甲狀腺微小乳頭狀癌的熱消融治療現(xiàn)狀與展望

陳治光，何文，張巍

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院超聲科，北京 100050；*通信作者 張巍 ultrazw@sina.com

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，在全球所有癌癥中約占2.1%，以女性多見[1]。隨著超聲檢查技術的迅速發(fā)展和超聲引導下穿刺活檢的普及，甲狀腺癌的檢出率明顯升高[2]。甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤10 mm的乳頭狀癌，無論是否伴有淋巴結轉(zhuǎn)移[3]，其生物學行為相對溫和，疾病特異性死亡率低于1%[4]。手術是治療PTMC的一線選擇，患者術后10年及15年總生存率分別為94.6%和90.7%[5-6]。對于有手術高風險、拒絕手術的患者以及低危PTMC，主動監(jiān)測有望成為另一種治療方法[7-8]。

目前，如何應對甲狀腺結節(jié)的過度診斷，避免“一刀切”的過度治療是亟須解決的問題。熱消融作為一種手術替代方法，已廣泛用于治療肝臟、腎臟、肺和淺表組織器官病變[9]。為規(guī)范甲狀腺癌熱消融治療指征，國內(nèi)外相繼出版了不同的指南及共識[10-15]。基于此，本文對熱消融技術在甲狀腺微小乳頭狀癌中的應用現(xiàn)狀進行綜述，并提出展望。

1 熱消融技術的分類

熱消融的原理是利用熱能使病灶組織或細胞在高溫下發(fā)生凝固壞死，根據(jù)消融原理及設備不同，熱消融技術可以分為射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）和高強度聚焦超聲（highintensity focused ultrasound，HIFU）消融[16]。

2 超聲引導下熱消融治療PTMC 的有效性及安全性

應用于PTMC的熱消融技術包括RFA、MWA及LA，由于研究證據(jù)不足或技術的局限性，暫不推薦HIFU用于PTMC的熱消融治療[15]。目前對于熱消融治療PTMC的有效性評估主要是通過PTMC的平均體積減小率、消失及復發(fā)率，而對于安全性評估主要是通過并發(fā)癥發(fā)生率。2011年，Papini等[17]對1例不符合手術治療的老年PTMC患者進行LA，隨訪2年未出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，因此認為PTMC的熱消融治療是可行的。Valcavi等[18]對3例PTMC患者消融術后消融區(qū)組織進行病理及免疫組織化學檢查，從病理角度論證了PTMC熱消融治療的可行性。

多項研究表明，對單發(fā)PTMC激光消融術后隨訪1～2年，腫瘤體積平均縮小率為94.3%～96.0%[19-21]。隨訪5年或10年發(fā)現(xiàn)，PTMC體積縮小率可達100%，僅個別患者出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移灶，暫無復發(fā)事件[22-23]。Zhang等[24]的前瞻性臨床研究顯示，半年內(nèi)隨著隨訪時間延長，PTMC消融后的病灶縮小率有顯著差異，術后6個月和12個月時，分別有41.7%和95.8%的結節(jié)消退。該課題組在后期進行了大樣本研究[25-28]，證實PTMC在RFA術后具有低的復發(fā)率、淋巴結轉(zhuǎn)移及病灶進展，且RFA對≥55歲的老年患者也是一種有效的替代手術的治療方法。同時，RFA在峽部及雙葉、多發(fā)PTMC的治療中，較單發(fā)PTMC的治療無顯著差異[29-30]。Teng等[31-32]對206個PTMC病灶進行熱消融，發(fā)現(xiàn)84.5%的病灶可全部被吸收，隨后對41例消融術后患者隨訪5年，均未出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移。一項Meta分析顯示，熱消融治療PTMC有效且安全，但是PTMC體積縮小率存在差異，RFA治療后的減容率最高（99.3%），其次為MWA（95.3%），LA最低（88.6%），與MWA及RFA相比，LA在減少PTMC體積方面效果較差（P＜0.001）[33]。

經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，熱消融治療PTMC安全、有效，但不同研究團隊、不同技術間的有效性報道不一，與納入研究對象、操作者的熟練程度、消融范圍等不同有關。

