非小細(xì)胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT影像組學(xué)研究進(jìn)展

葉陸爽，楊建峰

1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 紹興 312000；2.紹興文理學(xué)院附屬第一醫(yī)院（紹興市人民醫(yī)院）放射科，浙江 紹興 312000；*通信作者 楊建峰 yangjf@usx.edu.cn

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）約占肺癌的80%，是嚴(yán)重危害人民生命健康的惡性腫瘤，5年生存率約為19%[1]?；贑T影像提取病灶組學(xué)特征，在NSCLC的早期診斷、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)中越來(lái)越重要。NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者生存的重要因素，對(duì)評(píng)估肺癌分期、制訂診療方案及預(yù)后具有重要意義。本文對(duì)CT影像組學(xué)在NSCLC縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NSCLC 縱隔淋巴結(jié)影像評(píng)估現(xiàn)狀

NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，隨著肺癌原發(fā)灶生長(zhǎng)，腫瘤新生淋巴管生成，腫瘤細(xì)胞沿淋巴管侵入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)。依據(jù)淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量和體積，將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為孤立的腫瘤細(xì)胞、微轉(zhuǎn)移和宏觀轉(zhuǎn)移[2]。

1.1 病理學(xué)檢查 病理學(xué)檢查是診斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“金標(biāo)準(zhǔn)”，一般通過(guò)手術(shù)、胸腔鏡、縱隔鏡進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和取樣，近年支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下支氣管針吸活檢逐漸成為淋巴結(jié)活檢的重要方法；從傳統(tǒng)的顯微鏡下觀察轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)組織細(xì)胞形態(tài)，到結(jié)合分子病理學(xué)從基因?qū)W層面進(jìn)行檢測(cè)，提高了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率[2]。目前，病理學(xué)檢查存在以下問(wèn)題：①組織標(biāo)本在手術(shù)或穿刺獲取過(guò)程中存在腫瘤細(xì)胞播散風(fēng)險(xiǎn)；②轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)存在異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞分布不均勻，穿刺存在假陰性結(jié)果；③組織標(biāo)本檢測(cè)可重復(fù)性差，動(dòng)態(tài)評(píng)估淋巴結(jié)病理變化相對(duì)困難。

1.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查作為一種活體、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的方法，是評(píng)估NSCLC淋巴結(jié)N分期最常用的方法。

1.2.1 CT CT通過(guò)評(píng)估淋巴結(jié)的大小、密度、強(qiáng)化值等指標(biāo)判斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)短徑≥10 mm、圓形、淋巴結(jié)門(mén)消失、融合成團(tuán)、密度不均勻等形態(tài)學(xué)改變提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，敏感度與特異度分別為60%和70%[3]。早期轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化，或有時(shí)因炎性增生致淋巴結(jié)增大誤認(rèn)為轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致假陰性率和假陽(yáng)性率較高。此外，CT僅依靠肉眼對(duì)影像的可視化解讀，難以避免觀察者本身對(duì)影像特征的主觀偏向。

1.2.2 PET/CT18F-FDG PET/CT具有葡萄糖功能代謝和解剖形態(tài)信息，目前常以淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值＞2.5作為閾值診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值受體重、血糖、設(shè)備類(lèi)型等多種因素影響[4]。淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、肺炎等在18F-FDG PET/CT圖像上也可能表現(xiàn)為縱隔淋巴結(jié)高代謝[5]，有時(shí)難以鑒別。

1.2.3 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI） DWI反映組織特異性擴(kuò)散能力，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)由于腫瘤細(xì)胞增殖，細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散受限，表觀擴(kuò)散系數(shù)減低[6]，但DWI的空間分辨率低，同時(shí)轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的表觀擴(kuò)散系數(shù)臨界值不確定[7]，阻礙了DWI在淋巴結(jié)診斷中的應(yīng)用。

單純依靠CT、MRI和18F-FDG PET/CT檢查判斷NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確性有待提高。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)、計(jì)算機(jī)算法和大數(shù)據(jù)的發(fā)展，影像組學(xué)作為一門(mén)新興的技術(shù)，通過(guò)量化分析圖像內(nèi)像素/體素分布特征和各像素/體素間的相互關(guān)系評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，為定量判斷NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了新的途徑。

