甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效及安全性Δ

吳艷芳，陳 蕾

(中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，北京 100048)

卵巢癌為生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，且因卵巢處于盆腔深處，該病早期癥狀穩(wěn)定，病變不易發(fā)現(xiàn)，因此，臨床多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，其致死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，對婦女的生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[1]?，F(xiàn)階段，卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方式為手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后鉑類藥物化療，有良好的生存效益，但仍有>70%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且該部分患者多產(chǎn)生鉑耐藥[2]。研究結(jié)果表明，晚期卵巢癌死亡患者中，約90%因多藥耐藥發(fā)展所致[3]。既往研究結(jié)果表明，血管生成是惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的重要因素，抗血管生成治療成為惡性腫瘤治療新方向[4]。甲磺酸阿帕替尼是我國研發(fā)的血管內(nèi)皮生長因子受體2靶向抑制劑，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于胃腺癌治療，且研究結(jié)果表明其在卵巢癌治療中同樣具有良好效果[5]。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，在臨床被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的治療[6]。兩者均具有靶向性強(qiáng)、毒性低的優(yōu)勢，但對于多線治療失敗的復(fù)發(fā)性卵巢癌，單藥治療的有效率較低[7]。基于此，本研究將甲磺酸阿帕替尼與依托泊苷聯(lián)合治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，并與甲磺酸阿帕替尼與依托泊苷單藥治療進(jìn)行病例對照研究，旨在探討甲磺酸阿帕替尼與依托泊苷單藥或聯(lián)合治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效及安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

前瞻性選取2018年1月至2021年12月我院收治的鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者115例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與聯(lián)合鉑類藥物化療后評估為疾病進(jìn)展；存在至少1個(gè)≥10 mm可測量病灶；均為上皮性卵巢癌；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；患者及家屬均知情同意并簽署承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn)：鉑類藥物化療后無瘤生存期>6個(gè)月者；近期抗血管生成藥物治療史者；肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者；嚴(yán)重心臟疾病者；對研究藥物不耐受者；近1個(gè)月接受手術(shù)、放化療或臨床試驗(yàn)藥物治療者；認(rèn)知障礙、不能配合本研究者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療1組、治療2組和治療3組，三組患者年齡、病理類型及國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期等一般資料具有可比性，見表1。本研究方案征得倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：HZKY-PJ-2022-46)。

表1 三組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data among three groups

1.2 方法

(1)治療1組患者口服甲磺酸阿帕替尼片[規(guī)格：按阿帕替尼(C24H23N5O)計(jì)0.25 g]，1次850 mg，1日1次，溫開水送服，治療6個(gè)周期。(2)治療2組患者口服依托泊苷軟膠囊(規(guī)格：50 mg)，1次100 mg，1日1次，持續(xù)口服14 d，停藥1周，3周為1個(gè)周期，治療6個(gè)周期。(3)治療3組患者給予甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療：甲磺酸阿帕替尼片(規(guī)格同上)初始給藥劑量為250 mg/d，1日1次，連續(xù)服用1周后根據(jù)效果和不良反應(yīng)調(diào)整劑量，最大劑量不超過500 mg/d；口服依托泊苷軟膠囊，1日50～75 mg，1日1次，持續(xù)口服14 d，停藥1周，3周為1個(gè)周期，治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)抽取患者治療前后肘靜脈血3 mL，離心分離取上清液，低溫保存待測。通過化學(xué)發(fā)光蛋白定量分析法檢測CA125水平，試劑抗原均購自深圳子科生物科技有限公司。(2)隨訪，記錄患者無進(jìn)展生存期，無進(jìn)展生存期為治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。(3)比較各組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，按美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行Ⅰ—Ⅳ級(jí)分級(jí)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治療6個(gè)周期后進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，按照實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)[8]中的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定。病情進(jìn)展(PD)：病灶的最長徑總和增加>20%；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶變化；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶直徑之和較基線病灶縮小>30%；完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶均消失；臨床獲益率(CBR)=(PR病例數(shù)+CR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%，總緩解率(ORR)=(PR病例數(shù)+CR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者療效比較

等級(jí)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，三組患者療效的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.789，P<0.05)，且治療3組患者的CBR、ORR明顯高于治療1組、治療2組(χ2分別為7.546、11.871，P<0.05)，見表2。

2.2 三組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，三組患者CA125水平的時(shí)點(diǎn)、組間、時(shí)點(diǎn)與組間的交互作用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。兩兩比較結(jié)果顯示，治療前，三組患者CA125水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療3組患者CA125水平明顯低于治療2組、治療1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組患者治療后的CA125水平均較同組治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab 3 Comparison of tumor marker levels among three groups before and after treatment

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組患者乏力、高血壓、貧血和惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions among three groups [cases (%)]

