右美托咪定通過抑制TXNIP保護(hù)大鼠急性心肌缺血損傷

劉晟楠，王 媛，馬姣姣，郝 娜，姜 紅，李立萍，張勤增，解麗君,

(1. 河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2. 承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北 承德 067000；3. 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050030；4. 河北醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，河北 石家莊 050021)

缺血性心血管病嚴(yán)重危害人類健康，因而對于缺血心肌保護(hù)的研究一直是心血管研究的重點。氧化應(yīng)激作為心肌缺血損傷的一種重要機制，在心肌缺血損傷早期發(fā)揮著重要的作用[1]。硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interaction protein，TXNIP) /硫氧還蛋白(thioredoxin，TRX)系統(tǒng)是機體內(nèi)存在的復(fù)雜氧化還原調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中重要的一種。TRX是一類巰基抗氧化蛋白，具有直接清除自由基和氧化還原功能。TXNIP是TRX的一種內(nèi)源性抑制蛋白，與TRX活性位點結(jié)合可以抑制TRX活性，間接調(diào)控細(xì)胞氧化還原狀態(tài)，并且可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。TXNIP/TRX系統(tǒng)通過抗氧化調(diào)節(jié)作用參與多種細(xì)胞或器官的保護(hù)[2]。 硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)作為一種新型氣體信號分子，本實驗室前期研究證實，H2S參與了大鼠急性心肌缺血的病理生理過程，H2S供體可通過抗氧化應(yīng)激，抑制心肌細(xì)胞凋亡減輕心肌缺血損傷[3]。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，具有一定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，易于喚醒，且對于呼吸無明顯的抑制作用，減輕麻醉風(fēng)險故而廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明右美托咪定對心、肺、腦、腎等器官的缺血損傷具有一定的保護(hù)作用[4-6]，可以通過減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)控參與氧化應(yīng)激的多條通路減輕心肌細(xì)胞損傷[7]。但其保護(hù)機制與心肌缺血時TXNIP/TRX系統(tǒng)變化是否有關(guān)尚未明確。因此，本研究通過建立大鼠急性心肌缺血模型，進(jìn)一步探討DEX的心肌保護(hù)作用， 并從TXNIP/TRX活性調(diào)節(jié)、內(nèi)源性H2S含量及凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、NOX-4的表達(dá)等方面探討其作用機制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1實驗動物 健康成年SPF級♂SD大鼠60只，體質(zhì)量(210～250)g，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，許可證號：SCXK(京)2019-0008，適應(yīng)性飼養(yǎng)大鼠1周。

1.1.2實驗儀器及試劑 右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，191029BP)；2，3，5-氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride，TTC)(德國Sigma公司，T8877-25G)；TXNIP兔單克隆抗體(浙江華安生物有限公司，ET1705-72)；TRX兔多克隆抗體(美國Proteintech公司，14999-1-AP)；NOX-4兔單克隆抗體(英國Abcam公司，ab13303)；caspase-3兔多克隆抗體(美國Proteintech公司，19677-1-AP)；脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide，LPO)測試盒(南京建成生物工程研究所，A106-1-2)；還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)測定試劑盒(微板法)(南京建成生物工程研究所，A006-2-1)；硫氧還蛋白還原酶(TrxR)活性檢測試劑盒(北京索萊寶科技有限公司，BC1155)；H2S含量檢測試劑盒(北京索萊寶科技有限公司，BC2055)；Western blot相關(guān)試劑購于北京索萊寶科技有限公司；ECL發(fā)光液(莫奈生物科技有限公司，PW30401S)；通用型SP試劑盒(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，SP-9000)；DAB顯色試劑盒(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，ZLI-9018)；考馬斯亮蘭法試劑盒(南京建成生物工程研究所，A045-2-2)；Powerlab8/s多通道生理記錄儀(澳大利亞ADInstruments)；低溫高速離心機5810R(德國Eppendorf公司)；垂直電泳儀、轉(zhuǎn)移電泳儀以及轉(zhuǎn)移電泳槽(美國Bio-Rad公司)；全波長酶標(biāo)儀(美國BioTek公司)；全自動顯微照相系統(tǒng)(德國LEICA公司)。