2 影像組學(xué)概述

腫瘤異質(zhì)性是腫瘤影像組學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)。腫瘤異質(zhì)性整合基因、表觀遺傳和環(huán)境因素[8]，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因或分子生物學(xué)發(fā)生變化，使腫瘤的生長(zhǎng)速度、侵襲能力、對(duì)藥物的敏感性等出現(xiàn)差異，對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展與治療結(jié)果具有重要影響[9]。

影像學(xué)圖像含有大量肉眼無(wú)法識(shí)別的紋理特征，能定量反映腫瘤異質(zhì)性[10]。Balagurunathan等[11]于2012年首次提出影像組學(xué)概念：通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件高通量地從醫(yī)學(xué)圖像中提取和分析大量影像特征，用于判斷組織特征，分析并評(píng)估療效和預(yù)后，也是將視覺(jué)影像信息轉(zhuǎn)化為深層次特征的量化研究。影像組學(xué)不僅評(píng)估腫瘤異質(zhì)性和預(yù)測(cè)預(yù)后[12]，其預(yù)測(cè)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也具有較高的敏感度和特異度[13-15]。目前，影像組學(xué)已成為個(gè)體精準(zhǔn)化治療的 輔助工具之一。

影像組學(xué)的工作步驟包括數(shù)據(jù)采集、圖像分割、特征提取、特征篩選與模型建立[16]。

2.1 影像數(shù)據(jù)采集 高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的圖像是保證影像組學(xué)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確和穩(wěn)定的前提，數(shù)據(jù)采集需采取統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的掃描策略[17]。圖像分割是特征提取的前提，手動(dòng)分割準(zhǔn)確度高，腫瘤邊界勾畫(huà)精細(xì)，但存在觀察者間偏倚、低效、可重復(fù)性差等問(wèn)題，而自動(dòng)或半自動(dòng)分割法具有較高的可重復(fù)性和時(shí)效性[18]。目前基于感興趣區(qū)（ROI）的高精確自動(dòng)圖像分割軟件的研究將是影像組學(xué)圖像分割研究的一個(gè)重點(diǎn)。

2.2 特征提取 提取ROI中高維度的特征是影像組學(xué)方法的核心，重點(diǎn)描述病灶異質(zhì)性。紋理特征可分為以下3大類(lèi)：①一階統(tǒng)計(jì)量，描述ROI內(nèi)的體素強(qiáng)度分布特征，主要參數(shù)包括體素強(qiáng)度的平均值、最大值、最小值及其標(biāo)準(zhǔn)偏度、偏度、峰度、熵[19]。②二階統(tǒng)計(jì)量，反映相鄰體素的空間關(guān)系[20]，主要參數(shù)包括能量/二階矩（圖像的均勻性）、二階熵（區(qū)域內(nèi)的隨機(jī)程度）、同質(zhì)性（共生矩陣的一致性）和不同度（共生矩陣中每個(gè)元素的不同程度）。③高階統(tǒng)計(jì)量，反映3個(gè)或更多像素間的空間關(guān)系[21]，如對(duì)比度、粗糙度和忙碌度。

2.3 特征篩選與模型建立 根據(jù)數(shù)據(jù)的可重復(fù)性和其他特征的相關(guān)性篩選出最具預(yù)測(cè)價(jià)值的特征用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，分別用區(qū)分度、校準(zhǔn)度、受試者工作特征曲線評(píng)價(jià)模型鑒別預(yù)測(cè)的能力、準(zhǔn)確率、敏感度和特異度。

3 影像組學(xué)在評(píng)估NSCLC縱隔淋巴結(jié)中的應(yīng)用

Aerts等[22]于2014年首次應(yīng)用肺癌影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)肺癌患者的生存期，此后陸續(xù)開(kāi)展了肺癌的病理分級(jí)、分子分型、治療反應(yīng)與預(yù)后指征等影像組學(xué)相關(guān)研究，部分學(xué)者將影像組學(xué)用于評(píng)估NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.1 基于NSCLC原發(fā)灶的CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 NSCLC原發(fā)灶內(nèi)的癌細(xì)胞通過(guò)新生淋巴管進(jìn)入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)增殖[23]，因此轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與原發(fā)腫瘤具有一定的同源性[24]。多項(xiàng)研究將原發(fā)腫瘤作為ROI直接定量計(jì)算其影像組學(xué)特征，以淋巴結(jié)的病理學(xué)結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)回顧性研究利用原發(fā)腫瘤構(gòu)建轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)預(yù)測(cè)模型。Cong等[25]利用411例原發(fā)肺癌的影像組學(xué)特征構(gòu)建淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的曲線下面積分別為0.79和0.73，具有較高的預(yù)測(cè)效能，且優(yōu)于常規(guī)CT檢查和形態(tài)學(xué)模型。朱靜等[26]分析100例NSCLC患者的CT增強(qiáng)圖像，并建立影像組學(xué)標(biāo)記和血液腫瘤指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，能有效預(yù)測(cè)NSCLC患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。王超等[27]利用CT影像特征構(gòu)造諾模圖個(gè)性預(yù)測(cè)模型，為臨床決策提供有價(jià)值的信息。上述研究表明，原發(fā)NSCLC病灶的影像組學(xué)特征具有預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力，用于構(gòu)建較為準(zhǔn)確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型具有一定的可行性，為活體預(yù)測(cè)NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供新的思路和方法。

