維布妥昔單抗治療CD30 陽性外周T 細胞淋巴瘤的研究進展*

繆祎 徐衛(wèi) 綜述 李建勇② 審校

外周T 細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）是一組來源于成熟、胸腺后T 細胞的罕見異質(zhì)性淋巴系統(tǒng)惡性疾病[1-2]。美國PTCL 發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的6%～10%，作為一組異質(zhì)性淋巴瘤，絕大部分PTCL 具有侵襲性的臨床病程[3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年造血與淋巴組織腫瘤分類，PTCL 包含29 種亞型[4]。我國最常見的PTCL 亞型包括外周T 細胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤（ angioimmunoblastic T-cell lymphoma， AITL）及間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）等[1,5]。PTCL 不同亞型的預后差異較大，部分亞型的發(fā)病率低是導致預后評估困難的因素[2]。除間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽性間變性大細胞淋巴瘤（ALK+ALCL）外，PTCL 預后均較差，一線治療反應率低，復發(fā)率高，5 年總生存（overall survival，OS）率不足40%[6-7]。本文旨在綜述BV 在CD30 陽性PTCL 治療中的有效性和安全性，為臨床治療提供理論支持。

1 CD30 在PTCL 中的表達及BV 作用機制

CD30 是一種跨膜受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族，對細胞增殖和功能具有不同的譜系特異性作用。在PTCL 中，CD30 在ALCL 中呈現(xiàn)均一的高強度表達[8]。CD30 在其他PTCL 亞型中也存在不同程度的表達，如58%～64%的PTCL-NOS、49%～63%的AITL、70%～100%的腸病相關T 細胞淋巴瘤（enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATL）、46%～80%的NK/T 細 胞 淋 巴 瘤（NK/T-cell lymphoma，NKTCL）以及26%～56%的成人T 細胞白血病淋巴瘤（adult T-cell leukemia lymphoma，ATLL）[9-13]。在上述非ALCL 的PTCL 中，同一亞型中腫瘤細胞CD30陽性比例不同，且同一腫瘤樣本中CD30 陽性細胞CD30 的表達強弱不同[14]。CD30 在蕈樣真菌病（mycosis fungoides，MF）和Sezary 綜合征中也呈現(xiàn)不同程度的表達，且在伴有大細胞轉(zhuǎn)化的患者中表達水平較高[15]。CD30 在單形性親上皮性腸道T 細胞淋巴瘤、肝脾的T 細胞淋巴瘤中通常不表達[16-17]。在PTCL 中，免疫組織化學為臨床實踐中檢測CD30 表達的方法[10]，但對于CD30 陽性表達的閾值界定，目前尚未達成共識，不同的臨床試驗所采取的閾值存在差異[18-19]。

維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV）是一種新型的靶向抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC），其由靶向CD30 的單克隆抗體和抗有絲分裂藥物單甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）相連接而形成，從而將高毒性藥物遞送至細胞群。MMAE 釋放到細胞質(zhì)中，隨后與微管結(jié)合，使細胞阻滯在有絲分裂準備期/有絲分裂期（G2/M），從而誘導凋亡[20-21]。BV 對CD30 表達細胞的毒性活性是抗原陰性細胞的300 倍。此外，從CD30 陽性淋巴瘤細胞中釋放出來的MMAE，能夠?qū)ν庵堋芭杂^者細胞”發(fā)揮細胞毒活性[22]。BV 已被國內(nèi)批準用于治療CD30 陽性且既往接受過系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，pcALCL）、蕈樣真菌病、復發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（system ALCL，sALCL）及復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）的成人患者。

2 BV 單藥治療PTCL

有研究分析BV 治療CD30 陽性Ⅰ期淋巴瘤患者，首次探索單藥治療PTCL 的臨床研究[23]。該研究表明，接受BV 治療的CD30 陽性淋巴瘤患者可獲得較長的緩解時間，且安全性良好。隨后一項Ⅱ期臨床研究納入58 例復發(fā)性/難治性間變性大細胞淋巴瘤（relapsed/refractory anaplastic large cell lymphoma，R/R ALCL）患者，包括ALK 陽性患者16 例（28%）和ALK 陰性患者42 例（72%），其中63%患者對一線治療無響應，22%的患者從未對任何既往治療產(chǎn)生響應[24]。所有患者接受每3 周1 次的1.8 mg/kg 劑量的BV 治療，客觀緩解率（overall response rate，ORR）為86%，完全緩解（complete response，CR）率為57%。對于存在治療響應的患者，持續(xù)響應時間（duration of response，DOR）為12.6 個月，對于CR 的患者，中位DOR 為13.2 個月。上述結(jié)果表明，無論是否采用鞏固治療，BV 單藥治療R/R ALCL 可獲得持久緩解。

