擴(kuò)散加權(quán)成像評(píng)估低級(jí)別膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶-1基因表型的應(yīng)用價(jià)值

王衛(wèi)中 周銘輝 張芳芳,*

1.保定市兒童醫(yī)院放射科 (河北 保定 071000)

2.保定市第一中心醫(yī)院 (河北 保定 071000)

腦膠質(zhì)瘤是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，根據(jù)WHO組織病理學(xué)分級(jí)Ⅰ~Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，腫瘤的預(yù)后越差[1]。然而近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分低級(jí)別膠質(zhì)瘤的預(yù)后非常差，并認(rèn)為這與異檸檬酸脫氫酶-1(Isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)基因突變狀態(tài)有關(guān)，缺少IDH-1基因突變的膠質(zhì)瘤即使在組織病理學(xué)上被評(píng)為低級(jí)別(WHO Ⅰ~Ⅱ級(jí))，其生物學(xué)行為卻與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相近[2]。研究表明IDH-1基因與細(xì)胞的耐氧能力、新陳代謝、增殖、血管生成有關(guān)，發(fā)生突變時(shí)產(chǎn)生抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果[3]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diあusion-weighted imaging，DWI)能在體檢測(cè)水分子的布朗運(yùn)動(dòng)，從而反映細(xì)胞密度、腫瘤新生血管等微觀結(jié)構(gòu)的差異，在腫瘤良惡性鑒別、放化療效果監(jiān)測(cè)有廣泛的應(yīng)用[4-5]。目前，DWI在腦膠質(zhì)瘤的應(yīng)用研究集中在組織病理學(xué)分級(jí)預(yù)測(cè)[6-7]，而對(duì)IDH-1 基因表型的研究甚少，本研究通過(guò)分析不同IDH-1基因表型膠質(zhì)瘤之間表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diあusion coeきcient，ADC)的差異及其截?cái)嘀担瑸榕R床術(shù)前評(píng)估膠質(zhì)瘤IDH-1 基因表型提供無(wú)創(chuàng)性的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本項(xiàng)回顧性研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。本研究收集自2015年1月至2019年12月期間診治并行外科手術(shù)切除腫瘤取得病理結(jié)果的患者共48例。

研究組的病例符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO 2016 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]確診為組織病理學(xué)Ⅰ~Ⅱ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，免疫組化經(jīng)IDH-1基因R132H位點(diǎn)單克隆抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IDH-1表達(dá)，術(shù)前行磁共振檢查(含DWI)。有6例膠質(zhì)瘤患者因以下情況而排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等；磁共振檢查前經(jīng)過(guò)免疫或腫瘤特異性治療；磁共振圖像、組織病理學(xué)或免疫組化結(jié)果不齊全。最終共納入42例膠質(zhì)瘤患者，其中男19例，女23例；年齡28~64歲。

1.2 組織病理學(xué)診斷和IDH-1基因表型分型在本院進(jìn)行膠質(zhì)瘤切除術(shù)并制作常規(guī)病理切片及HE染色，按照 2016版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤組(WHOⅠ~Ⅱ級(jí))將納入研究。IDH-1基因分型則通過(guò)檢測(cè)腦膠質(zhì)瘤中IDH-1基因 R132H點(diǎn)突變的單克隆抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)及高分辨率溶解曲線技術(shù)將IDH-1表達(dá)陽(yáng)性定為IDH-1基因突變型，IDH-1表達(dá)陰性定為IDH-1基因野生型。

