腎臟脂肪檢測(cè)技術(shù)在糖尿病患者中的應(yīng)用

華宇琳, 張宇楊, 王 晨, 孫 紅, 施畢旻

(1. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 蘇州, 215000; 2. 蘇州大學(xué), 江蘇 蘇州, 215000;3. 蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 蘇州, 215000)

脂肪腎的概念[1]早在1900年已被提出，但直到1982年MOORHEAD J F等[2]才首次提出脂質(zhì)腎毒性假說(shuō)，指出腎臟脂質(zhì)代謝紊亂與腎臟疾病進(jìn)展有關(guān)，從此腎臟脂質(zhì)沉積才逐漸受到重視。腎臟脂質(zhì)以脂滴的形式積累，其主要成分為甘油三酯，當(dāng)腎臟甘油三酯的積聚異常，超過(guò)了腎組織的氧化能力時(shí)，過(guò)量的脂質(zhì)便沉積于腎臟形成脂肪腎。同時(shí)，腎臟細(xì)胞內(nèi)脂代謝穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)產(chǎn)生腎臟脂毒性。腎臟脂毒性可表現(xiàn)為腎臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等[3]，誘導(dǎo)腎小球、腎小管及腎間質(zhì)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟形態(tài)及功能改變，最終引起終末期腎病。既往研究[4]表明，腎臟異位脂質(zhì)沉積可能是加重糖尿病腎損傷的一個(gè)重要因素，可引起固有腎細(xì)胞受損，最終導(dǎo)致糖尿病腎病(DKD)的發(fā)生及發(fā)展。通常, DKD的病理改變主要表現(xiàn)為腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚和腎小球硬化、近端腎小管上皮細(xì)胞空泡變性、腎小管萎縮及間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等，但腎臟脂質(zhì)沉積并未被歸納到典型DKD病理改變。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn), DKD患者存在明顯的腎臟脂質(zhì)沉積，并且脂質(zhì)沉積引起的腎臟脂毒性在DKD的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。因此，認(rèn)識(shí)脂肪腎、早期識(shí)別腎臟脂質(zhì)沉積，并判斷其與DKD進(jìn)展程度、臨床分期的關(guān)系，都為腎臟脂毒性的防治提供了新的思路?，F(xiàn)就腎臟脂肪檢測(cè)技術(shù)及其在糖尿病患者中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腎臟活檢(油紅O染色法)

目前，腎臟活檢油紅O染色法是腎臟脂肪檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，也是最敏感的方法[5]。油紅O為脂溶性染料，在脂肪內(nèi)能高度溶解，可使甘油三酯等中性脂肪著色。早在1936年, KIMMELSTIEL P等[6]在尸檢時(shí)使用油紅O染色法觀察腎組織發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腎組織中有異位脂質(zhì)沉積。另有研究[7]顯示，糖尿病患者腎臟系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管細(xì)胞內(nèi)均有脂質(zhì)聚集。HERMAN-EDELSTEIN M等[5]在DKD患者中進(jìn)行腎活檢研究脂質(zhì)沉積和脂質(zhì)代謝基因的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較, DKD患者的腎臟細(xì)胞脂質(zhì)沉積增加，這與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的異常表達(dá)有關(guān)，并與腎小球?yàn)V過(guò)率、炎癥因子有顯著相關(guān)性。此外，MISHRA R等[8]對(duì)糖尿病小鼠使用油紅O染色法發(fā)現(xiàn)，其腎組織中有脂質(zhì)沉積，過(guò)量的脂質(zhì)沉積(超過(guò)脂肪組織的氧化降解能力)可通過(guò)酯化作用轉(zhuǎn)化為甘油三酯，沉積在腎組織并引起脂毒性，加重腎損傷[9]。由此可見(jiàn)，腎活檢技術(shù)對(duì)糖尿病腎臟病理改變的認(rèn)識(shí)有重要作用，可對(duì)疑似為DKD的患者進(jìn)行準(zhǔn)確早期的診斷和治療，有利于患者的預(yù)后[10]。然而腎活檢是一種有創(chuàng)操作，會(huì)存在出血、感染等潛在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[11]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約3%的活檢患者出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的血尿, 0.9%的患者需要輸血[12], 且腎活檢作為一種有創(chuàng)操作，會(huì)給患者造成不同程度恐懼心理，導(dǎo)致其術(shù)中血壓升高，心率增快，不能配合手術(shù)[13], 因此有禁忌證的患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，應(yīng)避免腎活檢。雖然腎活檢和組織染色是評(píng)價(jià)腎臟病理改變的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其侵入性和存在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所以迫切需要非侵入性、無(wú)創(chuàng)性的檢測(cè)方法[14]。

2 非侵入性檢測(cè)技術(shù)

