甲狀腺副神經(jīng)節(jié)瘤伴微小乳頭狀癌1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

常遠(yuǎn)，李杰，孫浩杰，馬沖

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 普通外科，江蘇 常州 213000；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院新民院區(qū) 普通外科，吉林 長春 130000）

副神經(jīng)節(jié)起源于胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞，在胚胎發(fā)育中遷移分布于身體各部，副神經(jīng)節(jié)瘤是來源于自主神經(jīng)系統(tǒng)副神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，多數(shù)為良性。腎上腺髓質(zhì)的副神經(jīng)節(jié)瘤習(xí)慣上稱為“嗜鉻細(xì)胞瘤”，具有分泌兒茶酚胺的功能，腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)瘤多無功能，在各部分副神經(jīng)節(jié)組織中均可發(fā)生，下喉副神經(jīng)節(jié)可以位于甲狀腺囊內(nèi)，因此這種腫瘤可以發(fā)生在甲狀腺中[1]，為甲狀腺副神經(jīng)節(jié)瘤（thyroid paraganglioma，TPG）。截至目前，國內(nèi)外鮮少有TPG 與甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）共存的病例報道。筆者旨在報告1 例右葉TPG 合并右葉PTMC 的單葉雙病變共存的罕見病例，并回顧相關(guān)報道和文獻(xiàn)，對此類病例的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)診治進(jìn)行討論。研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及家屬已簽署手術(shù)及相關(guān)知情同意書。

1 病例資料

患者 女，33 歲。因發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺腫物伴頸部疼痛4 d 入院?；颊? d 前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，患者自述頸部無壓痛、無耳顳部放射性痛，無發(fā)熱、多汗、手腳麻木或顫動。?？企w格檢查示：頸部對稱，氣管居中。無皮膚紅腫，無頸前靜脈曲張，無手術(shù)瘢痕。右側(cè)甲狀腺可觸及光滑腫物1 枚，約2.0 cm×1.0 cm。隨吞咽活動，左側(cè)甲狀腺未觸及明顯腫物，無局部皮膚溫度升高，無頸部放射痛，雙側(cè)頸部及鎖骨上區(qū)未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。甲狀腺雙葉未聞及血管雜音。輔助檢查：甲狀腺及頸部淋巴結(jié)頜下腺彩超示：右葉中下極淺側(cè)面可見2.5 cm×1.3 cm×1.6 cm 實(shí)質(zhì)性低回聲（圖1），邊界清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)血流信號極豐富。雙側(cè)頜下可見數(shù)枚淋巴結(jié)回聲，較大的1.2 cm×0.5 cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰。雙側(cè)頸部可見數(shù)枚扁平淋巴結(jié)回聲，較大的1.1 cm×0.3 cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰。提示：甲狀腺右葉實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)，TI-RADS 3 類。甲狀腺功能、降鈣素、癌胚抗原均未見異常。

圖1 甲狀腺彩超（右葉中下極淺側(cè)面可見2.5 cm×1.3 cm×1.6 cm 實(shí)質(zhì)性低回聲）

排除手術(shù)禁忌，患者及家屬均簽署手術(shù)及相關(guān)知情同意書后，于靜脈吸入復(fù)合麻醉下行“右側(cè)甲狀腺部分切除術(shù)”，術(shù)中快速病理（X048242）示：圓形細(xì)胞腫瘤，局部可疑包膜浸潤，惡行潛能難以確定，待石蠟切片充分取材后進(jìn)一步觀察。術(shù)后石蠟病理切片：右葉圓形細(xì)胞腫瘤（圖2），血竇豐富，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性，支持低度惡性腫瘤，符合非典型類癌（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2）（大?。?.5 cm×1.2 cm×1.0 cm）切緣未累及。免疫組化：鉻粒素A（+）、CD56（+）、突觸素（+）、Ki-67（局灶10%+），降鈣素（-），甲狀腺球蛋白（-），甲狀旁腺激素（-），細(xì)胞角蛋白19（-），甲狀腺轉(zhuǎn)化因子1（-），配對盒基因8 抗原（-），癌胚抗原（-）、剛果紅染色（-）。術(shù)后為明確診斷，患者多次外院病理科會診，病理會診（病案號：20-06961中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）：（右側(cè)甲狀腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，結(jié)合免疫組化，考慮為TPG。甲狀腺微小PTC（直徑0.1 cm）。免疫組化結(jié)果顯示：細(xì)胞角蛋白8（-）、降鈣素（-）、S-100（1+）、低分子量細(xì)胞角蛋白/高分子量細(xì)胞角蛋白AE1/AE3（-）、甲狀腺轉(zhuǎn)化因子1（-）。結(jié)合會診意見，最終明確該患者診斷為：右葉TPG 并發(fā)甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。術(shù)后予以該患者口服左旋甲狀腺素片50 μg 甲狀腺素替代與TSH的抑制治療。該患者于術(shù)后3、6 個月及1 年分別進(jìn)行了門診隨訪，無聲音嘶啞、低鈣等相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后多次復(fù)查甲狀腺功能TSH、FT3、FT4、T3、T4 均正常，頸部及甲狀腺彩超示術(shù)后改變，未見確切占位，患者恢復(fù)良好，無轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

