡眠、飲食明顯改善，間斷性陰道少許褐色分泌物，偶有下腹墜痛。輔助檢查：HCG：91431.8Iu/L，P：187.2nmol/L，E2：3230.59pmol/L；B超：孕8w+4天，胚胎存活。舌暗，舌體較前變小，舌邊齒痕減輕，苔白，脈沉弦。處置：（1）黃體酮膠囊100mgbid po；（2）中藥方：上方去川芎，加黃芩15g，中藥20付，早晚溫服；（3）余治療不變，注意出血及腹痛情況，不適隨診。

四診：2022年1月28日，孕11w+，患者無(wú)特殊不適。輔助檢查：NT：0.17cm，宮內(nèi)單胎，胎兒存活。處置：（1）已超過(guò)以往胚胎停育孕周，暫停所有口服藥；（2）告知患者區(qū)婦幼建檔，定期產(chǎn)檢，不適隨診。隨訪2021年8月15日產(chǎn)下一健康男嬰。

按語(yǔ)：患者結(jié)婚4年，備孕2年未育，為先天不足；反復(fù)流產(chǎn)3次，行清宮術(shù)2次，反復(fù)宮腔操作史傷腎，最終導(dǎo)致腎虛，胎失所養(yǎng)，屢孕屢墮。反復(fù)流產(chǎn)，胞脈受損，影響血運(yùn)，血不能下注胞宮以養(yǎng)胎；血行不暢，形成瘀血，瘀血不去，新血難生，進(jìn)一步影響胚胎發(fā)育的同時(shí)也可加重氣血運(yùn)行不暢的問(wèn)題，周而復(fù)始，胎失所養(yǎng)而流產(chǎn)。腎為腰之府，腎虛，腰失所養(yǎng)，則患者出現(xiàn)腰膝酸軟等不適。先天不足，后天失養(yǎng)，脾胃虛弱，運(yùn)化無(wú)權(quán)則患者出現(xiàn)精神欠佳，納差、惡心、嘔吐等不適；脾虛，統(tǒng)攝無(wú)權(quán)，故患者出現(xiàn)小腹墜脹疼痛、陰道褐色分泌物。治療上，周忠明教授予以中西醫(yī)結(jié)合的診療方案，以黨參、黃芪補(bǔ)益脾胃之氣，以脾補(bǔ)腎，氣血調(diào)和，濡養(yǎng)胞宮；以菟絲子、續(xù)斷、女貞子以補(bǔ)肝腎、益精血以安胎；以當(dāng)歸、川芎、丹參養(yǎng)血活血，祛瘀生新以安胎；以白術(shù)增強(qiáng)健脾之功，白芍伍甘草有緩急止痛之功，以甘草調(diào)和諸藥。后續(xù)隨診，根據(jù)患者癥狀，隨證加減。該患者封閉抗體（陰性）囑口服阿司匹林腸溶片和潑尼松直至NT檢查正常后停藥，降低患者免疫反應(yīng)，改善患者微循環(huán)狀態(tài)。定期檢測(cè)患者HCG、P、E2水平，輔助激素補(bǔ)充治療，及時(shí)調(diào)整用藥劑量與用藥方式。

4 總結(jié)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜多樣，絕非單一因素所致。封閉抗體缺乏導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)逐漸被醫(yī)學(xué)界關(guān)注，目前國(guó)內(nèi)外主要采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫的治療方案取得了初步成效。中醫(yī)中藥講究從整體出發(fā)，辨證論治，對(duì)人體免疫功能起著雙向調(diào)節(jié)作用。對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，采取中西醫(yī)結(jié)合治療的方案，予以免疫調(diào)節(jié)、輔以激素補(bǔ)充治療，對(duì)于患者，據(jù)證辨析，靈活運(yùn)用中醫(yī)中藥，充分發(fā)揮中醫(yī)中藥優(yōu)勢(shì)，對(duì)改善妊娠結(jié)局有重要意義。