1.2 方法

1.2.1動物分組與建模 采用隨機數(shù)字表法分為5組(n=12)：對照組(C組)、心肌缺血模型組(M組)、心肌缺血模型+10 μg·kg-1右美托咪定組(D10組)、心肌缺血模型+25 μg·kg-1右美托咪定組(D25組)、心肌缺血模型+50 μg·kg-1右美托咪定組(D50組)。適應(yīng)性飼養(yǎng)大鼠1周后，使用1%戊巴比妥鈉劑量為50 mg·kg-1腹腔注射進(jìn)行麻醉，大鼠麻醉后，記錄標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖；進(jìn)行無創(chuàng)氣管插管，呼吸機調(diào)節(jié)為RR 40～60次/分，VT10～12 mL。對大鼠皮膚消毒，分離肌層，于大鼠左側(cè)3～4肋間開胸，擠出心臟，找到冠狀動脈左前降支使用6-0帶針縫合線進(jìn)行結(jié)扎建立急性心肌缺血模型。記錄心電圖的變化，以S-T段較術(shù)前抬高0.15 mV以上作為成功建立模型。其中對照組僅穿線不結(jié)扎；M組在缺血前30 min腹腔注射3 mL生理鹽水；D10組、D25組、D50組在缺血前30 min按4 mg·L-1濃度腹腔注射DEX 10、25、50 μg·kg-1。

1.2.2測定血流動力學(xué)指標(biāo) 缺血3 h剪開頸部皮膚，分離大鼠右側(cè)頸總動脈，做頸動脈插管，連接換能器，并將導(dǎo)管送入左心室，觀察大鼠動脈壓力變化，記錄大鼠平均動脈壓(MAP)、左室收縮壓(LVSP)、左室舒張末壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓上升/下降的最大速率(±dp/dtmax)，計算左室發(fā)展壓(LVDP=LVSP-LVEDP)。

1.2.3測定血清中H2S含量 取材前使用1%戊巴比妥鈉(50 mg·kg-1)麻醉，從大鼠腹主動脈取血，靜置40 min后12 000 r·min-1離心10 min，取血清，酶標(biāo)儀預(yù)熱30 min，將酶標(biāo)儀波長調(diào)節(jié)至665 nm，按說明書中步驟操作，測得各樣品吸光度計算含量。

1.2.4測定心肌組織中胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)活性 取大鼠心尖組織，稱質(zhì)量，按1 ∶10加入50 mmol·L-1磷酸鉀緩沖液(pH=6.8)，制成勻漿，4 ℃、4 000 r·min-1離心10 min，取上清備用。取0.1 mL心肌組織勻漿，加入在25 mL錐形瓶中央的體積為1 cm3的中央室中，再加入pH為7.4含100 mmol·L-1磷酸鉀緩沖液、10 mmol·L-1L-半胱氨酸、2 mmol·L-15’-磷酸吡多醛的反應(yīng)液0.9 mL，加1%醋酸鋅0.5 mL在中央室，加濾紙增加氣/液接觸面積。在錐形瓶中充氮氣30 s，蓋上磨砂玻璃蓋。37 ℃孵育90 min，加0.5 mL 50%三氯醋酸終止反應(yīng)，再37 ℃孵育1 h，轉(zhuǎn)移到試管，加3.6 mL蒸餾水，0.5 mL含20 mmol·L-1N，N-二甲基-對苯二胺硫酸鹽的7.2 mol·L-1鹽酸和0.4 mL含30 mmol·L-1三氯化鐵的1.2 mol·L-1鹽酸，混勻，室溫靜置20 min，使用665 nm波長檢測吸光度。根據(jù)NaHS標(biāo)準(zhǔn)曲線計算溶液中H2S的含量，以在一個單位時間內(nèi)每毫克組織能夠生成H2S的量來表示CSE活性。

1.2.5測定心肌組織中LPO含量 取大鼠心尖組織稱質(zhì)量，研磨，測定樣本濃度，酶標(biāo)儀預(yù)熱30 min，調(diào)節(jié)波長至586 nm，按說明書中步驟操作，測得各樣品吸光度計算含量。

1.2.6測定心肌組織中GSH含量 取大鼠心尖組織稱質(zhì)量，研磨，測定樣本濃度，酶標(biāo)儀預(yù)熱30 min，調(diào)節(jié)波長至405 nm，按說明書中步驟操作，GSH可與二硫代二硝基甲苯反應(yīng)生成波長為405 nm的黃色化合物，故測得各樣品吸光度計算含量。

