抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子治療糖尿病性黃斑水腫的療效及光學(xué)相干斷層掃描血管造影結(jié)果分析*

巨朝娟，張騫穎，邢朋欣，石笑楠，張新

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 眼科，河北 石家莊 050031）

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力受損的重要原因之一。其主要原因是慢性進(jìn)行性糖尿病引發(fā)視網(wǎng)膜微血管滲漏及阻塞，導(dǎo)致眼底病變[1-2]。早期DME 的治療多采用激光法，雖可降低DME 患者發(fā)生中度視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，但對視力的恢復(fù)效果甚微[3-5]。有研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）參與DME 的發(fā)生、發(fā)展，且是治療DME 的重要靶目標(biāo)[6-7]。目前，抗VEGF 藥物作為治療DME 的一線方式，可有效阻止VEGF 與特異性受體結(jié)合，阻斷跨膜級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕毛細(xì)血管滲漏，促進(jìn)黃斑水腫消退，改善患者視力[8]。光學(xué)相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography,OCTA）是診斷DME 的金標(biāo)準(zhǔn)，具有無創(chuàng)、迅速等特點(diǎn)，可對視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜微血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行掃描識(shí)別，從而精確量化黃斑區(qū)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度及中心凹無血管區(qū)域面積[9]。本研究基于OCTA 技術(shù)，定量分析抗VEGF 藥物康柏西普2 治療DME 的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，選取2018 年4 月—2021 年4 月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院接受治療的DME 患者80例（130 眼）。將患者分為A 組、B組，均40例（分別為70 眼、80 眼）。A 組男性24例，女性16例；年齡43～68歲，平均（58.74±7.26）歲；糖尿病病程5～21年，平均（14.72±3.23）年；平均糖化血紅蛋白（8.39±1.26）%；合并高血壓12例。B 組男性26例，女性14例；年齡41～69歲，平均（58.65±7.34）歲；糖尿病病程5～22年，平 均（14.88±3.15）年；平均糖化血紅蛋白（8.31±1.30）%；合并高血壓11例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》[10]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)OCTA 確診；②無瘢痕及增生組織；③中心視網(wǎng)膜厚度＞250 μm；④患者知情并簽署同意書。

1.2.1 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往接受手術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝、藥物治療者；②合并其他眼底疾病者；③對本次治療藥物過敏者；④合并傳染性疾病及多臟器功能障礙者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法

A 組給予曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021604）治療，將0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液涂于表面麻醉，再將0.1 mL 曲安奈德注射液注入玻璃體腔內(nèi)，1 次/月，共3 次。B 組給予康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012）治療，每次玻璃體內(nèi)注射0.05 mL，1 次/月，持續(xù)3 個(gè)月。

采用國際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力表檢查最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），記錄時(shí)換算為最小分辨角對數(shù)視力。選擇尼德克RS-330 光學(xué)相干斷層掃描儀進(jìn)行檢查，給予患者5%托吡卡胺滴眼液（廣東恒健制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20198011）充分散瞳，指導(dǎo)患者前額與下頜置于機(jī)器前額托及下頜托處，并注視前方十字標(biāo)，叮囑患者不要眨眼及頭位偏移。選擇OCTA 的AngioPlex模式對黃斑區(qū)進(jìn)行橫向及縱向十字掃描，范圍為3 mm×3 mm；選擇清晰的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管圖像進(jìn)行分層處理。對黃斑中心凹旁厚度（paracal foveal thickness,PMT）、黃斑中心厚度（center thickness of macular,FMT）、中心視網(wǎng)膜厚 度（central retinal thickness,CRT）及中心凹無血管區(qū)面積（foveal avascular zone,FAZ）進(jìn)行定量測量。

患者開瞼后，使用碘伏稀釋液0.5 g/L 對結(jié)膜囊進(jìn)行消毒，用無菌生理鹽水反復(fù)沖洗，使用1 mL 一次性塑料無菌針管帶9 F針頭，于5點(diǎn)位角膜緣內(nèi)1 mm處進(jìn)針，于顯微鏡下眼球穿刺抽取眼內(nèi)液，獲得0.2 mL 未稀釋的前房液，置于消毒并硅化的0.5 mL Eppendorf管中，置入-80℃冰箱冷凍待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BCVA比較

兩組治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月的BCVA 比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的BCVA 有差異（F=6.453，P=0.000）；②兩組BCVA 有差異（F=11.359，P=0.000）；③兩組BCVA 變化趨勢有差異（F=9.694，P=0.000）。見表1。

表1 兩組治療前后BCVA比較（n=40，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

2.2 兩組治療前后PMT、FMT比較

兩組治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月的PMT、FMT 比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的PMT、FMT 有差異（F=11.448 和12.542，均P=0.000）；②兩組PMT、FMT 有差異（F=8.286 和9.418，均P=0.000），A 組治療后較B 組厚；③兩組PMT、FMT 變化趨勢有差異（F=9.457和8.463，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療前后PMT、FMT水平比較（n=40，μm，）

