子宮內(nèi)膜癌的影像組學(xué)研究進(jìn)展

王堯鑫，吳昆華

1.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院磁共振科，云南 昆明 650032；*通信作者 吳昆華 wukunhua@hotmail.com

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，隨著肥胖率升高和人口老齡化加重，其發(fā)病率不斷升高，并呈年輕化趨勢，目前居女性癌癥相關(guān)死亡原因第六位[1]。早期診斷將大大提高EC患者的治療效果，并改善其預(yù)后。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）推薦將MRI檢查結(jié)果作為EC的首選分期依據(jù)[2]。然而，以MRI為主的影像學(xué)檢查結(jié)果易受主觀因素影響，觀察者之間的差異較大，缺乏定量、客觀的評估指標(biāo)。影像組學(xué)以其無創(chuàng)、快速的特點(diǎn)，定量分析醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，提取特征，反映腫瘤特有的異質(zhì)性，進(jìn)而為腫瘤分型分級(jí)、基因定位、早期治療和預(yù)后評估提供有用的信息[3]。本文基于CT、MRI和PET/CT對EC的影像組學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)流程

影像組學(xué)流程通常是先從常規(guī)醫(yī)學(xué)影像中勾畫腫瘤感興趣區(qū)，然后利用軟件從感興趣區(qū)中高通量提取各種影像特征，最后將獲得的特征經(jīng)降維后建立預(yù)測模型[4]。

1.1 目標(biāo)圖像采集獲取 影像組學(xué)可以從CT、MRI、PET/CT、超聲等多種影像學(xué)設(shè)備中獲取圖像，但由于各醫(yī)院的掃描參數(shù)不統(tǒng)一，使得影像組學(xué)分析受到干擾。定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟倡導(dǎo)統(tǒng)一體模以及各種管電位和曝光設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)[5]。統(tǒng)一掃描參數(shù)，使圖像標(biāo)準(zhǔn)化，減少掃描參數(shù)對后續(xù)特征分析的影響。

1.2 圖像分割 影像組學(xué)需要通過圖像分割提取感興趣區(qū)，但是在圖像分割方式上存在爭議，Kurata等[6]通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對子宮的MRI掃描圖像進(jìn)行全自動(dòng)病灶分割，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與影像科醫(yī)師手動(dòng)勾畫的病灶相比，視覺評分無顯著差異。由于人工分割耗時(shí)長、主觀性強(qiáng)，隨著技術(shù)的發(fā)展，半自動(dòng)和自動(dòng)分割展現(xiàn)出越來越強(qiáng)的優(yōu)勢。

1.3 圖像特征采集與降維 特征采集即在二維圖像內(nèi)提取可量化的數(shù)據(jù)，是影像組學(xué)的精髓部分。但由于實(shí)際工作中不同設(shè)備的掃描參數(shù)不同，經(jīng)常存在圖像像素大小和掃描層厚因患者而異的情況，使采集到的特征可重復(fù)性受到質(zhì)疑。Park等[7]研究了在不同掃描參數(shù)下得到的MRI圖像特征，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)特征一致性較好，一階特征在像素重采樣和插值后表現(xiàn)更佳，其原因?yàn)橐浑A統(tǒng)計(jì)特征是表示圖像上體素強(qiáng)度的平均值、最大值、最小值，以及偏度、峰度、均勻性和隨機(jī)性（熵）等基于直方圖的數(shù)據(jù)，無需考慮體素之間的空間關(guān)系[8]。此外，特征采集可以采集到上千條特征，造成特征與病例數(shù)量之間的比例失衡，若不進(jìn)行降維，模型在新數(shù)據(jù)上的性能會(huì)大大降低，因此必須對采集的特征進(jìn)行降維，以防過擬合。

1.4 建立預(yù)測模型 同樣的特征運(yùn)用不同的建模方法得到的結(jié)果差別極大，不同的降維方法也會(huì)不同程度、錯(cuò)誤地篩選掉有用的關(guān)鍵特征，如常用的降維方法支持向量機(jī)僅保留線性相關(guān)的特征，而遺漏與結(jié)果非線性高度相關(guān)的特征。Zhang等[9]將一組病例分別運(yùn)用8種特征降維方法和11種構(gòu)建模型的組合，共獲得88個(gè)不同的預(yù)測模型，其中最大曲線下面積（AUC）為0.98，最小AUC僅為0.63。因此，如何提取出滿意、有效的特征與臨床數(shù)據(jù)結(jié)合構(gòu)建出準(zhǔn)確的預(yù)測模型，是影像組學(xué)工作者一直探索的方向。

