慢性心衰心肌能量代謝中醫(yī)研究進(jìn)展

陳紹熠 金艷蓉 柴 琳 花趙焱 向 陽(yáng) 趙 鵬 張雪婷 蔣志良 楊海燕

云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南 昆明 650500

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種原因?qū)е碌男呐K發(fā)生器質(zhì)性或功能改變而引起心臟射血能力減低，舒縮功能下降，不能滿足人體需要的病理生理綜合征[1]，在臨床上通常表現(xiàn)為呼吸困難、水腫、運(yùn)動(dòng)耐量減低等。心室重構(gòu)是心衰病程進(jìn)展的主要病理生理變化，延緩心室重構(gòu)，對(duì)于降低心衰的病死率、減少患者的住院次數(shù)等都有十分重要的意義[2]。心室重構(gòu)會(huì)帶來結(jié)構(gòu)、電生理和代謝方面的改變，其中心衰患者心肌代謝變化的研究備受關(guān)注[3]。文章著重對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)心衰心肌能量代謝的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 慢性心衰與心肌能量代謝的關(guān)系

心臟主要功能是為機(jī)體供氧和為各種物質(zhì)的運(yùn)輸提供動(dòng)力，作為一個(gè)需要不?；顒?dòng)的器官，其活動(dòng)的維持需要大量的能量。三磷酸腺苷(ATP)是人體活動(dòng)所需能量可直接利用的物質(zhì)，但人體內(nèi)ATP的生成和消耗必須維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡[4]。心臟作為泵器官，需要消耗大量能量，ATP的水平對(duì)于維持其功能至關(guān)重要，ATP是通過消耗底物并將其產(chǎn)生的能量氧化磷酸化后耦聯(lián)而成，ATP水平的維持與ATP的合成、底物的利用、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化、線粒體功能以及相關(guān)酶的作用有關(guān)[5]。當(dāng)心衰發(fā)生發(fā)展時(shí)，心肌細(xì)胞能量代謝紊亂，主要表現(xiàn)為底物利用的改變，氧化磷酸化過程受損，線粒體功能障礙和相關(guān)酶的作用被抑制，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都會(huì)導(dǎo)致心肌收縮力減弱，不能滿足人體需要，久而久之會(huì)出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常，引起心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心臟泵血能力降低，繼而引發(fā)心衰[6]。

心肌細(xì)胞的能量物質(zhì)主要是三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)，ATP作為直接功能物質(zhì),含量很少，而PCr則是主要的能量?jī)?chǔ)備[7]。一般認(rèn)為，在不改變氧氣及底物的條件下，通過藥物作用，使心肌細(xì)胞獲得更多能量，延緩心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，是改善心肌能量代謝的一種有效方法。目前有研究[8-13]證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、利尿劑、1-6二磷酸果糖、輔酶Q10、曲美他嗪、左卡尼汀、極化液、磷酸肌酸等均有改善心肌能量代謝作用。代謝治療作為心衰一種頗有前景的治療方法，在缺血性心肌病及心力衰竭的治療中均表現(xiàn)出了巨大潛力，但尚處于起步階段，其機(jī)制需要進(jìn)行深入研究，療效與安全性還待進(jìn)一步探索[14-15]。近年來，以能量代謝作為治療靶點(diǎn)，中醫(yī)藥亦開展了一系列臨床及實(shí)驗(yàn)研究，取得了一定的進(jìn)展，文章就以下幾點(diǎn)進(jìn)行闡述。

2 中醫(yī)藥調(diào)控心肌能量代謝的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

2.1 抑制心肌細(xì)胞凋亡 在慢性心衰發(fā)生發(fā)展過程中心肌細(xì)胞供血不足、耗氧量增加、血管負(fù)荷加重等因素會(huì)加快心肌細(xì)胞凋亡，從而加重心室重構(gòu)，因此抑制心肌細(xì)胞凋亡是目前心肌能量代謝研究的靶點(diǎn)之一[16]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)某些中藥可通過抑制細(xì)胞凋亡，改善心肌能量代謝及心衰癥狀。田立茹等[17]認(rèn)為黃芪可擴(kuò)張血管，增加心肌供血，并通過減少促凋亡基因(如Bcl-Bax)和提升抑凋亡基因(如Bcl-2)的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞凋亡基因，改善心肌代謝。萬嘉洋等[18]研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸配伍次烏頭堿及甘草苷配伍次烏頭堿組均能明顯降低Bax、Caspase-3、Fas及Fas-L蛋白的表達(dá)，升高Bcl-2蛋白的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善慢性心衰大鼠的心功能。陳少賢等[19]研究表明三七總皂苷可抑制TNF-α釋放，上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)的同時(shí)下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，并具有促進(jìn)p-AKt活性的作用，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡，提高心功能。王新陸等[20]通過對(duì)照研究得出參附益心方可降低AngⅡ誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，改善心肌線粒體功能，抑制心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡進(jìn)而改善心功能。也有醫(yī)家[21]發(fā)現(xiàn)四逆湯能不同程度降低心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白細(xì)胞色素C、Caspase9、Caspase3水平，從而延緩心衰發(fā)展。于彥等[22]認(rèn)為益氣瀉肺方可使Caspase-3及Bax蛋白表達(dá)顯著降低，Bcl-2表達(dá)顯著增加，能明顯減少心肌細(xì)胞凋亡率。