3 熱消融治療PTMC 的并發(fā)癥及處理

熱消融術后常見的并發(fā)癥包括頸部疼痛、灼燒感及喉返神經(jīng)損傷，基于目前研究暫無因熱消融術后出現(xiàn)嚴重甚至危及生命的并發(fā)癥。熱消融治療PTMC整體并發(fā)癥發(fā)生率為3.2%[33]，Teng等[31]報道5.9%的患者消融治療后局部有出血，且經(jīng)壓迫后止血；2.7%和11.4%的患者出現(xiàn)聲音嘶啞及疼痛，但在消融術后即刻至2個月內(nèi)恢復。疼痛嚴重的患者可給予解熱鎮(zhèn)痛藥，聲音嘶啞患者可給予激素，有望在短期內(nèi)恢復，且這些癥狀大部分可在短時間內(nèi)自行緩解。對于出血患者，局部壓迫止血最有效[34]。對于甲狀腺周圍重要組織的保護，一方面有賴于醫(yī)師的操作水平，另一方面有賴于術前的充分評估，針對靠近被膜的PTMC，消融術前應建立液體隔離帶，避免大功率長時間燒灼等[35]。

4 熱消融治療PTMC 與手術治療比較

目前臨床上仍然推薦手術作為PTMC的一線治療方式，但是對于拒絕手術或有手術禁忌證患者，熱消融治療PTMC在臨床中取得了與手術近似的治療效果。熱消融治療比手術治療住院時間更短、并發(fā)癥更少，兩種治療方式治療后均未出現(xiàn)重大并發(fā)癥[36]。與傳統(tǒng)手術相比，熱消融術后患者發(fā)生甲狀腺功能減退的情況明顯減少，且消融術后無明顯瘢痕形成，個別患者出現(xiàn)頸部淋巴結轉(zhuǎn)移及病灶復發(fā)，但與手術相比無明顯差異[19-23]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，手術組并發(fā)癥發(fā)生率為7.9%，而消融組并發(fā)癥發(fā)生率僅為3.3%，并以喉返神經(jīng)損傷為主[37]。

5 熱消融在治療PTMC 中存在的問題

5.1 低危PTMC的界定 2021年，日本內(nèi)分泌外科協(xié)會提出排除以下危險因素后為低危PTMC[38]：①臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移；②明顯侵犯喉返神經(jīng)或氣管；③病理診斷為侵襲性甲狀腺癌亞型；④腫瘤黏附于氣管，可能發(fā)生侵犯；⑤腫瘤位于喉返神經(jīng)走行區(qū)域；⑥與其他需要手術治療的甲狀腺疾病并存；⑦年齡＜20歲。國內(nèi)學者將同時滿足以下6條定義為低危PTMC：①非病理學高危亞型；②腫瘤直徑≤5 mm；③腫瘤位于腺體內(nèi)且無被膜及周圍組織侵犯；④無淋巴結或遠處轉(zhuǎn)移；⑤無甲狀腺癌家族史；⑥無青少年或童年時期頸部放射暴露史[13]。2項報道尚有不同之處，日本內(nèi)分泌外科協(xié)會將＜20歲的青少年排除在外，其原因是目前缺乏青少年PTMC主動監(jiān)測的有效性研究，且年輕患者可能比老年患者進展得更嚴重。而我國學者界定腫瘤直徑應≤5 mm，可能與BRAF基因在＞0.5 cm的PTMC中的突變頻率更高有關[39]；此外，還增加了無甲狀腺癌家族史及頸部放射暴露史，而國外學者認為這并非禁忌證，因為有研究表明其非預后因素[40]。

筆者認為無淋巴結及遠處轉(zhuǎn)移對于確定低危PTMC有重要意義，但僅通過影像學檢查可能會漏診微小病灶，尤其是對于頸部VI區(qū)淋巴結，超聲檢出的陽性率較低，因此對于PTMC是否伴發(fā)轉(zhuǎn)移灶應結合多種影像學檢查。病理診斷為非高危亞型，是診斷低危PTMC必不可少的，但目前許多機構對于細胞學診斷未常規(guī)進行亞型分類，且由于超聲醫(yī)師取材或病理醫(yī)師閱片的主觀因素，?？赡軐е玛幮越Y果或取材不足的情況。因此，目前臨床上的低危PTMC和理論上的PTMC仍有一定的差距，有待多學科間合作進一步探討。

