發(fā)熱伴血小板減少綜合征合并腦部癥狀患者臨床資料分析

郭 倩，龔 磊，朱 夢(mèng)，孫袁芳，何 軍，盧思琦，張 磊，呂 勇，吳家兵,

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome vires，SFTSV)感染的一種新發(fā)蜱傳疾病[1]。中國(guó)首次發(fā)現(xiàn)并分離出該病毒，根據(jù)國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)(ICTV)的最新報(bào)告，已正式更名為大別班達(dá)病毒(Dabiebandavirus)，屬于白纖病毒科(Phenuiviridae)班達(dá)病毒屬(Bandavirus)[2]。臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板減少、牙齦出血、血尿、胃腸道出血等癥狀，可伴有肝、腎、心臟等功能損傷，病情嚴(yán)重者可因休克、呼吸衰竭、多器官功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等死亡[3-5]。據(jù)估計(jì)，病死率可能在9.5%～15.2%[6]。

SFTSV感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)的頭痛、精神錯(cuò)亂、癲癇發(fā)作等癥狀，我們統(tǒng)稱(chēng)為SFTS合并腦部癥狀，其病死率為44.7%[7]。目前，SFTS合并腦部癥狀的研究較少，相關(guān)定義及發(fā)病機(jī)制尚不明確。多項(xiàng)研究報(bào)道，細(xì)胞因子水平升高可能在SFTS合并腦部癥狀發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[8]。然而，關(guān)于SFTS合并腦部癥狀患者的臨床特征及疾病進(jìn)展情況的資料仍然有限。本文通過(guò)對(duì)安徽省的4家醫(yī)院收治的SFTS患者進(jìn)行了回顧性調(diào)查，分析其臨床特征及變化規(guī)律，為提高SFTS救治能力提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選取安徽省3個(gè)城市4家收治SFTS患者的醫(yī)院作為研究現(xiàn)場(chǎng)，回顧性收集2013年1月至2018年6月收治的SFTS患者的住院信息，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(就診醫(yī)院、性別、職業(yè)、年齡、住院時(shí)長(zhǎng)、從發(fā)病到入院時(shí)間間隔)、臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌肉酸痛、頭痛、畏寒、乏力、結(jié)膜充血、牙齦出血)及動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(包括血常規(guī)、生化和凝血功能)。

所有患者入院時(shí)及住院期間定期采集血清標(biāo)本，進(jìn)行血液學(xué)和生化檢查，密切監(jiān)測(cè)臨床進(jìn)展，共48個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。血常規(guī)指標(biāo)包括:白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(GRA)、淋巴細(xì)胞百分比(LYNP)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血小板(PLT)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RET)、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(RETP)。血液生化指標(biāo)包括:總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TB)、前白蛋白(PA)、總膽汁酸(TBA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)、空腹血糖(GLU)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、線(xiàn)粒體天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ASTM)、淀粉酶(AMY)、鉀(K)、鈉(Na)、氯(Cl)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、磷(P)、二氧化碳結(jié)合力(CO2CP)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥基丁酸脫氫酶(HBDH)、降鈣素原(PCT)、肌紅蛋白(MB)。凝血功能指標(biāo)包括:凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際歸一化比(INR)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、活性部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(DD)、血清纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。

1.2 研究方法 收集SFTS患者住院資料，根據(jù)其是否合并腦部癥狀，分為合并腦部癥狀組和未合并腦部癥狀組。比較分析兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)之間的差異。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 SFTS確診病例 診斷符合2010年10月衛(wèi)生部印發(fā)的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》標(biāo)準(zhǔn)[9]。滿(mǎn)足以下條件之一：1)病例標(biāo)本新型布尼亞病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性；2)檢測(cè)新型布尼亞病毒IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高；3)分離到新型布尼亞病毒。

1.3.2 SFTS合并腦部癥狀病例 患者在符合上述SFTS確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)意識(shí)障礙(包括嗜睡、頭昏、昏迷等)或腦膜刺激征陽(yáng)性等相關(guān)腦部癥狀者。確認(rèn)無(wú)腦部癥狀證據(jù)的SFTS患者定義為未合并腦部癥狀SFTS患者[7,10]。

1.3.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn) SFTS患者診斷均符合2010年10月衛(wèi)生部印發(fā)的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除SFTS發(fā)病之前具有意識(shí)障礙或腦膜刺激陽(yáng)性等腦部癥狀相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者。

1.3.4 臨床分期 參照Gai ZT等[11]首次提出的將SFTS臨床病程分為發(fā)熱期 (病程1～7 d)、多器官功能障礙期 (病程8～13 d)、恢復(fù)期 (病程13 d以后) 3個(gè)階段。