2.1 超聲檢查

超聲是目前腎臟脂肪檢測(cè)最常用的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)之一，也是腎實(shí)質(zhì)性疾病的首選成像方式[15]。超聲檢測(cè)脂肪主要應(yīng)用的是聲反射原理，將超聲發(fā)射至體內(nèi)，并在組織中傳播，當(dāng)正常組織和脂肪組織的聲阻抗產(chǎn)生一定差異時(shí)其組成的界面會(huì)發(fā)生反射及散射，將此信號(hào)接收處理，以波形、曲線或圖像的形式顯示和記錄成超聲波。由于各組織形態(tài)、運(yùn)動(dòng)狀況和對(duì)超聲的吸收程度不同，回聲具有某些特性，結(jié)合病理與臨床，可對(duì)患病部位的性質(zhì)做出判斷。B超因方便快捷、無(wú)電離輻射和費(fèi)用較低等優(yōu)點(diǎn)，已成為診斷和評(píng)估內(nèi)臟脂肪的重要工具。B超診斷內(nèi)臟脂肪有以下特征: ① 可見(jiàn)致密點(diǎn)狀高回聲; ② 深部即遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減。研究表明，腎周和腎竇脂肪沉積可以使用超聲進(jìn)行檢查，是目前較常用的無(wú)創(chuàng)性檢查技術(shù)。LAMACCHIA O等[16]對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者進(jìn)行分組，根據(jù)尿白蛋白與尿肌酐的比值，將患者分為正常組、微量白蛋白尿組及大量白蛋白尿組，并進(jìn)行超聲檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微量及大量白蛋白尿組存在腎周圍脂肪沉積，腎周圍脂肪沉積是腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可直接影響腎功能，且腎竇內(nèi)脂肪沉積是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然超聲可檢測(cè)腎周及腎竇內(nèi)脂肪，但對(duì)于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的脂肪檢測(cè)具有一定局限性。此外，超聲檢查依賴操作者經(jīng)驗(yàn)，視野較小，具有一定的主觀性[17], 對(duì)輕中度脂肪沉積診斷敏感度較低，無(wú)法對(duì)內(nèi)臟脂肪進(jìn)行準(zhǔn)確定量[18]，因此超聲檢查具有一定局限性。

2.2 CT檢查

CT檢查也是目前檢測(cè)腎臟脂肪及疾病的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)技術(shù)之一。CT檢查具有較高的空間及密度分辨力，可顯示腎臟形態(tài)、大小及密度的改變，因?yàn)橹窘M織的CT值為負(fù)值(-2 000～0 HU), 所以脂肪組織主要表現(xiàn)為CT值降低(-100 HU以上)，與脂肪含量呈線性正相關(guān)。依據(jù)這一原理可對(duì)腎臟脂肪進(jìn)行識(shí)別和分級(jí)。研究[19]表明，CT可以顯示腎臟腫瘤內(nèi)和血栓內(nèi)的脂肪密度和腎臟內(nèi)的脂肪結(jié)節(jié)。研究[20]表明, CT檢查可以鑒別腎臟腫塊性質(zhì)，對(duì)于腎臟脂肪性腫瘤的鑒別有重大意義。既往研究[21]顯示, CT檢查可區(qū)別腎透明細(xì)胞癌與腎血管平滑肌脂肪瘤，可見(jiàn)CT檢查對(duì)于鑒別腎臟組織的脂肪成分有重要作用。但腎臟放射學(xué)文獻(xiàn)缺乏對(duì)腎臟異位脂質(zhì)沉積的特殊描述，目前尚未在糖尿病患者腎臟脂肪檢測(cè)中應(yīng)用[22]。此外，盡管CT檢查具有準(zhǔn)確率高、無(wú)創(chuàng)、三維觀察等優(yōu)勢(shì)，無(wú)人為誤差，且對(duì)于中重度內(nèi)臟脂肪的診斷具有較高的特異度，但CT檢查輻射性較強(qiáng)，且價(jià)格稍高，亦不適合縱向隨訪[23]。

2.3 磁共振成像(MRI)(Dixon技術(shù))