1.2.7檢測心肌組織中TrxR的活性 取大鼠心尖組織稱質(zhì)量，剪碎，每0.1 g加入1 mL提取液冰上研磨，10 000 r·min-1，4 ℃離心10 min，取上清置冰上，酶標(biāo)儀預(yù)熱30 min，調(diào)節(jié)波長至412 nm，按說明書操作，TrxR可以催化TNB的生成，利用2-乙烯吡啶抑制樣本中原有的GSH后，按每個樣本每分鐘生成1 nmol TNB為一個酶活力單位測定樣本5 min內(nèi)的TrxR活力。

1.2.8TTC染色檢測心肌梗死面積 每組隨機選擇6只大鼠麻醉，取心臟，-80 ℃冰凍5 min后切片，在1.5% TTC溶液中37 ℃避光水浴20 min，拍照，使用ImageJ軟件計算切片梗死面積。

1.2.9蘇木精-伊紅( hematoxylin-eosin，HE)染色觀察心肌缺血情況 取大鼠心臟組織使用4%多聚甲醛固定，乙醇梯度脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片，進(jìn)行HE染色，鏡下觀察心肌缺血情況。

1.2.10電鏡下觀察心肌缺血情況 迅速取心尖部組織，以4%戊二醛固定，0.1 mol·L-1二甲砷酸緩沖液沖洗，1%四氧化鋨固定，緩沖液沖洗后，丙酮脫水，環(huán)氧樹脂浸透，包埋，切片，醋酸鈾-枸櫞酸鉛染色，透射電鏡下觀察心肌超微結(jié)構(gòu)的變化。

1.2.11免疫組織化學(xué)染色觀察TXNIP、TRX、caspase-3情況 心臟組織4%多聚甲醛固定，梯度乙醇脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片，烤片，脫蠟水合，pH 6.0枸櫞酸鈉修復(fù)液高壓修復(fù)7 min，自然冷卻40 min，PBS 5 min/次，清洗3次，內(nèi)源性過氧化物酶阻斷劑避光37 ℃反應(yīng)20 min，PBS 5 min/次，清洗3次，封閉用正常山羊血清工作液避光37 ℃孵育40 min，滴加TXNIP(1 ∶100)、TRX(1 ∶100)、caspase-3(1 ∶100)，4 ℃避光孵育過夜，復(fù)溫30 min，PBS 5min/次，清洗3次，生物素標(biāo)記山羊抗小鼠/兔IgG避光37 ℃反應(yīng)20 min，PBS 5 min/次，清洗3次，辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素工作液避光37 ℃反應(yīng)20 min，DAB顯色，蘇木精染核，脫水，中性樹膠封片。

1.2.12采用Western blot法檢測心肌組織中TXNIP、TRX、NOX-4、以及caspase-3蛋白表達(dá)水平 取大鼠心尖組織剪碎加入裂解液研磨，靜置20 min，4 ℃ 12 000 r·min-1，離心20 min取上清分裝于-80 ℃保存。使用考馬斯亮藍(lán)試劑盒測定蛋白濃度。100 ℃金屬浴5 min加熱變性蛋白。按蛋白分子所需配置SDS-PAGE凝膠電泳分離目的蛋白，PVDF膜90 V冰浴轉(zhuǎn)膜，5%血清37 ℃封閉1.5 h，加入TXNIP(1 ∶3 500)、TRX(1 ∶3 000)、NOX-4(1 ∶2 000)、caspase-3(1 ∶2 000)抗體4 ℃搖床過夜，TBST洗膜3次，加羊抗兔二抗(1 ∶5 000)室溫孵育2 h，TBST洗膜3次后使用ECL發(fā)光液進(jìn)行發(fā)光照相存檔，使用ImageJ軟件分析，以目的蛋白條帶灰度值比β-actin條帶灰度值反映其表達(dá)水平。

2 結(jié)果

2.1 DEX保護(hù)心肌缺血大鼠心功能與C組相比，M組大鼠MAP，LVDP，±dp/dtmax均明顯減少，LVEDP增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠MAP，LVDP，±dp/dtmax均增加，LVEDP減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見Tab 1。

2.2 DEX增加心肌缺血大鼠血清中H2S含量與C組相比，M組大鼠血清中H2S含量明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠血清中H2S含量增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見Tab 2。

2.3 DEX增加心肌缺血大鼠心肌組織中CSE活性與C組相比，M組大鼠心肌組織中CSE活性明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠心肌組織中CSE活性增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見Tab 2。

2.4 DEX減少心肌缺血大鼠心肌組織中LPO含量與C組相比，M組大鼠心肌組織中LPO含量明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠心肌組織中LPO含量減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見Tab 2。

