分子影像學用于早期診斷乳腺癌及其分子分型進展

馮 源，蘭曉莉，張永學

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科 分子影像湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430022)

乳腺癌是全球女性癌癥相關死亡的主要原因之一，發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢[1-2]。乳腺癌具有高度異質性[3]，早期診斷、分子分型及精準治療十分重要。分子影像學可利用分子探針可視化乳腺癌的生物學過程，在診斷、分型、治療決策及療效評估等方面發(fā)揮重要作用。本文就分子影像學用于早期診斷乳腺癌及其分子分型進展進行綜述。

1 乳腺癌分子分型

根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人表皮生長因子-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)及Ki-67指數(shù)，乳腺癌可分為4型：①Luminal A型，ER(+)和/或PR≥20%、HER-2(-)、Ki-67低表達；②Luminal B型，HER-2(+)、ER(+)、PR(+)，或HER-2(-)、ER(+)、PR<20%、Ki-67≥20%；③HER-2高表達型，HER-2(+)、ER(-)、PR(-)；④三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)，ER(-)、PR(-)、HER-2(-)。各分子亞型乳腺癌臨床表現(xiàn)具有明顯差異，并影響臨床制定治療方案及其預后[4]。

目前主要通過手術病理或活檢對乳腺癌進行分子分型，但單一區(qū)域檢測結果不能反映整個乳腺癌病灶特征，且原發(fā)灶與轉移灶分子表達亦可能有所不同，導致分型結果不準確[5]，影響療效及預后。

2 分子影像學用于乳腺癌

傳統(tǒng)影像學診斷方法主要包括超聲、CT及MRI等，其優(yōu)勢在于解剖分辨率較高，有助于觀察機體細微形態(tài)學改變，但評估疾病所致分子信息變化具有一定局限性。隨著分子影像學及多模態(tài)成像技術的發(fā)展，超聲、MRI、核醫(yī)學分子影像及光學分子影像等可從細胞和分子水平反映疾病病理生理改變，有助于觀察病變組織細胞受體密度和功能變化、基因表達、生化代謝及細胞信號轉導等。分子影像學技術可于腫瘤形態(tài)學改變前顯示基因或蛋白水平異常，在早期診斷腫瘤及分子分型方面具有獨特優(yōu)勢[5]。

2.1 核醫(yī)學 核醫(yī)學分子影像學技術為新興技術，目前已有超過45種適用于乳腺癌的示蹤劑用于臨床或正在測試中[6]；葡萄糖代謝顯像和ER顯像等已成功用于臨床診斷及指導治療乳腺癌。

2.1.118F-FDG18F-FDG PET/CT可檢測高代謝乳腺腫瘤，已廣泛用于初步診斷乳腺癌、分期及評估療效等。最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)可用于評估乳腺癌患者預后，通常情況下，該值越低，表示腫瘤分化程度越好、血管生成程度越低[7]，患者預后越好。

乳腺癌組織學亞型可影響其攝取18F-FDG水平。原位癌少見18F-FDG攝取；浸潤性乳腺癌中，浸潤性導管癌18F-FDG攝取水平常高于浸潤性小葉癌；且腫瘤增殖指數(shù)(Ki-67)與攝取18F-FDG水平呈正相關[8]。TNBC在所有乳腺癌中約占15%～20%，具有侵襲性高、發(fā)病年齡低、預后差及患者生存率低等特點[9]。ER及PR均為陰性的乳腺癌SUV較高，而TNBC18F-FDG攝取程度常較高[8]。一項納入232例TNBC患者的回顧性研究[10]結果顯示，18F-FDG PET/CT可用于TNBC分期。

2.1.264Cu-DOTA曲妥珠單抗(trastuzumab) 乳腺癌進展過程中，其HER-2表達可能發(fā)生變化，目前臨床多通過活檢或手術等侵入性方式加以評估。多項研究[11-13]表明，64Cu-DOTA-曲妥珠單抗 PET/CT可無創(chuàng)檢出HER-2陽性乳腺癌病灶。

SASADA等[12]對38例乳腺癌患者注射64Cu-DOTA-曲妥珠單抗，并于48 h后行PET/CT檢查，其診斷HER-2特異性乳腺癌原發(fā)病灶的敏感度、特異度和準確率分別為83.3%、88.2%和85.7%。MORTIMER等[13]對11例HER-2陽性、7例HER-2陰性轉移性乳腺癌患者注射64Cu-DOTA-曲妥珠單抗，分別于注射后第21～25小時和第47～49小時行PET/CT掃描，記錄放射性濃聚病灶的SUVmax，發(fā)現(xiàn)64Cu-DOTA-曲妥珠單抗攝取水平與HER-2表達密切相關。

以64Cu-DOTA-曲妥珠單抗PET顯像檢測乳腺癌HER-2表達水平有望成為診斷乳腺癌及其轉移灶和進行分子分型的常規(guī)非侵入性檢查方法，可在某些情況下代替腫瘤組織活檢而評估HER-2表達水平，即“分子影像虛擬活檢”。

2.1.318F-氟雌二醇(fluoroestradiol, FES) 以往通常以腫瘤組織活檢免疫組織化學檢查結果評估ER表達水平。近年來，研究[14]證明18F-FES PET顯像可定量評估ER表達水平，有助于觀察其異質性，并確定喪失ER表達或功能的位點，為臨床內分泌治療提供依據(jù)。