2 影像組學(xué)在EC中的應(yīng)用

2.1 EC的風(fēng)險(xiǎn)評估 歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（European society for medical oncology，ESMO）對EC的臨床實(shí)踐指南指出EC分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別[10]：低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、中高風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。高危EC包括中風(fēng)險(xiǎn)、中高風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)EC，其定義為病灶存在以下指標(biāo)之一：高級(jí)別腫瘤、非子宮內(nèi)膜樣腺癌、深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）、宮頸間質(zhì)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或子宮外浸潤。不同風(fēng)險(xiǎn)度的EC在治療方案上存在區(qū)別，因此術(shù)前以影像組學(xué)方法評估EC的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要?；跀U(kuò)散峰度成像的平均擴(kuò)散峰度圖上提取的影像學(xué)特征可以有效鑒別高危和低危EC[11]。Yan等[12]通過提取MRI的影像學(xué)特征并結(jié)合臨床參數(shù)建立諾模圖，結(jié)果顯示可以較好地鑒別不同風(fēng)險(xiǎn)類型的EC。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)基于MRI特征建立的預(yù)測模型比僅基于臨床指標(biāo)建立的模型區(qū)分不同風(fēng)險(xiǎn)類型EC的診斷效能更高（AUC分別為0.946和0.756），而通過MRI特征和臨床指標(biāo)共同構(gòu)建的預(yù)測模型的診斷效能最佳（AUC為0.889）。

2.2 預(yù)測EC的病理分級(jí) EC的病理分級(jí)分為3級(jí)，ESMO共識(shí)認(rèn)為高分化和中分化腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相同，因此將高、中分化腺癌歸類為低級(jí)別腫瘤，認(rèn)為低分化腺癌是高級(jí)別腫瘤[7]。Ueno等[14]開發(fā)了一種基于16種影像學(xué)特征的隨機(jī)森林模型評估EC的病理類型，結(jié)果顯示其預(yù)測高級(jí)別腫瘤的AUC、敏感度和特異度分別為0.83、81%和76.8%。Bonatti等[15]納入行1.5T MRI掃描的90例EC患者，分析表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）直方圖與病理分級(jí)的相關(guān)性，結(jié)果顯示ADC直方圖不能預(yù)測EC的病理分級(jí)。然而，Reyes-Pérez等[16]在3.0T MRI上掃描60例EC患者獲得的ADC直方圖，結(jié)果顯示各級(jí)腫瘤之間存在顯著差異，其中最小ADC值與病理分級(jí)成反比，以此預(yù)測高級(jí)別腫瘤獲得的AUC為0.82。上述研究結(jié)果的差異可能是由于1.5T MRI的圖像信噪比低，評估EC子宮旁浸潤和預(yù)測腫瘤級(jí)別的敏感度低于3.0T MRI。

擴(kuò)散張量成像（DTI）可以判斷EC病理分級(jí)。Ghosh等[17]通過掃描DTI序列獲得各向異性分?jǐn)?shù)圖和平均擴(kuò)散率圖，并從中提取一階影像特征，這些特征預(yù)測EC病理類型的敏感度和特異度分別為88%和80%。以上研究結(jié)果顯示，基于多參數(shù)MRI的影像組學(xué)分析可以反映影像診斷醫(yī)師肉眼無法區(qū)分的子宮腫瘤影像異質(zhì)性，進(jìn)而區(qū)分病理類型，在EC的診斷及治療中具有重要作用。

