胃食管反流病與焦慮抑郁相關(guān)性的研究進展

徐 泉 趙公芳 李未華 張曦予 陸 瑤

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種常見的疾病，依據(jù)臨床典型表現(xiàn)的不同及胃鏡下的不同表現(xiàn)，通常將胃食管反流病分為糜爛性食管炎(refluxive esophagitis，RE)即反流性食管炎、非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)和Barrett’s食管(Barrett’s esophagus，BE)3種類型[1]。一項全世界基于人群的研究報告顯示[2]：胃食管反流病的患病率在南亞和東南歐最高(超過25%)，在東南亞、加拿大和法國最低(低于10%)；在美國，對胃食管反流病患病率的估計范圍為6%～30%。目前我國缺少全國性胃食管反流病流行病學調(diào)查研究，無法反映我國整體患病情況，但一項Meta分析顯示[3]：我國社區(qū)人群胃食管反流病患病率為7.69%，西北地區(qū)高于華東地區(qū)，男性高于女性，城鄉(xiāng)患病率沒有明顯差異。

抑郁、焦慮是常見的情緒障礙。抑郁癥是一種具有廣泛的情緒、認知和身體癥狀相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學病癥，涉及所有主要的身體機能、情緒和思想，影響抑郁者進食、自我感覺和思考的方式。焦慮癥是指以持續(xù)性緊張或發(fā)作性驚恐為主要表現(xiàn)的一組常見的精神障礙，包括伴有或不伴有廣場恐懼癥的恐慌癥、廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、特定恐懼癥和分離性焦慮癥。一項關(guān)于抑郁癥的Meta分析顯示[4]，現(xiàn)在中國大學生中抑郁的患病率已高達28.4%，一項全球性的Meta表示，醫(yī)學生焦慮癥的患病率為33.8%[5]。

有研究表明[6]，胃食管反流病患者中抑郁的發(fā)生率為41.1%，焦慮的發(fā)生率為34.4%，27.13%的患者同時有抑郁癥和焦慮癥。這表明，焦慮、抑郁與胃食管反流病有一定的相關(guān)性，故本文就此展開綜述。

1.焦慮抑郁與胃食管反流病的因果關(guān)系

1.1 胃食管反流病導致焦慮、抑郁 胃食管反流病有很多食管外癥狀及并發(fā)癥，但胃食管反流病引起焦慮、抑郁并未引起重視。韓國一項研究表示[7]，胃食管反流可引起繼發(fā)性抑郁和焦慮，增加對胃食管反流的敏感性。日本一項研究表明[8]，胃食管反流病長期使用質(zhì)子泵抑制劑治療的患者會產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理障礙。Megan E.Riehl[9]研究顯示，標準劑量質(zhì)子泵抑制劑治療失敗的胃食管反流病患者往往會產(chǎn)生抑郁心理，從而加重胃食管反流病的癥狀，影響生活質(zhì)量。

1.2 焦慮、抑郁導致胃食管反流病 很多研究表明，焦慮抑郁也可導致胃食管反流病。Yang等[10]通過Zung焦慮自評量表(ZSAS)、Zung抑郁自評量表(ZSDS)對279名典型胃食管反流病患者和100名健康患者進行問卷調(diào)查后表示焦慮和抑郁可能在胃食管反流病的發(fā)生中起重要作用，尤其是在非糜爛性反流病的發(fā)生中作用尤為顯著。Boudewijn F[11]等對225名有胃食管反流癥狀的患者進行了前瞻性研究，患者接受24小時食管PH監(jiān)測，并使用醫(yī)院焦慮和抑郁量表評估焦慮和抑郁水平，焦慮程度和胃食管反流病的癥狀成正相關(guān)，焦慮程度越重，胃食管反流病的癥狀如胃灼熱、胃灼熱越重，但實際的24小時食管pH檢測并未檢測到反流次數(shù)及總時間的增加。澳大利亞一項研究表明[12]，在男性中睡眠質(zhì)量差導致情緒下降，并增加抑郁癥狀的易感性，由于睡眠較差導致抑郁癥，從而引起反酸、胃灼熱等癥狀，使用低劑量抗抑郁藥可以干預(yù)不良心理來治療胃食管反流病。