YANG等[15]回顧性分析46例接受18F-FES PET/CT的浸潤性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)18F-FES攝取程度與ER表達相關。MAMMATAS等[16]對10例ER陽性的轉移性乳腺癌患者行18F-FES PET檢查，結果同樣顯示18F-FES攝取程度與ER表達水平具有較高相關性。

2.1.418F-二氫睪酮(fluorodihydrotestosterone, FDHT) 雄激素受體(androgen receptor, AR)是轉移性乳腺癌的潛在靶點[17-18]。18F-FDHT PET常用于觀察前列腺癌AR表達水平，近來亦逐漸用于評估乳腺癌AR表達。VENEMA等[19]對13例ER陽性的轉移性乳腺癌患者行18F-FES和18F-FDHT PET檢查，結果顯示二者攝取程度均與AR及ER表達水平相關。

2.1.568Ga-前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA) PSMA是前列腺細胞高表達Ⅱ型跨膜蛋白，為診斷前列腺癌復發(fā)的重要依據(jù)。研究[20]表明PSMA亦可于原發(fā)性乳腺癌及其遠處轉移腫瘤的相關脈管系統(tǒng)中表達。

SATHEKGE等[20]報道1例33歲的轉移性乳腺癌患者，68Ga-PSMA和18F-FDG PET/CT檢查結果顯示二者評估乳腺癌病變的一致性較高。KUMAR等[21]以68Ga-PSMA PET/CT觀察1例64歲男性乳腺癌患者，其前列腺、右側乳腺及右側腋窩淋巴結表達PSMA，后經組織學檢查確診前列腺癌及乳腺浸潤性導管癌。

2.1.668Ga-胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide, GRP) GRP主要調節(jié)胃泌素釋放和胃腸道功能，近年有學者[22-23]發(fā)現(xiàn)其在腫瘤增殖過程中亦有一定作用。目前68Ga標記的GRP受體拮抗劑(gastrin-releasing peptide receptor antagonist,68Ga-RM2)已用于乳腺癌分子顯像[22,24]。

STOYKOW等[25]對15例原發(fā)性乳腺癌患者共18個乳腺病灶行68Ga-RM2 PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)72.22%(13/18)病灶68Ga-RM2攝取顯著增加；進一步行PR、ER、HER-2/neu和MIB-1增殖指數(shù)(MIB-1 proliferation index)多變量分析，結果顯示僅ER表達可用于預測68Ga-RM2攝取水平。MORGAT等[26]對10個乳腺癌原發(fā)病灶、4個轉移性淋巴結行68Ga-RM2和18F-FDG顯像，發(fā)現(xiàn)ER陽性及Ki-67低表達腫瘤的68Ga-RM2攝取程度均高于18F-FDG，提示GRP受體在ER陽性乳腺癌及其轉移性淋巴結中呈過表達。

2.2 功能MRI MR分子影像技術可利用特異性分子探針于細胞和分子水平顯示生物體內生理及病理過程，為研究疾病發(fā)生發(fā)展及臨床治療等提供更加精準的生物學和影像學信息。

近年來，1H-MR波譜(MR spectroscopy, MRS)和彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)逐漸用于乳腺癌MR分子成像；1H-MRS總膽堿峰可作為惡性腫瘤的生物標志物，而DWI限制性彌散率與腫瘤侵襲性相關[27]。1H-MRS可無創(chuàng)識別并監(jiān)測TNBC代謝異常，有助于闡明其潛在進展機制。研究[28-29]表明，TNBC患者磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine, PtdCho)代謝發(fā)生改變，而膽堿激酶上調是膽堿含量增加的主要原因。

2.3 超聲分子影像 隨著新型分子靶向超聲造影劑(ultrasound contrast agent, UCA)的出現(xiàn)，于分子水平診斷疾病并監(jiān)測病理逐漸成為可能，尤以微泡(microbubbles, MB)最為常用，可識別并附著于炎癥或血管內皮細胞表達分子[30]。

WILLMANN等[31]將分子靶向造影劑用于癌癥試驗研究，對21例局灶性乳腺病變患者經靜脈注射激酶插入域受體(kinase insert domain receptor, KDR)靶向造影微泡(MBKDR)0.03～0.08 ml/kg，并于注射后5～29 min行超聲分子成像檢查，結果顯示93%超聲分子成像結果與病理相符。通過引入新的分子靶向造影劑，未來超聲分子影像技術在乳腺腫瘤領域的應用范圍有望得到進一步拓寬。

2.4 光學分子影像(optical molecular imaging, OMI) OMI通過將熒光材料與特異性靶向載體結合，可于活體內標記靶向目標，并用于臨床外科手術[32]。目前吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)OMI已用于乳腺癌患者前哨淋巴結活檢[33]。

ZHANG等[34]對30例擬接受手術治療的乳腺癌患者(10例已接受、20例未接受術前化療)經靜脈注射亞甲藍(1 mg/kg)，再以亞甲藍特異性紅外熒光成像系統(tǒng)對乳腺組織進行成像，并通過對比熒光識別腫瘤，結果表明亞甲藍熒光成像可用于檢測乳腺癌保乳手術的切除邊緣，但還需更多臨床研究加以驗證。

3 小結與展望

分子影像學可從細胞和分子水平層面反映疾病進展，有助于診斷乳腺癌及進行分子分型；不同模式的分子成像技術各有其優(yōu)、缺點，多模態(tài)顯像有助于互補及融合。通過研發(fā)顯像探針及探索新技術等，未來將進一步拓寬分子影像學用于乳腺癌的發(fā)展前景，為精準診療帶來更大幫助。