1.3 磁共振圖像采集及評(píng)估本研究所有病例的磁共振圖像采集均在西門子掃描儀(Siemens, Avanto，1.5 T)上通過(guò)16通道相控陣頭顱線圈完成，常規(guī)序列包括：非增強(qiáng)軸向T1加權(quán)自旋回波成像、軸向T2加權(quán)快速自旋回波成像和T2液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像；經(jīng)肘靜脈以4mL/s的速率注射劑量為0.1mmol/kg的釓對(duì)比劑馬根維顯 (Magnevist，Bayer Healthcare)后行增強(qiáng)軸向T1加權(quán)成像、冠狀面和矢狀面重建的3D擾相穩(wěn)態(tài)梯度回波成像。DWI在注射對(duì)比劑前采集，TR 4s~10s，TE 80ms~110ms，擴(kuò)散系數(shù)b分別為5s/mm2、1000s/mm2，層厚5mm，層間距1mm，矩陣128×128，F(xiàn)OV 25cm×25cm。所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入后處理工作站，通過(guò)雙b值的DWI圖像計(jì)算出ADC圖。參照常規(guī)序列的磁共振圖像在ADC圖上腫瘤實(shí)性部分及瘤周水腫勾畫感興趣區(qū)(ROI)測(cè)量ADC值，重復(fù)測(cè)量三次，取其平均值記錄。上述腫瘤實(shí)性部分及瘤周水腫的區(qū)分及測(cè)量ADC值由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立進(jìn)行判斷，意見(jiàn)不一致時(shí)協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用卡方檢驗(yàn)分析 IDH-1基因突變型和 IDH-1基因野生型腦膠質(zhì)瘤的性別差異；采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析年齡、ADC值與IDH-1基因表型的關(guān)系。繪制ADC值判斷IDH-1基因表型的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curves，ROC 曲線)，獲得曲線下面積、截?cái)嘀怠⒚舾行约疤禺愋灾笜?biāo)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究納入42例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，其臨床資料特點(diǎn)見(jiàn)表1。IDH-1基因突變型膠質(zhì)瘤患者(見(jiàn)圖1)年齡稍高于IDH-1野生型(見(jiàn)圖2)，未見(jiàn)明顯性別差異。膠質(zhì)瘤實(shí)性部分IDH-1基因突變型的ADC值比野生型的ADC值高，而瘤周水腫IDH-1基因突變型的ADC值比野生型的ADC值低，9例IDH-1基因突變型患者未見(jiàn)瘤周水腫，瘤周水腫的例數(shù)IDH-1基因突變型(21/30)與野生型(12/12)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。ROC分析表明，膠質(zhì)瘤實(shí)性部分ADC值判斷IDH-1基因表型的曲線下的面積是0.794(95%可信區(qū)間0.638~0.951,P=0.003)，以ADC=1.077×10-3mm2/s為截?cái)嘀?，敏感?0%，特異性67%(見(jiàn)圖3)。

表1 42例膠質(zhì)瘤臨床資料和腫瘤ADC值與 IDH-1基因表型的關(guān)系

圖1 A～圖1B 50歲男性患者，左側(cè)額葉膠質(zhì)瘤(WHOII級(jí))，IDH-1基因突變型，腫瘤實(shí)性成分輕度彌散受限，ADC值約1.147×10-3mm2/s(白箭頭)，伴輕度瘤周水腫，ADC值約1.183×10-3mm2/s(黑箭頭)。圖2A～圖2B 46歲男性患者，右側(cè)額葉及雙側(cè)胼胝體可見(jiàn)彌漫性病變，病理為膠質(zhì)瘤(WHO II級(jí))，IDH-1基因野生型，腫瘤實(shí)性成分彌散受限明顯，ADC值約1.022×10-3mm2/s(白箭頭)，伴明顯瘤周水腫，ADC值約1.206×10-3mm2/s(黑箭頭)。圖3 膠質(zhì)瘤實(shí)性部分ADC值判斷IDH-1基因表型的ROC曲線圖。