然而，這種間接預(yù)測(cè)難免會(huì)產(chǎn)生選擇性偏倚，同時(shí)由于腫瘤本身和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的異質(zhì)性及淋巴結(jié)微環(huán)境的不同，兩者是否存在組織結(jié)構(gòu)與病理差異，以及對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)本身的定量影像組學(xué)研究尚需開(kāi)展。Coroller等[28]研究發(fā)現(xiàn)，基于淋巴結(jié)特征預(yù)測(cè)NSCLC放化療后病理完全緩解程度及總殘留病灶優(yōu)于原發(fā)腫瘤組學(xué)特征，提示影像組學(xué)研究需重視分析淋巴結(jié)的潛在信息。

3.2 基于NSCLC縱隔淋巴結(jié)的CT影像組學(xué)研究 肺癌轉(zhuǎn)移與淋巴系統(tǒng)密切相關(guān)，原發(fā)病灶表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子導(dǎo)致病灶內(nèi)新生淋巴管形成，同時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3激活，誘導(dǎo)淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維母細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞增殖和功能變化，促進(jìn)新生淋巴管和微血管增生，使淋巴結(jié)內(nèi)的微環(huán)境和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[29]。此外，肺癌原發(fā)灶的癌細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)增殖[23]。無(wú)論是淋巴結(jié)內(nèi)的新生淋巴管或者結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖，均導(dǎo)致淋巴結(jié)內(nèi)成分結(jié)構(gòu)、質(zhì)地等發(fā)生變化，在空間和時(shí)間分布上形成異質(zhì)性。有研究證實(shí)淋巴結(jié)異質(zhì)性與淋巴結(jié)的病理生理狀態(tài)高度相關(guān)[30]，因此通過(guò)淋巴結(jié)的CT組學(xué)研究可以獲取NSCLC縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)相關(guān)的病理特征，有助于指導(dǎo)N分期和制訂合理的治療計(jì)劃。Andersen等[31]對(duì)46個(gè)經(jīng)病理證實(shí)的淋巴結(jié)進(jìn)行分割，分析整個(gè)淋巴結(jié)的CT組學(xué)特征（平均灰度強(qiáng)度）并構(gòu)建邏輯回歸模型，結(jié)果顯示CT組學(xué)特征診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為53%，特異度為97%，曲線下面積為83.4%，提示淋巴結(jié)平均灰度強(qiáng)度有助于鑒別良、惡性淋巴結(jié)；動(dòng)、靜脈期圖像分別反映組織血流的灌注與廓清，是提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影像信息。沙雪等[32]分別在三時(shí)相上提取231個(gè)淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征，并基于各時(shí)相影像組學(xué)特征和2個(gè)不同時(shí)相的影像組學(xué)特征差值構(gòu)建模型，結(jié)果顯示平掃期CT模型的鑒別 效能最佳，聯(lián)合動(dòng)脈CT圖像可以提高模型的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值，提示雙時(shí)相模型可以進(jìn)一步提高淋巴結(jié)診斷的精度。Shin等[33]納入病理確診的61個(gè)惡性淋巴結(jié)和71個(gè)良性淋巴結(jié)，分別分析CT、PET/CT、CT組學(xué)、支氣管內(nèi)超聲圖像的影像特征，結(jié)果顯示CT組學(xué)中緊密度和標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)差在良、惡性淋巴結(jié)中存在顯著差異。上述研究提示基于縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)NSCLC的N分期，為臨床決策提供了新的支持信息。