圖2 術(shù)后石蠟病理切片（HE×40）

2 討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤主要發(fā)生于頸動脈體、頸靜脈球、迷走神經(jīng)和中耳[2]，原發(fā)性TPG 發(fā)生率低于甲狀腺腫瘤的0.1%[3]。副神經(jīng)節(jié)瘤可能與其他腫瘤相關(guān)，如腎癌、甲狀旁腺腺瘤、甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤等[4]。目前腹部副神經(jīng)節(jié)瘤或者嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀腺癌共存已有報道[5-7]，甲狀腺髓樣癌與副神經(jīng)節(jié)瘤或者嗜鉻細(xì)胞瘤共存提示可能患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤、von Hippel-Lindau 病、神經(jīng)纖維瘤病和家族性副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征[8]。

檢索中英文文獻(xiàn)，近3 年來只有1 例頸部副神經(jīng)節(jié)瘤與PTC 并存的報道。迄今為止，頸部副神經(jīng)節(jié)瘤和PTC 并存的情況極為罕見，僅有4 例報告（表1），且4 例中的副神經(jīng)節(jié)瘤均為主動脈體瘤，而本例副神經(jīng)節(jié)瘤原發(fā)于甲狀腺,因此本病例系原發(fā)TPG 合并PTMC 的單葉雙病變，國內(nèi)外尚屬首次報道。

表1 頸部副神經(jīng)節(jié)瘤與PTC并存的文獻(xiàn)發(fā)表情況

大多數(shù)TPG 患者為女性，中位年齡48 歲[9]，TPG 和副交感神經(jīng)有關(guān)，因無兒茶酚胺分泌所以臨床無明顯癥狀[10]。組織學(xué)上，腫瘤由細(xì)胞組成，細(xì)胞排列成清晰的巢狀，周圍有一層薄薄的纖維血管基質(zhì)，這是一個診斷陷阱，容易被誤診為濾泡性腫瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺增生，尤其是繼發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。TPG 的甲功往往正常，并且降鈣素、CEA、甲狀旁腺激素、過氧化物酶、抗甲狀腺球蛋白抗體等均為陰性[11-12]，由于依靠影像檢查及病理難以明確診斷，所以免疫組化是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[13]。免疫組化染色（細(xì)胞角蛋白、甲狀旁腺激素、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1、酪氨酸羥化酶、嗜鉻粒蛋白A、突觸素、S100、降鈣素、癌胚抗原）對確定診斷至關(guān)重要[14]。由于在臨床診療過程中極易誤診為其他類型的甲狀腺腫瘤，因此要提高對TPG 特異性特征的認(rèn)識，并且明確診斷必須將甲狀腺彩超等影像學(xué)檢查與病理結(jié)果結(jié)合。目前核醫(yī)學(xué)新技術(shù)可以提高對于副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷水平，目前研究集中在核醫(yī)學(xué)新型分子探針上，如123/131I-MIBG、18F-FDOPA SPECT 顯像可以用于副神經(jīng)節(jié)瘤的定位及定性診斷，但有待于臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用[15]。

TPG 不能按照傳統(tǒng)的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)去判斷良惡性，如副神經(jīng)節(jié)瘤中出現(xiàn)的細(xì)胞異形性并非一定是惡性指標(biāo)，有時病理組織形態(tài)學(xué)良好，卻可以發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移，因此僅從病理組織形態(tài)學(xué)難以明確TPG 的良惡性。副神經(jīng)節(jié)瘤的良惡性判斷唯一能依靠的就是有無明確的浸潤和轉(zhuǎn)移，其他指標(biāo)如腫瘤是否有異形、有無血管侵犯、核分裂象的數(shù)目僅具有參考價值[16]，但大多數(shù)TPG 局限于甲狀腺，很少侵入鄰近的血管、神經(jīng)、食道、氣管和喉，所以TPG 大多為良性[17-18]。