3 討 論

磁共振成像是膠質(zhì)瘤日常診療中最常用的影像學(xué)檢查手段，具有無(wú)創(chuàng)、安全的優(yōu)點(diǎn)，為膠質(zhì)瘤的診斷、預(yù)后以及最終的個(gè)體化治療提供重要信息。朱等[6]研究認(rèn)為聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像和波譜成像可以術(shù)前預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)分級(jí)，張等[7]聯(lián)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)和擴(kuò)散張量成像進(jìn)行分析也得出同樣結(jié)論，但是僅靠膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)分級(jí)仍不能很好地判斷膠質(zhì)瘤的預(yù)后，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)即使在相同的組織學(xué)分級(jí)中，IDH-1基因突變的膠質(zhì)瘤的預(yù)后優(yōu)于其野生型[9-10]。目前評(píng)估IDH-1基因表型常采取活檢或手術(shù)切除后的免疫組化分析，存在有創(chuàng)以及延遲的風(fēng)險(xiǎn)，本研究通過(guò)DWI成像計(jì)算出不同IDH-1基因表型的膠質(zhì)瘤之間ADC值的差別，發(fā)現(xiàn)以ADC值1.077×10-3mm2/s為截?cái)嘀敌g(shù)前評(píng)估IDH-1基因表型準(zhǔn)確率0.794，敏感性和特異度分別為70%、67%，可以術(shù)前無(wú)創(chuàng)地提供IDH-1基因表型的評(píng)估信息，從而有助于手術(shù)計(jì)劃的制定。

Thota等[11]報(bào)道伴有IDH-1基因突變的膠質(zhì)瘤患者比其野生型的患者年輕，而性別構(gòu)成均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究顯示在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，IDH-1基因突變型的患者發(fā)病年齡相對(duì)年輕且沒(méi)有性別差異，與之相符。一項(xiàng)meta分析[12]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者IDH-1基因突變比例為3.3%~20.9%，而其他研究包括Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者，IDH-1基因突變率在30.8%~88.3%之間，因此本文推測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者往往年紀(jì)偏大且預(yù)后差可能與IDH-1基因突變型比例較低有關(guān)，這仍待進(jìn)一步析因分析。

研究認(rèn)為細(xì)胞密度增高，細(xì)胞外間隙減小，則ADC值減低；低級(jí)別膠質(zhì)瘤通常比高級(jí)別膠質(zhì)瘤具有更高的ADC值[13]，但也有學(xué)者[14]報(bào)道WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤的ADC值沒(méi)有顯著差異。本研究中低級(jí)別膠質(zhì)瘤IDH-1基因野生型的腫瘤實(shí)性部分ADC值低于突變型，而瘤周水腫區(qū)域ADC值高于突變型，提示分子分型在分析膠質(zhì)瘤ADC值時(shí)應(yīng)納入考慮。IDH-1基因野生型膠質(zhì)瘤的2-HG水平僅相當(dāng)于突變型膠質(zhì)瘤的1/10~1/100，胞內(nèi)高水平的2-HG能抑制α-KG依賴性雙加氧酶的活性從而抑制細(xì)胞增殖、血管生成[3]，因此IDH-1基因野生型腫瘤細(xì)胞密度高，此外新生血管和血腦屏障的破壞導(dǎo)致瘤周水腫，細(xì)胞間質(zhì)疏松，與本研究結(jié)果相符。

本研究存在以下局限性：本項(xiàng)單中心研究的樣本量較小并且僅回顧性分析了不同IDH-1基因表型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤ADC值的差別，盡管常規(guī)磁共振圖像能術(shù)前評(píng)估膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)，但其準(zhǔn)確率仍待提高，因此需用前瞻性隊(duì)列的方式去進(jìn)一步研究。此外本研究采用單指標(biāo)分析，聯(lián)合磁共振多模態(tài)成像或可進(jìn)一步提高術(shù)前評(píng)估IDH-1基因表型的準(zhǔn)確率。

綜上所述，低級(jí)別膠質(zhì)瘤IDH-1基因野生型的腫瘤實(shí)性部分ADC值低于突變型，而瘤周水腫區(qū)域ADC值高于突變型，因此擴(kuò)散加權(quán)成像的ADC值可以術(shù)前無(wú)創(chuàng)地評(píng)估膠質(zhì)瘤IDH-1基因表型，對(duì)臨床決策具有一定指導(dǎo)意義。