5.2 熱消融治療PTMC的適應證 2018版甲狀腺良性結節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結熱消融治療專家共識[14]提出了熱消融治療PTMC的9條適應證，分別為：①非病理學高危亞型；②腫瘤直徑≤5 mm（對腫瘤四周均未接近包膜者可放寬至直徑≤1 cm），且結節(jié)距離內(nèi)側(cè)后包膜＞2 mm；③無甲狀腺被膜受侵且無周圍組織侵犯；④癌灶不位于峽部；⑤無多灶性甲狀腺癌；⑥無甲狀腺癌家族史；⑦無青少年或童年時期頸部放射暴露史；⑧無淋巴結或遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)；⑨患者經(jīng)醫(yī)護人員充分告知后，仍拒絕外科手術，也拒絕密切隨訪。有研究表明對峽部結節(jié)進行熱消融治療也能獲得與手術相同的效果[41]，2019年甲狀腺微小乳頭狀癌熱消融診療指征專家共識[10]未將癌灶不位于峽部列為適應證，也不推薦無多灶性甲狀腺癌為消融治療的適應證；因此對于位于峽部的結節(jié)是否可行熱消融治療，應在充分評估結節(jié)與被膜關系，在有足夠消融邊界、不損傷氣管及周圍重要組織以及在經(jīng)驗豐富的技術人員支持下，可以開展峽部結節(jié)的熱消融治療。目前熱消融在雙葉或多灶性PTMC中也有應用，其治療效果與單發(fā)的PTMC無明顯差異[29-30]。因此，多灶性甲狀腺癌并不是熱消融治療的禁忌證，而應在經(jīng)驗豐富的醫(yī)師評估后進行消融治療，同時術后進行積極監(jiān)測，建立完整的隨訪制度。由于老年患者PTMC的侵襲性低于年輕患者，2021年歐洲甲狀腺協(xié)會和歐洲心血管與介入放射學會臨床實踐指南[15]將老年患者及對側(cè)聲帶麻痹者納入熱消融治療PTMC的適應證。而2018版專家共識[14]將對側(cè)聲帶功能障礙納入禁忌證，對此未進一步解釋說明。根據(jù)現(xiàn)有研究及經(jīng)驗認為手術治療過程中更易損傷患側(cè)神經(jīng)，充分評估結節(jié)與甲狀腺后被膜的距離，在消融過程中建立適當?shù)母綦x帶，可以避免患側(cè)神經(jīng)損傷，因此對側(cè)聲帶麻痹者不應成為熱消融治療PTMC的禁忌證，應為相對適應證。

5.3 消融范圍 目前現(xiàn)有的指南/共識中均未對消融范圍做出明確建議，有研究發(fā)現(xiàn)治療后3個月對消融區(qū)域周邊進行活檢發(fā)現(xiàn)癌灶殘留[42]，而熱消融治療PTMC的主要目的是對病灶進行徹底的熱處理，殺滅腫瘤細胞，避免病灶進展及轉(zhuǎn)移，因此明確消融邊界對開展熱消融技術有重要指導作用。顏燕煌等[43]研究認為消融范圍在癌灶周邊2 mm時可滅活87%的衛(wèi)星灶，而消融范圍在癌灶周邊5 mm時可滅活100%的衛(wèi)星灶。Teng等[31]發(fā)現(xiàn)對PTMC消融超過腫瘤周邊2 mm，隨訪5年未發(fā)現(xiàn)淋巴結及遠處轉(zhuǎn)移?；诂F(xiàn)有的研究很難確切消融范圍，還需要一定的基礎實驗研究和多中心隊列研究，消融范圍越大，病灶被完全消滅的可能性越大，但由此對患者甲狀腺功能造成損害和損傷周圍組織的可能性也越大。

6 展望

目前PTMC的熱消融治療在臨床應用中仍存在許多挑戰(zhàn)，①適應證不一致：各個版本的指南/共識對于熱消融治療的研究對象不統(tǒng)一，使得不同機構的納入標準不同，致使研究結果缺乏可比性。②消融技術水平不同：我國開展PTMC熱消融治療主要集中在大型醫(yī)療機構，在基層醫(yī)院開展得很少。③消融范圍的界定：各指南對于PTMC的周圍正常腺體消融邊界尚無定論，且目前相關研究較少。

基于現(xiàn)有的研究可以認為低危PTMC的熱消融治療有效，后續(xù)應科學制訂實驗計劃、嚴謹實驗步驟，在保證患者利益的前提下進行探索，為進一步規(guī)范及完善PTMC熱消融指征提供強有力的循證醫(yī)學支持，同時應開展多中心大樣本前瞻性研究，并建立完整的隨訪制度。目前熱消融在治療直徑＞10 mm的PTC及其他類型的癌（如濾泡性癌）中應用較少[44]，盡管指南[11-12]不推薦熱消融用于初始可手術切除的甲狀腺癌，但是對于有手術禁忌證或不愿意手術的患者，熱消融或許是一種有效的替代治療方法，目前對于這一類甲狀腺癌熱消融缺乏大樣本隨機對照研究，有待未來在超聲醫(yī)學、病理學、內(nèi)分泌及外科醫(yī)師間的多學科合作。

目前研究已證實熱消融在PTMC治療中的效果理想，且與手術相比，熱消融治療減少了患者的住院時間和經(jīng)濟費用，提高了患者的生活質(zhì)量。然而熱消融治療PTMC在臨床中廣泛應用還需要進一步完善和規(guī)范消融指征、提高醫(yī)師的消融技術，并且開展一系列多中心前瞻性研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突