綜上所述，心肌細(xì)胞凋亡在慢性心衰的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用，隨著對(duì)心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究越來越深入[23]，心肌細(xì)胞凋亡在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的地位越來越受到重視?，F(xiàn)有研究表明，中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡基因，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到改善心功能的作用。

2.2 調(diào)控相關(guān)代謝酶 在心肌能量代謝中酶的參與起到了至關(guān)重要的作用，因此對(duì)于相關(guān)代謝酶進(jìn)行干預(yù)調(diào)控在改善心衰癥狀上具有一定療效。三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)是人體最主要的能量物質(zhì)，前者含量較少，可直接為機(jī)體提供能量，而后者則大量?jī)?chǔ)存在機(jī)體內(nèi)，當(dāng)機(jī)體需要消耗大量能量時(shí)，就需要中間酶——磷酸肌酸激酶(CK)的催化作用使PCr轉(zhuǎn)化成ATP為機(jī)體供能[24]。廖佳丹等[25]發(fā)現(xiàn)益氣活血復(fù)方能調(diào)控CK的活性，使ATP轉(zhuǎn)化效率提高，進(jìn)而增進(jìn)心肌能量代謝過程。李巖等[26]通過建立心衰大鼠模型發(fā)現(xiàn)在心衰過程中CK的活性逐漸下降，引起能量代謝衰減，在使用益氣藥進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)益氣藥能保持CK酶系的活性，從而恢復(fù)心肌能量代謝穩(wěn)定。乳酸脫氫酶(LDH)和琥珀酸脫氫酶(SDH)是心肌細(xì)胞能量代謝過程中的兩種重要的酶，當(dāng)其活性升高時(shí)，常提示心肌能量受損。徐厚謙等[27]證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯含藥血清可以阻遏LDH和SDH活性升高，從而抑制心衰的發(fā)展。Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶是存在于細(xì)胞膜上的重要酶，它們能調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，其活性的強(qiáng)弱也是對(duì)心肌能量代謝是否異常的反映。當(dāng)這些酶的活性降低時(shí)，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定性被破壞，從而使心肌能量代謝發(fā)生異常反應(yīng)。研究[28-30]表明加味參附顆粒、補(bǔ)心方、益氣溫陽(yáng)通瘀化痰法能有效改善Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，調(diào)控心肌細(xì)胞電解質(zhì)穩(wěn)定性，改善心肌能量代謝?；艏t等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷與曲美他嗪聯(lián)合治療，可增加心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶mRNA相對(duì)表達(dá)量，維持機(jī)體電解質(zhì)穩(wěn)定，從而保持心肌細(xì)胞能量代謝穩(wěn)定，改善心衰癥狀。

換言之，中醫(yī)藥在心肌能量代謝過程中能有效增強(qiáng)相關(guān)酶的活性，減少心肌細(xì)胞對(duì)能量的需求，使心肌能量代謝效率提高。

2.3 改善線粒體功能 線粒體是產(chǎn)生、儲(chǔ)存、運(yùn)輸能量的重要場(chǎng)所，人體所需的大部分ATP均由其提供[32]。因此改善線粒體功能，提高線粒體產(chǎn)能，對(duì)心肌能量代謝的改善具有重要作用。鐘偉等[33]認(rèn)為川芎可通過保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，增加ATP、ADP含量、降低AMP含量，改善心肌超微結(jié)構(gòu)。王臻等[34]通過檢測(cè)36只實(shí)驗(yàn)大鼠的心肌相關(guān)蛋白和線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以對(duì)線粒體和心肌結(jié)構(gòu)進(jìn)行微調(diào)，刺激氧化磷酸化的過程，維持衰竭心肌的能量代謝。劉詩(shī)瑤等[35]采用中醫(yī)取象類比的方法，以“心腦腎軸”理論為根本，證實(shí)補(bǔ)腎活血方可上調(diào)心梗后心衰大鼠心肌細(xì)胞PGC-1α、NRF-1、mtTFA mRNA的表達(dá)，增加PGC-1α、NRF-1、mtTFA蛋白的含量,使線粒體的生成和ATP產(chǎn)能增加,優(yōu)化心肌細(xì)胞的能量代謝,從而使心衰癥狀得以改善。耿彥婷[32]認(rèn)為心復(fù)康口服液可顯著緩解線粒體腫脹、嵴連接部位紊亂損傷等病理性形態(tài)及內(nèi)膜結(jié)構(gòu)改變，使其恢復(fù)正常的氧化磷酸化功能等進(jìn)而改善衰竭心肌能量代謝。鄭榮菲等[36]通過建立缺氧大鼠心肌細(xì)胞模型，得出參附益心顆?？赡芡ㄟ^線粒體mito KATP通道改善缺氧H2C9心肌細(xì)胞的能量代謝。