2.5 DEX增加心肌缺血大鼠心肌組織中GSH含量與C組相比，M組大鼠心肌組織中GSH含量明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠心肌組織中GSH含量增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見Tab 2。

2.6 DEX增加心肌缺血大鼠心肌組織中TrxR的活性與C組相比，M組大鼠心肌組織中TrxR的活性明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠心肌組織中TrxR的活性增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見Tab 2。

Tab 1 Effect of DEX on cardiac function of myocardial ischemia n=8)

Tab 2 Effects of DEX on H2S,CSE,GSH,LPO and TrxR contents in myocardial ischemia n=6)

2.7 DEX減少心肌缺血大鼠心肌梗死面積與C組相比，M組、D10組、D25組、D50組大鼠心肌梗死面積明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與M組相比，D10組、D25組、D50組大鼠心肌梗死面積降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見Fig 1。

Fig 1 Effect of DEX on myocardial infarction size in myocardial ischemia n=6)

2.8 DEX處理心肌缺血大鼠心肌組織病理變化HE染色結(jié)果顯示，C組大鼠心肌組織形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，M組大鼠心肌細(xì)胞出現(xiàn)水腫，炎性細(xì)胞浸潤增加，部分心肌細(xì)胞出現(xiàn)裂解，經(jīng)給藥處理后，大鼠心肌細(xì)胞形態(tài)趨于正常，水腫及裂解細(xì)胞減少，炎性細(xì)胞浸潤減少;電鏡下顯示M組心肌纖維排列紊亂，核周水腫，核膜局部消失，線粒體嵴膜腫脹變形、溶解、消失，給藥組心肌纖維排列紊亂減輕，線粒體嵴膜輕度變形。見Fig 2。

2.9 DEX對心肌缺血大鼠心肌組織中TXNIP、TRX、NOX-4以及caspase-3蛋白表達(dá)的影響與C組相比，M組TXNIP、NOX-4、caspase-3表達(dá)水平增加，TRX表達(dá)水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與M組相比，D10組、D25組、D50組TXNIP、NOX-4、caspase-3蛋白表達(dá)水平下降，TRX表達(dá)水平上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見Fig 3。

3 討論

隨著社會發(fā)展和人口老齡化進(jìn)程加速，心肌缺血發(fā)病率逐年增加，且常造成心肌不可逆轉(zhuǎn)的損傷，近年來，心臟疾病患者進(jìn)行手術(shù)的需求也在增加。如何減少心血管疾病患者的手術(shù)風(fēng)險以及合理選擇圍術(shù)期的麻醉藥物成為醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。

心肌缺血損傷是多種機制交互作用(cross-talk)導(dǎo)致的復(fù)雜的病理過程，氧化應(yīng)激在心肌缺血損傷早期發(fā)揮著重要作用[1]。心肌缺血時機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，過量氧自由基生成是引起心肌細(xì)胞壞死、凋亡或過度自噬和炎癥因子釋放的主要因素[8]。研究表明一些抗氧化劑是通過抑制氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)凋亡和自噬來完成對心肌的保護(hù)作用[9]。機體內(nèi)存在復(fù)雜的氧化還原調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，其中TXNIP/TRX系統(tǒng)發(fā)揮了重要的作用，涉及到多種應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞保護(hù)機制。TRX系統(tǒng)由TRX、TrxR和NADPH組成，是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的硫醇還原系統(tǒng)，通過其二硫化物還原酶活性減輕細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的還原狀態(tài)使其發(fā)揮正常功能[3]。NADPH的電子通過NOX直接傳遞給氧分子產(chǎn)生ROS，抑制TRX作用，而NOX-4是NOX中重要的催化亞基[10]；TRX還可以與凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase，ASK-1)結(jié)合抑制細(xì)胞凋亡。TXNIP是TRX的內(nèi)源性抑制蛋白，TXNIP與TRX活性位點結(jié)合而抑制其活性，調(diào)節(jié)機體的氧化應(yīng)激狀態(tài)；TXNIP除間接調(diào)控細(xì)胞氧化還原狀態(tài)外，還可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生[2]。有研究表明TXNIP表達(dá)上調(diào)是糖尿病心肌細(xì)胞損傷和凋亡的重要原因，通過控制TXNIP可以減少糖尿病引起的心肌損傷[11]，還有研究報道調(diào)控TXNIP表達(dá)可以減輕腎、小腸等器官的缺血/再灌注損傷[4,12]。