2 結(jié) 果

2.1 SFTS患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征 共收集來(lái)自4家醫(yī)院的208例SFTS患者，其中合肥市某醫(yī)院A 34例(16.35%), 合肥市某醫(yī)院B57例(27.40%),巢湖市某醫(yī)院39例(18.75%)，六安市某醫(yī)院78例(37.50%)。所有的患者平均年齡為(63.50±11.23)歲；男女性別比為1∶1；中位住院時(shí)間為10.00(6.00)d；從發(fā)病到入院時(shí)間間隔中位數(shù)為5.00(4.00)d；90.38%(188例)患者為農(nóng)民；9.13%(19例)患者最終死亡。入院時(shí)臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、乏力、頭痛和胃腸道癥狀等流感樣癥狀為主。

在SFTS患者中，62例(29.81%)患者在住院期間出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并發(fā)展為臨床診斷SFTS合并腦部癥狀。4家醫(yī)院SFTS患者腦部癥狀的發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=11.330，P=0.010)。與未合并腦部癥狀組相比，合并腦部癥狀死亡所占比例較高 (17.74%vs5.48%)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.884，P<0.001)。詳見(jiàn)表1。

表1 SFTS患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征分析結(jié)果Tab.1 Analysis of demographic and clinical features of SFTS patients

2.2 SFTS合并腦部癥狀和未合并腦部癥狀患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較 比較2組患者整個(gè)住院期間的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化發(fā)現(xiàn)，SFTS合并腦部癥狀患者GRA、BUN、CREA、CRP和PCT高于未合并腦部癥狀組，而LYNP、LYM、PLT、TP、ALB、AMY和CO2CP低于未合并腦部癥狀組，并且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

在發(fā)熱期(病程1～7 d)，相較于未合并腦部癥狀患者，合并腦部癥狀的SFTS患者在疾病早期其BUN(Z=2.084，P=0.037)、CREA(Z=-2.698，P=0.007)、CRP(Z=-3.209，P=0.001)等更高，而PLT(Z=-2.469，P=0.014)、ALB(t=2.172，P=0.032)、CO2CP (Z=-2.245，P=0.025)等相對(duì)較低。

多器官功能障礙期，即發(fā)病后的8～13 d。在這一階段，合并腦部癥狀組的GRA(Z=-2.346，P=0.019)、CRP(Z=-2.605，P=0.009)、Ca(Z=-2.807，P=0.005)等高于未合并腦部癥狀組。相比之下，RET(Z=-2.329，P=0.020), AMY(Z=-2.144，P=0.032)等低于未合并腦部癥狀組。

恢復(fù)期(病程13 d以后)，合并腦部癥狀組的PLT(Z=-2.856，P=0.004)、AMY(Z=-2.586，P=0.010)低于未合并腦部癥狀組，CK(Z=-2.007，P=0.045)高于未合并腦部癥狀組。詳見(jiàn)表2。

2.3 SFTS合并腦部癥狀和未合并腦部癥狀患者的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)動(dòng)態(tài)變化 對(duì)整個(gè)臨床進(jìn)展過(guò)程中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，所有SFTS患者LYNP、AMY、PCT水平始終偏高，而ALB水平始終偏低。SFTS合并腦部癥狀患者在發(fā)病初期BUN和CREA遠(yuǎn)高于正常水平，CO2CP低于正常水平，而在未合并腦部癥狀的SFTS患者中，這3項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)(圖1)。

注：各項(xiàng)指標(biāo)以M(P25，P75)表示，X軸為發(fā)病日程；GRA，中性粒細(xì)胞百分比；LYNP，淋巴細(xì)胞百分比； LYM, 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT，血小板；TP, 總蛋白；ALB, 白蛋白；BUN ，尿素氮；CREA, 肌酐；CRP，C-反應(yīng)蛋白；AMY, 淀粉酶；CO2CP, 二氧化碳結(jié)合力；PCT, 降鈣素原。圖1 合并腦部癥狀組與未合并腦部癥狀組SFTS患者12個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化Fig.1 Dynamic profiles of 12 laboratory parameters in patients with SFTS with or without brain symptoms

3 討 論

SFTS缺乏特效治療藥物及針對(duì)性疫苗，早期診斷、對(duì)癥治療、積極預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生是降低病死率的關(guān)鍵。與其他研究結(jié)果相似[12]，我們報(bào)道了SFTS合并腦部癥狀的病死率為17.74%，顯著高于未合并腦部癥狀SFTS患者。提示SFTS合并腦部癥狀患者更有可能發(fā)生嚴(yán)重后果，病死率較高。對(duì)比分析2組人群的人口學(xué)特征和臨床表現(xiàn)資料，合并腦部癥狀患者的年齡略高于未合并腦部癥狀患者。2組患者入院時(shí)均出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、乏力等臨床表現(xiàn)，因此，在疾病初期僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難將可能發(fā)展為合并腦部癥狀的SFTS患者識(shí)別。臨床上需要密切關(guān)注患者疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，盡早發(fā)現(xiàn)可能合并腦部癥狀SFTA患者。另外，我們發(fā)現(xiàn)不同醫(yī)院SFTS合并腦部癥狀的檢出率存在差異，這可能與病人入院時(shí)病情嚴(yán)重程度、病毒載量以及個(gè)體自身免疫水平有關(guān)[13]。