3.3 縱隔淋巴結(jié)CT組學(xué)研究需關(guān)注的問(wèn)題 與其他腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)研究相似，縱隔淋巴結(jié)CT影像組學(xué)研究也面臨一些技術(shù)難題。（1）CT、手術(shù)和病理檢查淋巴結(jié)對(duì)應(yīng)問(wèn)題，縱隔各組內(nèi)可能有多個(gè)淋巴結(jié)，術(shù)中摘除并經(jīng)病理證實(shí)的淋巴結(jié)如何與CT圖像上的目標(biāo)淋巴結(jié)對(duì)應(yīng)？有學(xué)者采用以下方式減少入組偏移：①在目標(biāo)淋巴結(jié)組中選定CT圖像上最大短徑的淋巴結(jié)，并在手術(shù)時(shí)依據(jù)短徑與該淋巴結(jié)相對(duì)應(yīng)[31]；②結(jié)合PET/CT檢查淋巴結(jié)FDG攝取情況，病理診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)輔以該淋巴結(jié)FDG代謝明顯升高結(jié)合CT圖像定位目標(biāo)淋巴結(jié)[34]；③如無(wú)法對(duì)應(yīng)CT上的目標(biāo)淋巴結(jié)時(shí)，僅選擇病理證實(shí)某組內(nèi)均發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)為目標(biāo)淋巴結(jié)[35]。（2）勾畫(huà)縱隔目標(biāo)淋巴結(jié)時(shí)避免周?chē)M織干擾。增強(qiáng)圖像可以使淋巴結(jié)異質(zhì)性的差異得到強(qiáng)化，同時(shí)增加淋巴結(jié)的可視化程度[31]，因此一般選擇動(dòng)、靜脈期的CT圖像進(jìn)行目標(biāo)淋巴結(jié)勾畫(huà)和特征提取。（3）由于CT成像空間分辨率與密度分辨率的限制，體積過(guò)小的病灶內(nèi)部異質(zhì)性無(wú)法得到精確量化，而由于淋巴結(jié)體積較小，在影像組學(xué)研究中受到限制[36]。

4 CT組學(xué)評(píng)估NSCLC縱隔淋巴結(jié)的優(yōu)劣與展望

無(wú)論以NSCLC原發(fā)灶預(yù)測(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是對(duì)縱隔淋巴結(jié)本身進(jìn)行評(píng)估，影像組學(xué)提供了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)信息，為診斷與評(píng)估提供了新思路。與傳統(tǒng)影像學(xué)和病理檢查相比，影像組學(xué)有以下優(yōu)勢(shì)：①定量檢測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)紋理特征。挖掘、整合、評(píng)估淋巴結(jié)內(nèi)部人眼無(wú)法識(shí)別和區(qū)分的數(shù)字化信息，規(guī)避觀察者本身對(duì)影像特征解讀的主觀偏向。②重復(fù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)縱隔淋巴結(jié)。在NSCLC診斷、治療及隨訪的全過(guò)程中，對(duì)淋巴結(jié)狀態(tài)變化進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)檢測(cè)，為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供決策支持。③全面評(píng)估淋巴結(jié)。更好地把控淋巴結(jié)的空間異質(zhì)性，避免腫瘤細(xì)胞分布不均導(dǎo)致假陰性。

目前，CT影像組學(xué)評(píng)估NSCLC縱隔淋巴結(jié)主要以單中心回顧性研究為主，容易受到選擇偏倚的影響，在用于指導(dǎo)臨床決策前，需要嚴(yán)格的前瞻性多中心驗(yàn)證，以保證研究結(jié)果的普適性和有效性。此外，影像組學(xué)紋理特征與病灶生物學(xué)特性（如侵犯轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)）尚未建立，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維母細(xì)胞增生、腫瘤細(xì)胞增殖和正常淋巴結(jié)空間結(jié)構(gòu)破壞之間的關(guān)系尚未明確，需要后續(xù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提高影像組學(xué)在臨床應(yīng)用中的可行性。

目前，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的信息進(jìn)行分子特征化已經(jīng)成為個(gè)體化治療的主要焦點(diǎn)[37]，影像組學(xué)特征結(jié)合基因、蛋白和代謝及臨床方面的信息將進(jìn)一步提高淋巴結(jié)預(yù)測(cè)模型的效能，應(yīng)用淋巴結(jié)紋理特征和預(yù)測(cè)模型評(píng)估治療反應(yīng)和療效，為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存期等提供新依據(jù)。