綜上，中醫(yī)藥可改善損傷的線粒體結(jié)構(gòu)，恢復(fù)并維持線粒體的正常功能，進(jìn)而改善衰竭心肌的能量代謝。

3 中醫(yī)藥調(diào)控心肌能量代謝的臨床研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心衰的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)指血瘀、痰濁等[37]。其中氣虛是心衰發(fā)生發(fā)展的根本因素，貫穿于心衰的始終，氣具有推動(dòng)、促進(jìn)臟腑生理功能的作用，能維持津液、精血的正常輸布與運(yùn)行，氣虛日久可導(dǎo)致痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物的形成。氣與陽(yáng)具有密切的關(guān)系，兩者可相互轉(zhuǎn)化，氣虛之甚便為陽(yáng)虛，因此陽(yáng)虛型患者心衰程度更為嚴(yán)重。所以，臨床上中醫(yī)藥多以“益氣溫陽(yáng)”為治療原則改善心肌能量代謝[3]。翁惠園[38]對(duì)90例缺血性心肌病患者進(jìn)行對(duì)照研究，觀察患者的癥狀如胸悶、胸痛，以及心肌能量代謝水平(MEE)及心功能恢復(fù)情況等，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用生脈膠囊及曲美他嗪，能使心室重構(gòu)得到改善，減少心肌能量消耗，從而維持正常心功能。莊銳[39]對(duì)57例陽(yáng)虛血瘀型冠心病慢性心衰患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床研究，發(fā)現(xiàn)參桂膠囊不僅能夠緩解患者的臨床癥狀，改善NYHA心功能分級(jí)，還可降低NT-proBNP水平，改善EF值、E/A、LVIDs等心臟超聲相關(guān)指標(biāo)，降低患者M(jìn)EE值, 改善心肌細(xì)胞的能量代謝。陳志成[40]觀察了心康飲對(duì)心腎陽(yáng)虛型冠心病慢性心衰患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)心康飲對(duì)心衰患者的心臟彩超各項(xiàng)指標(biāo)、心肌能量代謝以及患者癥狀和體征均有明顯改善。陶延麗等[41]觀察了加味真武湯治療心腎陽(yáng)虛型慢性心力衰竭患者的療效，發(fā)現(xiàn)加味真武湯不僅可改善慢性心衰患者的臨床療效，還可改善心肌能量代謝及心肌纖維化及氧化應(yīng)激指標(biāo),提升血管內(nèi)皮功能。吳繁等[42]研究發(fā)現(xiàn)參芪益心方可以改善心氣(陽(yáng))虧虛、血瘀水停型心衰患者的中醫(yī)癥狀及心功能，同時(shí)可降低心肌能量消耗和游離脂肪酸水平，說明益氣溫陽(yáng)法能改善患者心肌能量代謝水平。張永光等[43]采用具有益氣溫陽(yáng)、活血利水之效的暖心方治療慢性心衰，觀察其底物利用程度和線粒體代謝情況，得出益氣溫陽(yáng)，活血利水法具有調(diào)節(jié)心肌能量代謝紊亂，從而具有保護(hù)心肌、延緩心衰的作用。廖華英等[44]研究證明益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦在一定程度上能延緩老年冠心病合并心衰患者心室重構(gòu)，延緩心衰發(fā)展，其機(jī)制可能與降低可溶性凋亡相關(guān)因子(sFas)及可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFasL)水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌能量代謝有關(guān)。華新宇等[45]觀察了三七總皂苷對(duì)慢性心力衰竭患者血漿細(xì)胞凋亡相關(guān)因子及心功能的影響，結(jié)果表明三七總皂苷可以調(diào)控相關(guān)因子的表達(dá)，阻遏心肌細(xì)胞凋亡，從而提高心功能。

目前認(rèn)為，本虛是心衰發(fā)病的基礎(chǔ)，多以心陽(yáng)不足為主。前期通常表現(xiàn)為心氣虛衰，兼肺氣虛；中期表現(xiàn)為脾胃虛衰，脾虛水濕凝滯；后期表現(xiàn)為腎陽(yáng)虛衰伴水飲泛濫[46]。在臨床上，多以益氣溫陽(yáng)法為基本治療原則來優(yōu)化患者心肌能量代謝消耗，增加底物的利用率，減少心肌能量消耗水平，改善心功能。

4 展望

中醫(yī)藥從宏觀上具有多靶點(diǎn)、多方位調(diào)節(jié)作用，而在微觀上可緊密契合CHF的病理生理衍變。因此，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，病證結(jié)合、標(biāo)本兼施，其療效與單純西藥組相比更為顯著[47]。因此，采用中醫(yī)藥調(diào)控心肌能量代謝、改善心衰具有較大的前景。但通過中醫(yī)藥改善心肌能量代謝來治療心衰的研究尚處于初始階段，且多以實(shí)驗(yàn)研究為主，臨床上缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，需要我們?cè)谔骄恐嗅t(yī)藥改善心肌能量關(guān)聯(lián)機(jī)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)行更多的臨床研究，發(fā)掘更多具有改善心肌能量代謝的中藥。