2.3 預(yù)測EC的肌層浸潤深度 2018版EC的FIGO分期將肌層浸潤深度作為重要的分期因素，肌層浸潤深度超過50%即為深肌層浸潤，IA和IB期依此劃分[2]。EC深、淺肌層浸潤的手術(shù)切除范圍不同，術(shù)前通過影像方法預(yù)測EC肌層浸潤深度有助于臨床醫(yī)師選擇個(gè)性化手術(shù)方案?；贒TI圖像的影像組學(xué)可以精確評估深肌層浸潤[17]，其原因?yàn)镈TI圖可以清晰地反映纖維組織的密度與方向等微觀結(jié)構(gòu)，明顯對比區(qū)分EC和正常子宮組織。Dong等[18]的一項(xiàng)回顧性研究將72例EC的術(shù)前MRI圖像通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)T1WI圖像上機(jī)器學(xué)習(xí)診斷深肌層浸潤的準(zhǔn)確率（79.2%）較影像科醫(yī)師的準(zhǔn)確率（77.8%）更高。Stanzione等[19]將EC患者的T2WI圖像特征建立隨機(jī)森林模型，并采用10次交叉驗(yàn)證進(jìn)行超參數(shù)測定，驗(yàn)證組中預(yù)測深肌層浸潤的AUC為0.94，當(dāng)影像科醫(yī)師利用該模型輔助閱片后，評估深肌層浸潤的準(zhǔn)確率由82%提高到100%，其原因?yàn)橛跋窨漆t(yī)師診斷深肌層浸潤容易受到腫瘤大小的干擾，導(dǎo)致部分IA期患者被誤診為IB期，為避免非必要的大范圍手術(shù)切除，結(jié)合影像組學(xué)方法診斷深肌層浸潤尤為重要。

2.4 預(yù)測EC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài) 淋巴清掃是EC患者的常規(guī)手術(shù)，根據(jù)FIGO的分期系統(tǒng)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EC均歸類為Ⅲ期或Ⅳ期[2]。醫(yī)學(xué)影像以其無創(chuàng)性特點(diǎn)可以在術(shù)前輔助預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，特異度較高，但敏感度較低。Bi等[20]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，MRI評估EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度僅為65%。而PET/CT評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性能更好，敏感度和特異度可達(dá)79.4%和96.7%[21]。Günakan等[22]建立了預(yù)測EC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型，其準(zhǔn)確率為84.2%~88.9%。但是模型的參數(shù)主要來自手術(shù)病理結(jié)果（腫瘤分級(jí)、病理類型等）和CA125等生物學(xué)特征。Xu等[23]建立了4種不同的模型預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)由淋巴結(jié)大小和CA125兩個(gè)特征組成的綜合模型，比僅由影像學(xué)特征和僅用臨床參數(shù)組成的模型預(yù)測效果更好。De Bernardi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，用EC的18F-FDG PET圖像進(jìn)行紋理分析預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比單獨(dú)觀察原始圖像具有更高的敏感度。Yan等[25]從T2WI、DWI和ADC圖提取特征并構(gòu)建的預(yù)測模型在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面也獲得了很好的預(yù)測效果（AUC為0.909），影像科醫(yī)師以該模型輔助閱片后，診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率由84.6%提高到90.2%。術(shù)前評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助于確定合適的手術(shù)方案，影像組學(xué)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)影像診斷預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)度不足的問題，可以更好地為臨床醫(yī)師提供信息，為EC患者制訂個(gè)體化及精確的手術(shù)計(jì)劃。

2.5 預(yù)測EC的淋巴血管間隙浸潤狀態(tài) 判斷術(shù)前LVSI狀態(tài)是在EC管理中面臨的一個(gè)大問題。ESMO對EC的臨床實(shí)踐指南納入LVSI狀態(tài)評定EC的預(yù)后，以更準(zhǔn)確地在術(shù)前判斷是否存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10]。Yan等[26]的一項(xiàng)Meta分析綜合分析了2項(xiàng)利用ADC直方圖預(yù)測LVSI的文獻(xiàn)，合并敏感度和特異度分別為66%和74%。Ueno等[14]從T2WI、DWI和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1WI上提取12個(gè)特征構(gòu)建出隨機(jī)森林模型，以評估是否存在LVSI，模型的AUC、敏感度和特異度分別為0.80、80.9%和72.5%。Luo等[27]從MRI中提取一階特征，并增加了年齡、病理分級(jí)等多個(gè)臨床特征開發(fā)出諾模圖模型，用于預(yù)測EC患者的LVSI狀態(tài)，其AUC、敏感度和特異度分別為0.82、82.6%和72.9%，結(jié)果顯示比僅用影像特征建模的預(yù)測性能更好。LVSI表明潛在血行播散的風(fēng)險(xiǎn)是降低生存率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，而影像組學(xué)可以在術(shù)前精準(zhǔn)評估是否存在LVSI，對預(yù)測 預(yù)后具有重要價(jià)值。