SFTSV可累及多系統(tǒng)和器官，隨疾病進(jìn)展，相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化存在差異。通過(guò)對(duì)比2組患者不同臨床分期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，整個(gè)病程中，合并腦部癥狀患者GRA、BUN、CREA、CRP和PCT較高，而LYNP、LYM、PLT、TP、ALB、AMY和CO2CP較低(均P<0.05)。普遍認(rèn)為，SFTS患者合并腦部癥狀常發(fā)生在疾病早期，以發(fā)病的第5～6 d多見(jiàn)[7,11]。對(duì)比早期各實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，合并腦部癥狀的SFTS患者BUN、CREA、UA、CRP、PCT更高，而LYNP、PLT、TP、ALB、CO2CP、FDP較低。實(shí)驗(yàn)室參數(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，SFTS合并腦部癥狀患者的早期BUN和CREA遠(yuǎn)高于正常水平，CO2CP低于正常水平，而在未合并腦部癥狀的SFTS患者中，這3項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。綜合以上結(jié)果，提示發(fā)病早期應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)上述3個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，以期盡早識(shí)別可能發(fā)展為合并腦部癥狀的SFTS患者。此外，BUN、CREA和CO2CP水平異常也反映了個(gè)體存在一定程度腎損傷。

與以往的研究相似[14-17]，我們發(fā)現(xiàn)病毒在早期首先入侵血液系統(tǒng)，LYNP升高，PLT降低。隨后SFTS患者表現(xiàn)為肝、腎等多器官功能障礙，ALB低于正常水平并且降至整個(gè)病程的最低值，而AMY、PCT水平升高。在此階段，雖然SFTS合并腦部癥狀組與未合并腦部狀組的GRA、LYNP、RET、AMY、Ca、TB和CRP水平存在差異，但與正常參考范圍相比，前5個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)在兩組間均表現(xiàn)為正?；虍惓?，TB和CRP水平則在合并腦部癥狀組更高，且超出正常范圍上限，提示合并腦部癥狀的患者器官損傷、感染情況更嚴(yán)重。進(jìn)入恢復(fù)期后，存活患者逐漸康復(fù)，大部分臨床參數(shù)恢復(fù)正常，但AMY水平依然高于正常參考范圍，并且合并腦部癥狀組含量更高。有研究推斷，AMY水平升高可能與SFTS發(fā)病機(jī)制“細(xì)胞因子風(fēng)暴”有關(guān)，細(xì)胞因子對(duì)急性胰腺炎起作用，導(dǎo)致AMY升高[18]。綜上，SFTS合并腦部癥狀的患者其肝、腎、胰腺等器官功能損傷更加嚴(yán)重。臨床上應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)SFTS合并腦部癥狀患者，積極治療，有效防止其他并發(fā)癥的發(fā)生。

Cui N等[7]和Kim UJ等[19]通過(guò)RT-PCR從SFTS合并腦部癥狀患者腦脊液中成功分離出SFTSV，但目前尚不能確認(rèn)該病的發(fā)病機(jī)制就是由SFTSV引起。既往研究報(bào)道[20]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，漢坦病毒入侵大腦可引起B(yǎng)ALB /c乳鼠大腦神經(jīng)(主要是皮質(zhì)層和海馬部位)細(xì)胞凋零，提示SFTS的神經(jīng)損傷可能也是由病毒的入侵所致。此外，還發(fā)現(xiàn)克里米亞-剛果出血熱(Crimean-Congo haemorrhagic fever，CCHF)病毒可以感染大腦，該病毒同屬布尼亞病毒科的蜱傳病毒[21-22]。未來(lái)仍需要對(duì)SFTS合并腦部癥狀患者的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究。

合并腦部癥狀是SFTS嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病死率較高。本研究比較分析不同臨床分期SFTS合并腦部癥狀患者的人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)間的差異，輔助臨床醫(yī)生診斷并及早發(fā)現(xiàn)可能發(fā)展為合并腦部癥狀的SFTS患者，從而采取更有效的預(yù)防措施，最終降低病死率。我們的研究結(jié)果表明：在SFTS患者住院期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化，尤其是早期BUN、CREA和CO2CP，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)考慮是否合并腦部癥狀，提前預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，減少重癥和死亡病例。另外，住院期間治療藥物可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及病理變化時(shí)間節(jié)點(diǎn)產(chǎn)生影響，但我們的結(jié)論對(duì)臨床治療仍具有重要指導(dǎo)意義。

利益沖突：無(wú)

引用本文格式：郭倩，龔磊，朱夢(mèng)，等. 發(fā)熱伴血小板減少綜合征合并腦部癥狀患者臨床資料分析[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2022，38(11)：1023-1030. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2022.00.151