在50%～94%的頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤病例中發(fā)現(xiàn)SDH 基因D 亞單位突變，10%～20% 的病例中發(fā)現(xiàn)B 亞單位突變[19]。甲狀腺惡性腫瘤是否也同樣是SDHB 或SDHD 相關(guān)疾病的組成部分有待進(jìn)一步確認(rèn)[20]，也有研究[20]證明SDHB 和SDHD 的突變可能與PTC 和腎細(xì)胞癌的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。迄今為止，約30%～40%的副神經(jīng)節(jié)瘤有至少14 個已知的易感基因（MEN1、NF1、RET、VHL、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、TMEM127、EGLN1、HIF2A、KIF1Bb、MAX）[21-22]。本文檢索到的文獻(xiàn)中均對病例進(jìn)行了基因檢測，結(jié)果顯示，PTC-TPG 似乎具有異質(zhì)遺傳背景，但據(jù)筆者所知，目前尚無已知的綜合征或腫瘤之間的相互關(guān)系可以解釋這種聯(lián)合表現(xiàn)，因此，PTC 與TPG 的關(guān)聯(lián)性仍有待進(jìn)一步鑒定。

因本例患者術(shù)前檢查及術(shù)中探查提示腫瘤位于右葉甲狀腺中下極，術(shù)中冷凍病理切片結(jié)果提示腫瘤為惡行潛能難以確定的圓形細(xì)胞腫瘤，未能明確診斷，經(jīng)評估僅行右葉甲狀腺中下極切除術(shù)，不再擴(kuò)大切除至全部右葉、峽部甚至雙葉，因此該例患者僅行右葉甲狀腺部分切除術(shù)（右葉中下極）。術(shù)后會診病理明確診斷：右葉TPG 合并PTMC。

筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)將PTMC 按低危和高危區(qū)別對待[27]，針對術(shù)后石蠟切片病理發(fā)現(xiàn)的PTMC，根據(jù)中國抗癌協(xié)會甲狀腺專業(yè)委員會的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016 版）》[28]，無高危因素的PTMC 可密切觀察[28]。本文報道患者PTMC 病理學(xué)非高危亞型，腫瘤直徑1 mm，術(shù)中探查未發(fā)現(xiàn)乳頭狀癌靠近甲狀腺被膜，周圍組織未見侵及，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無甲狀腺惡行腫瘤家族史等，該例患者PTMC 可認(rèn)定為無手術(shù)相關(guān)的高危因素，密切觀察即可，因此該患者的治療應(yīng)以TPG 為主要。

手術(shù)切除是治療TPG 的首選方法。甲狀腺全切除術(shù)或甲狀腺葉切除術(shù)（如果腫瘤局限于單個甲狀腺葉）是首選的治療方案，選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)不適用，但Calò 等[29]報道了在某些情況下，細(xì)胞學(xué)檢查和術(shù)中腫瘤方面存在非典型細(xì)胞可導(dǎo)致進(jìn)行VI 區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)?；仡櫛纠颊邇H采用了右葉甲狀腺部分切除術(shù)（右葉中下極），并未采取甲狀腺全葉或者右葉切除術(shù)，且術(shù)后隨訪1 年，預(yù)后良好，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Navaratne 等[30]報道過1 例術(shù)后影像學(xué)證實(shí)未完整切除甲狀腺病變所在單葉的病例，隨訪腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。那么甲狀腺單葉副神經(jīng)節(jié)瘤患者是否可根據(jù)腫瘤位置及大小，僅行甲狀腺部分切除術(shù)，避免切除過多的甲狀腺組織，從而保留更多腺體體積，可減少對患者術(shù)后甲狀腺功能的調(diào)節(jié)及術(shù)后生活產(chǎn)生影響，根據(jù)既往報道及該病例所提供的信息，值得進(jìn)一步深入研究。

該病例診治過程中優(yōu)點(diǎn)是采用了甲狀腺單葉部分切除術(shù)的手術(shù)方式，為患者盡可能多地保留了甲狀腺體積與功能，不足之處是由于病例罕見，診治經(jīng)驗(yàn)較少，診治過程中確診困難，明確診斷在術(shù)后20 余天方才完成。與既往報道大多側(cè)重頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤與PTC 在遺傳學(xué)上的關(guān)系不同，本報道還對手術(shù)方式的選擇進(jìn)行了探討，對于臨床上TPG 的手術(shù)方式選擇提供了佐證。

綜上所述，TPG 在臨床診療過程中極易被誤診為其他類型的甲狀腺腫瘤，因此要提高對其特征的認(rèn)識，依靠病理及特征性免疫組化來明確診斷。TPG 與PTMC 遺傳關(guān)系上可能是巧合，也可能是潛在未知突變的結(jié)果。結(jié)合該病例，局限在單個甲狀腺葉的副神經(jīng)節(jié)瘤，僅行甲狀腺單側(cè)腺葉部分切除，可能無需擴(kuò)大至甲狀腺全葉或者完整單側(cè)腺葉切除術(shù)，即可取得較滿意的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。