Dixon技術(shù)是一種能夠在MRI上分離水和脂肪的新方法[24]，首次應(yīng)用于1984年。該技術(shù)能夠通過(guò)梯度回波序列(GRE)獲得2個(gè)獨(dú)立圖像，一種是水和脂肪信號(hào)同相(IP)的圖像，另一種是水和脂肪信號(hào)為180°的反相(OP)圖像[25]。對(duì)2個(gè)圖像的簡(jiǎn)單處理可生成純脂肪圖像(FO)和純水圖像(WO)[26]。Dixon技術(shù)的其中一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以用于梯度及自旋回波技術(shù)，包括二維、三維成像，另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以快速捕獲時(shí)間，這使Dixon有獨(dú)特的能力來(lái)量化感興趣區(qū)域(ROI)內(nèi)的脂肪量，對(duì)IP和OP圖像處理后, WO和FO圖像重建[27]。在傳統(tǒng)Dixon技術(shù)基礎(chǔ)上，還創(chuàng)新出兩點(diǎn)Dixon、三點(diǎn)Dixon技術(shù)及多點(diǎn)Dixon成像技術(shù)，其可基于水和脂肪的化學(xué)位移特性，從多源圖像中提取脂肪圖像，為肥胖、DKD等臨床疾病提供額外有價(jià)值的診斷信息[28]。目前, Dixon技術(shù)已被成功用于評(píng)估腎臟病變內(nèi)的脂肪含量[29], 而信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)(SII)和脂肪分?jǐn)?shù)(FF)已被證明在評(píng)估病變內(nèi)脂肪含量方面有良好的有效性。ROSENKRANTZ A B等[30]研究表明, SII值越大, FF值越大，腎組織中脂肪含量越高。實(shí)驗(yàn)[31]表明，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的脂肪幾乎不產(chǎn)生陰性CT上的衰減值或T1加權(quán)圖像上的明亮信號(hào)，但可以被Dixon檢測(cè)到，表明Dixon既能檢測(cè)組織內(nèi)脂肪含量，也能檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)脂肪含量。LI S R等[32-33]實(shí)驗(yàn)也同樣證明, Dixon技術(shù)可用于分析腎細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量。自從DE VRIES AP首次描述糖尿病腎小管上皮細(xì)胞中存在脂質(zhì)沉積，多項(xiàng)研究已證明，臟脂質(zhì)沉積可在DKD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，此外DE VRIES AP 教授發(fā)現(xiàn)在肝臟、胰腺和腎臟中都存在脂質(zhì)沉積，且腎臟中脂質(zhì)含量最少。YOKOO T等[34]研究發(fā)現(xiàn)，使用Dixon技術(shù)測(cè)量出的T2DM患者腎臟脂質(zhì)含量較健康人多，且使用Dixon技術(shù)檢測(cè)出腎臟脂肪異位沉積的T2DM患者人數(shù)也顯著增多，表明使用基于Dixon技術(shù)的MRI技術(shù)可以無(wú)創(chuàng)地測(cè)量腎臟脂質(zhì)含量，且腎臟FF與肥胖具有相關(guān)性。WANG Y C等[35]將T2DM患者分為正常尿蛋白組和微量白蛋白尿組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿組的腎臟FF高于正常蛋白尿組和健康對(duì)照組，而正常蛋白尿組和健康對(duì)照組的腎臟FF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。盡管目前關(guān)于Dixon技術(shù)檢測(cè)糖尿病患者腎臟脂質(zhì)沉積的研究及文獻(xiàn)并不多見(jiàn)，但與其他檢測(cè)方法相比，非侵入性的Dixon技術(shù)具有明顯優(yōu)勢(shì)，且上述文獻(xiàn)并未對(duì)腎臟脂肪含量與腎功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析，也未對(duì)DKD各臨床分期患者進(jìn)行脂肪腎的檢測(cè)，這為未來(lái)研究腎臟脂質(zhì)沉積與腎功能、臨床分期及病情進(jìn)展提供了方向。然而, Dixon技術(shù)亦有其不足之處，因?yàn)槟I臟不斷進(jìn)行水的重吸收、濃縮和稀釋，所以腎臟的水含量、腎灌注、腎血流量及小管液的流動(dòng)均可影響Dixon相關(guān)指標(biāo)[36], 為避免移動(dòng)偽影造成的影響，患者需配合呼吸運(yùn)動(dòng)及屏氣，加之射頻場(chǎng)強(qiáng)大的致熱效應(yīng)及吸附力，體內(nèi)有金屬物品的患者及不能配合呼吸的患者無(wú)法進(jìn)行檢查。目前Dixon技術(shù)價(jià)格略高，會(huì)對(duì)患者造成一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而限制患者進(jìn)行該技術(shù)的檢查。

3 小 結(jié)

目前，越來(lái)越多的糖尿病患者存在腎臟脂肪代謝紊亂，導(dǎo)致腎臟脂肪異位沉積，這將對(duì)腎臟造成無(wú)法挽回的損傷。因此，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)腎臟脂代謝紊亂對(duì)糖尿病腎臟病變患者有重要意義?？傊?，活檢、CT檢查、B超檢查存在有創(chuàng)、感染出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和主觀性強(qiáng)、敏感度差、輻射傷害等不足，而MRI具有無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)和可定量等優(yōu)勢(shì)，并且從腎臟脂質(zhì)檢測(cè)技術(shù)的介紹中可知，無(wú)創(chuàng)Dixon腎臟脂肪磁共振成像可能是一種有效診斷腎臟異位脂肪沉積的方法，可為腎臟脂質(zhì)沉積的診治提供依據(jù)，也可對(duì)DKD患者的腎臟病理改變進(jìn)行評(píng)估，從而盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腎臟損傷，并盡早進(jìn)行干預(yù)，避免其病情進(jìn)展而導(dǎo)致腎衰竭。