1.3 焦慮、抑郁與胃食管反流病嚴重程度的相關(guān)性 不同自評量表對焦慮、抑郁的檢出率之間存在差異，所以對于焦慮、抑郁與胃食管反流病的嚴重程度的相關(guān)性存在不同看法。Rongxin Wang等[13]的研究表明，抑郁的嚴重程度與糜爛性食管炎癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，即PHQ-9抑郁量表得分越高，糜爛性食管炎患者的GerdQ問卷評分越高，焦慮評分(GAD-7焦慮量)與糜爛性食管炎癥狀的嚴重程度之間沒有明顯的相關(guān)性。同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院使用Zung自評焦慮量表和Zung自評抑郁量表研究發(fā)現(xiàn)[10]，非糜爛性反流病組的焦慮發(fā)生率顯著高于糜爛性食管炎組，且隨著焦慮程度的加重，非糜爛性反流病的癥狀越重；非糜爛性反流病患者的抑郁發(fā)生率高于糜爛性食管炎患者，抑郁程度和非糜爛性反流病的癥狀沒有明顯的相關(guān)性。一項以女性為研究對象的研究表明[14]，焦慮癥與胃食管反流病相關(guān)癥狀呈正相關(guān)。另外，一項使用醫(yī)院焦慮抑郁量表的研究表明[15]，反流的次數(shù)與焦慮的嚴重程度呈負相關(guān)，而抑郁的程度和胃食管反流病的嚴重程度成正相關(guān)。綜上，很多研究表明胃食管反流病與焦慮、抑郁之間存在相關(guān)性，但其因果關(guān)系難以確定。

2.焦慮、抑郁與胃食管反流病的發(fā)病機制

胃食管反流病是一種多因素參與的疾病，焦慮、抑郁在胃食管反流病中的病理生理發(fā)病機制還暫未明確，近年來隨著“生物-心理-社會醫(yī)學模式”的發(fā)展，腦腸軸概念的提出能在一定程度上闡明焦慮、抑郁與胃食管反流病的發(fā)病機制，成為該領(lǐng)域的研究熱點。

2.1 腦腸軸 腦腸軸(brain-gut axis，BGA)[16]是中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向通訊的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。該軸廣泛地包括了與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的通信有關(guān)的所有系統(tǒng)，包括內(nèi)分泌激素、免疫效應(yīng)細胞以及與腸道菌群的相互作用。

2.1.1 5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常：焦慮、抑郁等情感障礙會導致血清中5-羥色胺(5-HT)的濃度發(fā)生改變，一項最新的動物研究表明[17]，5-HT主要由胃腸道中的腸嗜鉻細胞產(chǎn)生，5-HT的減少會導致胃排空減慢，而胃排空減慢，也可引起胃食管反流病[18]，尤其是胃排空越慢越容易引起非糜爛性反流病，這也是為什么部分胃食管反流病患者的癥狀表現(xiàn)為腹脹的原因，但5-HT的濃度與胃食管反流病的嚴重程度并不成比例。焦慮、抑郁也可影響血清中5-HT的濃度，焦慮、抑郁程度越重,5-HT越低[19]。所以，由于情感障礙，導致血清中5-HT降低，從而導致了胃排空減慢，引起了胃食管反流病。另外有研究表明[20]，5-HT的降低可能會導致各種病理狀況，尤其是抑郁癥、精神分裂癥、情緒障礙和自閉癥等。

2.1.2 微生物-腦-腸軸：腸道微生物群是人類微生物群的重要組成部分，它與各種器官，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用。大腦和微生物群落的雙向通信網(wǎng)絡(luò)稱為微生物-腸-腦軸[21]，這是繼腦腸軸提出后的又一研究熱點。研究表明[22]，脂多糖是革蘭氏陰性菌外膜的主要結(jié)構(gòu)，它可以促進炎細胞因子的基因表達，革蘭氏陰性細菌在胃食管反流病患者的食管中發(fā)現(xiàn)的數(shù)量更多，脂多糖對胃食管反流病的潛在影響可能是通過使食管下括約肌松弛和通過COX-2的作用延遲胃排空從而導致胃食管反流病的產(chǎn)生。有證據(jù)表明[23]，焦慮癥鼠消化道菌群的結(jié)構(gòu)和組成發(fā)生了明顯變化，血漿及糞便中的乳酸菌(革蘭氏陽性菌)明顯降低,這可能是焦慮導致胃食管反流病的潛在原因。還有研究顯示[24]，將健康人的消化道菌群移植到焦慮、抑郁的人群中可顯著改善患者焦慮、抑郁的癥狀，從而改善非糜爛性反流病的癥狀。值得注意的是，幽門螺旋桿菌與消化性潰瘍、慢性胃炎等消化系統(tǒng)的疾病密切相關(guān)，但在根除幽門螺旋桿菌后，胃食管反流病的嚴重程度會加重，幽門螺旋桿菌的存在會減少胃酸的產(chǎn)生，減少食管酸暴露的時間[25]。