2.4 三組患者無進(jìn)展生存情況比較

隨訪截至2022年4月，隨訪時(shí)間4～52個(gè)月，治療1組患者無進(jìn)展生存期為(6.67±2.05)個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為6.740個(gè)月；治療2組患者無進(jìn)展生存期為(6.03±2.10)個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為6.084個(gè)月；治療3組患者無進(jìn)展生存期為(7.90±1.81)個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為7.900個(gè)月。Kaplan-Meier生存分析顯示，治療3組患者的無進(jìn)展生存期明顯長于治療2組、治療1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.552，P<0.05)，見表5、圖1。

表5 三組患者無進(jìn)展生存情況比較Tab 5 Comparison of progression-free survival among three groups

圖1 三組患者無進(jìn)展生存Kaplan-Meier圖Fig 1 Kaplan-Meier chart of progression-free survival among three groups

3 討論

鉑耐藥定義為經(jīng)鉑類藥物治療時(shí)腫瘤表現(xiàn)為穩(wěn)定或應(yīng)答，且在最終治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌通常選用二線藥物治療[9-10]。隨著生物靶向藥物生產(chǎn)技術(shù)與研究不斷完善，因靶向治療藥物具有毒性低、療效好的優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。相關(guān)研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)性卵巢癌多為上皮性卵巢癌，該病進(jìn)展與惡性腫瘤細(xì)胞血管增生和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，而抑制血管增生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵為阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體2信號(hào)通路[11]。甲磺酸阿帕替尼為新型小分子血管生成抑制劑，可靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2的腺苷三磷酸結(jié)合位點(diǎn)，對磷酸化與下游信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，使腫瘤微血管微密度減少，腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥活性成分增加，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多重耐藥，進(jìn)而阻止或減緩腫瘤生長發(fā)展，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。但研究結(jié)果表明，甲磺酸阿帕替尼單藥治療卵巢癌的總體有效率不高，需進(jìn)一步提高療效[13]。依托泊苷作為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，主要對細(xì)胞G2期與S期發(fā)揮作用，通過對細(xì)胞內(nèi)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的鏈接修復(fù)功能進(jìn)行抑制，促使其與斷裂DNA單雙鏈形成破壞性酶DNA斷裂復(fù)合物，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。既往大鼠研究結(jié)果表明，依托泊苷可對Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9與Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)進(jìn)行激活，并引發(fā)細(xì)胞凋亡[15]。也有研究結(jié)果表明，耐藥性是限制依托泊苷有效使用的主要原因，臨床多聯(lián)合其他藥物治療[16]。

本研究創(chuàng)新性將甲磺酸阿帕替尼與依托泊苷聯(lián)合治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，并與二者單藥治療的效果進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，三組患者療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療3組患者的CBR、ORR明顯高于治療1組、治療2組。提示聯(lián)合治療效果更好，分析與二者抗腫瘤作用聯(lián)合相關(guān)。卵巢癌患者復(fù)發(fā)存在多種形式，腫瘤標(biāo)志物改變是最常見形式。CA125屬于大分子糖蛋白，卵巢漿液性囊腺單抗OC125可識(shí)別，CA125作為重要卵巢癌相關(guān)抗原，其血清水平被廣泛用于卵巢癌診斷與監(jiān)測治療。本研究中，三組患者治療后的CA125水平均降低，且治療3組患者的CA125水平低于治療2組、治療1組。提示甲磺酸阿帕替尼與依托泊苷治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌均可有效降低血清CA125水平，進(jìn)一步驗(yàn)證二者治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌具有一定效果，二者聯(lián)合治療使CA125水平更低，與既往研究結(jié)果一致[17]。本研究中，三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合用藥具有一定的安全性。本研究中，除粒細(xì)胞減少外，其他不良反應(yīng)均未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)，分析為甲磺酸阿帕替尼和依托泊苷毒性低，不良反應(yīng)較少，屬可控可耐受[18-19]。既往的研究結(jié)果表示，甲磺酸阿帕替尼的主要不良反應(yīng)為乏力、高血壓和蛋白尿，依托泊苷的主要不良反應(yīng)為乏力、蛋白尿、口腔黏膜炎和胃腸道反應(yīng)，與本研究結(jié)果具有一致性[20]。因此，臨床治療需定期監(jiān)測血壓與尿液，及時(shí)采取有效措施緩解不良反應(yīng)。本研究中，聯(lián)合用藥乏力、惡心嘔吐的發(fā)生率低于依托泊苷單藥治療，分析與聯(lián)合用藥時(shí)依托泊苷劑量減少有關(guān)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，治療3組患者無進(jìn)展生存期長于治療2組、治療1組。提示聯(lián)合治療可有效延長患者無進(jìn)展生存期，分析與聯(lián)合治療改善腫瘤細(xì)胞耐藥性、療效更好相關(guān)。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效更好，可有效降低CA125水平，不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有安全性。本研究的不足之處為研究樣本量較少，仍有待進(jìn)一步的大樣本研究驗(yàn)證。