Fig 2 Effect of DEX on histopathology of myocardial ischemia rats

內(nèi)源性H2S是一種新型的氣體信號分子，在心血管系統(tǒng)發(fā)揮著重要的生理和病理調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)H2S主要由L-半胱氨酸在胱硫醚-β-合酶和/或CSE的作用下生成。本實驗室前期研究證實，H2S/CSE體系參與了大鼠急性心肌缺血的病理生理過程，H2S供體可通過抗氧化應(yīng)激，抑制心肌細(xì)胞凋亡減輕心肌缺血損傷[3]。MAO等[13]研究表明，內(nèi)源性H2S可以調(diào)節(jié)TXNIP/TRX系統(tǒng)，促進(jìn)TRX與TXNIP解離，提高細(xì)胞抗氧化損傷能力，保護(hù)腎臟足細(xì)胞免于阿霉素所致?lián)p傷。在肝細(xì)胞，抑制H2S產(chǎn)生的酶CSE活性可以使TRX活性降低，促進(jìn)TXNIP/TRX的相互作用從而加速細(xì)胞的死亡[14]。說明H2S抗氧化活性的發(fā)揮與TXNIP/TRX系統(tǒng)密切相關(guān)。

DEX作為一種高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，有鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用，易于喚醒且無呼吸抑制作用，廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明DEX可以通過PI3K/Akt、mTOR、AMPK/PI3K/Akt/eNOS等信號通路抑制氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)起到保護(hù)心肌的作用[5,15]，但過量DEX也存在降低心率的情況，對心臟的活動有一定的抑制作用而可能增加損傷[16]。本研究在預(yù)實驗時亦發(fā)現(xiàn)，100 μg·kg-1的DEX對大鼠心臟產(chǎn)生明顯的負(fù)性肌力作用，使得大鼠結(jié)扎冠狀動脈左前降支術(shù)后死亡率升高。

本研究通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支建立大鼠急性心肌缺血模型，探討DEX對大鼠急性心肌缺血時內(nèi)源性H2S和TXNIP/TRX系統(tǒng)的影響，以期進(jìn)一步明確其可能存在的保護(hù)心肌缺血損傷的機制。結(jié)果表明，結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支造成心肌缺血3 h后，心肌組織CSE活性明顯降低，H2S生成減少；TrxR活性明顯降低，心肌組織TRX蛋白表達(dá)下調(diào)，TXNIP蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生的NOX-4表達(dá)增強，LPO含量明顯升高，GSH含量明顯降低，細(xì)胞凋亡的效應(yīng)分子和執(zhí)行者caspase-3表達(dá)增強，提示心肌缺血后心肌組織中存在脂質(zhì)過氧化，并且抗氧化能力減弱，TXNIP/TRX系統(tǒng)參與了心肌缺血損傷的發(fā)生和發(fā)展；而給予25、50 μg·kg-1DEX干預(yù)后，心肌CSE活性升高，內(nèi)源性H2S生成增多，心肌組織TrxR活性明顯升高，TRX蛋白表達(dá)上調(diào)，TXNIP表達(dá)明顯受到抑制，NOX-4表達(dá)減弱，LPO含量明顯減少，GSH含量明顯增加，caspase-3表達(dá)降低，從而大鼠心臟功能改善，心肌梗死面積減少，心肌組織形態(tài)學(xué)損傷減輕。與我們的研究結(jié)果類似，曹艷麗等[17]報道DEX可以升高血清中H2S水平，對心肺復(fù)蘇大鼠有一定的保護(hù)作用；Yeda等[4]研究證實DEX可以通過調(diào)控TXNIP信號減輕腎臟缺血/再灌注損傷；DEX還可以通過抑制TXNIP/NLRP3信號通路對阿霉素所致小鼠心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[18]。

Fig 3 Effects of DEX on TXNIP, TRX, NOX-4 and caspase-3 protein expression in myocardial tissues of myocardial ischemia rats

綜上所述，DEX可以促進(jìn)CSE活性和內(nèi)源性H2S的生成；促進(jìn)TrxR活性、增加TRX表達(dá)，抑制TXNIP表達(dá)，進(jìn)而催化生成GSH促進(jìn)谷胱甘肽氧化還原循環(huán)，減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，抑制心肌細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，對缺血心肌起到保護(hù)作用。但其詳細(xì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程還有待于進(jìn)一步采用體外細(xì)胞培養(yǎng)、基因敲除技術(shù)，通過反向藥理學(xué)或反向生物學(xué)的研究方法證明。