2.1.3 免疫效應(yīng)：研究表明[26]，胃食管反流病可能是一種慢性炎癥，與健康人相比胃食管反流病患者食管黏膜產(chǎn)生的多種細胞因子包括白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-1β(IL-1β)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。這些炎性介質(zhì)激活了免疫細胞的募集和遷移，導致神經(jīng)元的破壞，致使食管下括約肌松弛，導致胃食管反流病。Haiyin Jiang等研究表明[27]，焦慮可能增加腸道通透性，導致細菌進入腸系膜淋巴結(jié)和血液，產(chǎn)生慢性炎癥狀態(tài)，從而引發(fā)胃食管反流病。研究表明[28]，在一些抑郁癥病例中，外周血中促炎細胞因子的水平，如IL-1β、IL-6、IL-18、干擾素-γ、sCRP(急性期蛋白和炎性標志物)升高從而產(chǎn)生胃食管反流病。

2.2 食管高敏感性 細胞間隙擴張[29]是非糜爛性反流病最敏感、最客觀的標記物。細胞間隙擴張可認為是細胞損傷的最早形態(tài)學特征之一。之前認為酸會導致細胞間隙擴張，但目前已知無論是否酸暴露，細胞間隙擴張均存在于非糜爛性反流病患者中。這表明存在內(nèi)在脆弱性可將其定義為具有食管內(nèi)臟高敏。食管內(nèi)臟高敏感性已被認為是非糜爛性反流病的發(fā)病機制。Jan Tack等[30]發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病患者對食管酸灌注的敏感性增加，胃食管反流病患者較健康人而言對食管球囊擴張的敏感性增加，食管擴張引起胃灼熱，近端食管比遠端食管更敏感。Takashi Kondo等[31]發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁等心理障礙會誘發(fā)內(nèi)臟神經(jīng)通路過度反應(yīng)，改變食管的感覺，增加食管的酸灌注，產(chǎn)生胃灼熱癥狀。

3.焦慮、抑郁合并胃食管反流的治療

3.1 抗焦慮抑郁藥物合并質(zhì)子泵抑制劑 2020年胃食管反流專家共識指出，胃食管反流病的常規(guī)治療為改善生活方式(如減肥、戒煙等)，使用質(zhì)子泵抑制劑及促動力藥[1]。但是有40%的非糜爛性反流病患者對PPI的治療效果不佳[9]。對于使用雙倍劑量PPI治療8周后，胃食管反流病的胃灼熱、反流癥狀無明顯改善者，稱為難治性胃食管反流病，但國際上對難治性胃食管反流病的定義尚無統(tǒng)一定論。Megan E.Riehl[9]等表示，精神干預(yù)對治療難治性胃食管反流病有明顯療效，其中包括壓力管理、心理教育、行為管理以及應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥物。此外，有研究顯示[32]，使用小劑量氟哌噻噸美利曲辛(黛力新)聯(lián)合PPI治療伴焦慮、抑郁的非糜爛性反流病患者，有效率為83.33%。黛力新[33]是氟哌塞噸和美利曲辛組成的復(fù)方制劑，可促進多巴胺釋放，緩解焦慮抑郁的情緒，從而緩解非糜爛性反流病患者的癥狀，也進一步證明腦腸軸的合理性。高亞楠等[34]對黛力新及帕羅西汀對治療非糜爛性反流病伴焦慮、抑郁患者的療效做出對比，結(jié)果顯示黛力新的短期效果優(yōu)于帕羅西，但從長遠來看帕羅西汀的療效更值得認可。

3.2 糞便微生物群移植 糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)在臨床疾病中的應(yīng)用研究迅速發(fā)展，廣東藥學院附屬第一醫(yī)院一項研究表明[35]，使用FMT治療非糜爛性反流病合并抑郁癥的患者1月后胃食管反流病問卷(胃食管反流病Q)評分較使用標準劑量質(zhì)子泵抑制劑患者的評分明顯下降。

3.3 食管高敏治療相關(guān)藥物 瞬時受體電位香草醛酸亞型1拮抗劑(TRPV1)被證實可以降低食管對熱和酸的敏感性[36]，在小鼠模型中[37]發(fā)現(xiàn)用新型受體拮抗劑對TRPV1受體進行藥理學調(diào)節(jié)可以預(yù)防食管炎癥，成為治療難治性胃食管反流病的潛在藥物。另外研究[31]已經(jīng)證明西酞普蘭在食管高敏中的有效性可有效改善胃食管反流病患者胃灼熱、反流的癥狀。

4.總結(jié)

綜上所述，胃食管反流病本質(zhì)上是一個良性的疾病，且死亡率極低，但部分胃食管反流病難以治愈，嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，增加社會負擔。胃食管反流病與焦慮、抑郁互為因果，胃食管反流病患者會合并焦慮、抑郁，隨著生物醫(yī)學模式的改變，我們應(yīng)該越來越重視患者的心理問題，尤其對于難治性的胃食管反流病更應(yīng)該整體考慮。