2.6 EC的術(shù)前生存期預(yù)測 通過監(jiān)測腫瘤大小的變化評估治療效果和預(yù)測預(yù)后具有一定的局限性。影像組學(xué)突破了一維病灶信息的局限，從更高的維度揭示腫瘤代謝和血供，量化追蹤腫瘤的異質(zhì)性信息，幫助醫(yī)師判斷患者的生存期，及時(shí)改善治療方案。在一階特征中，峰度特征與無進(jìn)展生存期的相關(guān)性最大，基于CT圖像提取的峰度特征預(yù)測生存率降低的風(fēng)險(xiǎn)比為1.2[29]，基于T1WI圖像提取的峰度特征預(yù)測生存率降低的風(fēng)險(xiǎn)比為1.5[30]。Jacob等[31]提取出4個(gè)MRI的紋理特征并加上MMPs、DMBT1這2個(gè)基因構(gòu)建出預(yù)測模型，該模型預(yù)測EC患者術(shù)后5年生存率的AUC為0.72?？傊?，影像組學(xué)有助于臨床醫(yī)師預(yù)測EC的術(shù)前生存期，在治療前評估患者可以從中受益的治療方法，并分辨出潛在的不良預(yù)后群體，結(jié)合調(diào)整治療方案，改善患者預(yù)后。

3 影像組學(xué)在EC應(yīng)用中的不足與展望

利用人工智能輔助影像診斷和臨床決策是目前的研究熱點(diǎn)，但影像組學(xué)的實(shí)際應(yīng)用仍然存在一些局限性。①在EC的影像診斷中，部分病例難以確定腫瘤來源于宮體還是宮頸，并且當(dāng)婦科系統(tǒng)出現(xiàn)多部位（如子宮內(nèi)膜和卵巢）同時(shí)多處受累時(shí)，單靠影像很難確定腫瘤原發(fā)灶[32]。此時(shí)，首先需要聯(lián)合病理結(jié)果確定腫瘤起源。②許多EC病灶較小、邊界較模糊，難以在組織分辨率低的CT圖像上精確勾畫出腫瘤的邊界。此外，高分化EC與子宮內(nèi)膜不典型增生常常共存，單靠影像很難準(zhǔn)確判斷它們之間的界限，從而導(dǎo)致可重復(fù)性差。③對于EC的影像組學(xué)研究大多僅局限于單中心，但一個(gè)單位內(nèi)部特殊分型的EC病例數(shù)量往往不能滿足組學(xué)研究要求，并且來自不同廠家、不同掃描方案、不同場強(qiáng)的MR設(shè)備掃描圖像的研究結(jié)論是否能廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，也需要不斷探索。

影像組學(xué)在EC研究中尚處于進(jìn)展階段，仍有很多未知領(lǐng)域需要探索。首先，影像組學(xué)特征和臨床特征聯(lián)合應(yīng)用能夠提高EC的診斷效能，但尚缺乏EC影像-基因組學(xué)及影像-病理組學(xué)方面的研究。此外，在利用影像組學(xué)區(qū)分子宮內(nèi)膜樣腺癌和預(yù)后較差的非子宮內(nèi)膜樣腺癌（如漿液性和透明細(xì)胞癌等EC）的不同分型方面，目前尚無成熟的結(jié)論。EC感興趣區(qū)的勾畫同樣值得深入探究，感興趣區(qū)中精確勾畫腫瘤邊界輪廓是多數(shù)學(xué)者的共識(shí)，但也有研究認(rèn)為更大的勾畫區(qū)域可以包括瘤周子宮肌層情況等腫瘤外的預(yù)測特征，其預(yù)測模型的效能隨著勾畫區(qū)域的擴(kuò)大而提高[33]。因此，利用CT、MRI和PET/CT的影像組學(xué)分析以其客觀、無創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，有助于術(shù)前精準(zhǔn)判斷患者的臨床狀態(tài)和預(yù)后，精準(zhǔn)指引放化療計(jì)劃和外科決策，防止過度醫(yī)療，延長癌癥患者的總體生存期及無進(jìn)展生存期。