表2 兩組治療前后PMT、FMT水平比較（n=40，μm，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

2.3 兩組治療前后CRT、FAZ比較

兩組治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月的CRT、FAZ 比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的CRT、FAZ有差異（F=15.344 和17.623，均P=0.000）；②兩組CRT、FAZ 有差異（F=12.313 和10.485，均P=0.000），A 組治療后較B 組厚；③兩組CRT、FAZ變化趨勢有差異（F=17.352 和21.116，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療前后CRT、FAZ比較（n=40，）

表3 兩組治療前后CRT、FAZ比較（n=40，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

2.4 兩組治療前后眼內(nèi)液IL-6、NOS水平比較

兩組治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月的眼內(nèi)液IL-6、NOS 水平比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的眼內(nèi)液IL-6、NOS 水平有差異（F=12.537 和8.931，均P=0.000）；②兩組眼內(nèi)液IL-6、NOS 水平有差異（F=9.868 和24.262，均P=0.000）；③兩組眼內(nèi)液IL-6、NOS 水平變化趨勢有差異（F=16.418 和32.116，均P=0.000）。見表4。

表4 兩組治療前后眼內(nèi)液IL-6、NOS水平比較（n=40，）

表4 兩組治療前后眼內(nèi)液IL-6、NOS水平比較（n=40，）

注：?與同組治療前比較，P ＜0.05。

3 討論

由于糖尿病患者長期受到高血糖的刺激，易導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞出現(xiàn)損傷，視網(wǎng)膜組織處于缺血缺氧環(huán)境中，受損的微血管滲出蛋白質(zhì)、液體會(huì)在黃斑周圍區(qū)域大量聚集，造成黃斑腫脹、增厚、損傷[11]。此外，長期處于高糖狀態(tài)可造成炎癥因子及細(xì)胞表達(dá)因子上調(diào)，VEGF過度表達(dá)，血視網(wǎng)膜屏障受到破壞及血管通透性增強(qiáng)，增加DME 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，抗VEGF 藥物已成為治療本病的一線藥物。

OCTA 屬于一種非入侵式的檢查方式，不僅可為視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜微血管結(jié)構(gòu)提供精準(zhǔn)的三維圖像，準(zhǔn)確評估DME，還避免了以往眼底血管熒光造影存在滲漏熒光素與熒光遮蔽的問題，使診斷結(jié)果更為精準(zhǔn)[13]。RITA等[14]在一項(xiàng)Meta 研究中報(bào)道，高血壓患者黃斑微血管稀疏，中心凹及旁血管密度降低，中心凹無血管區(qū)面積增加，疾病的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度可能與微血管稀少有關(guān)，充分說明OCTA 可為高血壓患者的疾病評估與診斷提供重要參考。

曲安奈德注射液屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有較強(qiáng)的抗炎及變態(tài)反應(yīng)作用，能減輕充血、降低毛細(xì)血管的通透性，對炎癥細(xì)胞向炎癥部位的移動(dòng)起到抑制作用?？蛋匚髌兆鳛榘邢蚩筕EGF藥物，可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A 的活性，在最大程度上減少血管滲漏導(dǎo)致的滲出及水腫等。有研究表明，康柏西普可阻滯VEGF 與其受體的結(jié)合，從而抑制血管新生及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，達(dá)到治療的目的[15-16]。李彬彬等[17]研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普聯(lián)合阿托伐他汀有助于改善高血脂合并DME 患者血脂代謝，減輕黃斑區(qū)硬性滲出及黃斑水腫，改善視力。吳定勇等[18]研究報(bào)道，抗VEGF藥物可促使DME 患者鼻側(cè)睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、PMT 發(fā)生改變，均與本研究結(jié)論近似。

IL-6 屬于免疫炎癥因子之一，具有誘導(dǎo)急性蛋白、免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌及造血系統(tǒng)等生物活性。臨床已有多項(xiàng)報(bào)道表明，IL-6 可能通過旁分泌作用促進(jìn)DME 患者血管通透性的增加，且會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，導(dǎo)致微血管閉塞[19]。NOS 為一氧化氮合成的關(guān)鍵酶，可舒張血管，最大程度上避免血管平滑肌發(fā)生不正常遷移，起到保護(hù)血管、改善眼底血液循環(huán)的作用。本研究結(jié)果提示，抗VEGF 藥物康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫利于降低DME 患者眼內(nèi)液IL-6 水平，提高NOS 活性，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展。這主要是由于抗VEGF 藥物康柏西普可保持視網(wǎng)膜血液循環(huán)處于正常狀態(tài)，有利于緩解缺氧、缺血微環(huán)境，從而有效抑制炎癥因子的生成；此外，抗VEGF 藥物康柏西普能夠舒張血管，減少白細(xì)胞與血小板的損傷，提高NOS 的活性[20-21]。

綜上所述，抗VEGF 藥物康柏西普應(yīng)用于DME 的治療中可有效改善視網(wǎng)膜滲漏及黃斑水腫情況，降低炎癥水平，而OCTA 定量分析可提供可靠的檢測結(jié)果。