另一項BV 單藥治療復發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（relapsed /refractory non-Hodgkin lymphoma，R/R NHL）的Ⅱ期臨床研究納入35 例CD30+PTCL 患者，包括22 例PTCL-NOS 和13 例AITL 患者[18]。在34例可評估療效的患者中，ORR 為41%（CR 率為24%）；在AITL 中，ORR 在數(shù)值上高于PTCL-NOS，為54%（ CR 率 為 38%） ， 在PTCL-NOS 中ORR 為33%（CR 率為14%）。AITL 患者的中位DOR 為5.5個月，而PTCL-NOS 患者為7.6 個月。所有患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）中位數(shù)為2.6 個月（AITL 為6.7 個月； PTCL-NOS 為1.6 個月），而且有10 例患者（29%）的反應持續(xù)時間超過6 個月。另一項Ⅱ期研究納入25 例R/R CD30+ PTCL，病理類型包括PTCL-NOS、AITL 及轉(zhuǎn)化的蕈樣霉菌病（MF），23 例患者接受至少1 個療程的治療[25]。療效方面，ORR 為30.4%，4 例患者取得CR，1 年的PFS率和OS 率分別為4.3%和49.8%，中位DOR 為3.4個月。上述研究表明，BV 單藥在PTCL 治療中顯示出良好的抗腫瘤活性。

3 BV 聯(lián)合用藥治療PTCL

由于缺乏隨機臨床試驗，對于新診斷的PTCL 患者聯(lián)合用藥治療方案無明確的金標準。聯(lián)合用藥的治療方案均基于侵襲性B 細胞淋巴瘤的治療方案。CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松龍）或CHOP 類似方案已被廣泛應用于新診斷PTCL 患者，成為其標準治療方案。

一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅲ期PTCL 試驗ECHELON-2，比較BV+CHP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、潑尼松）與CHOP 在CD30+ PTCL 患者前線治療中的結(jié)果[19]。在36 個月的中位隨訪中，BV+CHP 組的PFS 顯著高于CHOP 組：48.2 個月（95%CI：35.2～未 達 到）與 20.4 個 月（95% CI：12.7～47.6）。BV+CHP 組3 年PFS 率為57.1%（95%CI：49.9%～63.7%），而CHOP 組為44.4%（95%CI：37.6%～50.9%）。該研究達到PFS 的主要終點，證明BV 聯(lián)合治療方案的優(yōu)越性。根據(jù)該試驗的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2018 年11 月批準了BV+CHP 方案用于初治的CD30+ PTCL 患者。ECHELON-2 關 于 BV+CHP 與 CHOP 在 CD30+PTCL 患者的5 年隨訪結(jié)果顯示，BV+CHP 和CHOP的中位PFS 分別為62.3 個月（95%CI：42，不可評估）和23.8 個 月（95%CI：13.6～60.8）。BV+CHP 和CHOP 的5 年總生存率分別為70.1%（95%CI：63.3～75.9），CHOP 組為61.0%（95%CI：54.0～67.3）。5 年隨訪結(jié)果表明，與 CHOP 相比，BV+CHP 的一線治療繼續(xù)提供具有臨床意義的PFS 和OS 改善。在BV+CHP 組中，72%的患者周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）得到緩解或改善，安全性可控[26]。一項多中心Ⅱ期試驗評估在新診斷CD30 表達的PTCL 患者中，BV+CHOEP（依托泊苷、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松）治療的有效性。研究結(jié)果顯示，治療中期及完成后的客觀緩解率ORR 為96%和91%；CR 率分別為59%和80%。CD30 表達1%～9%與＞10%患者的ORR/CR 率分別為93%/67%和90%/87%。在大多數(shù)CD30 表達的非ALCL 的PTCL患者中，BV+CHOEP 治療安全有效[27]。

來自法國淋巴瘤研究協(xié)會（LYSA）研究組的一項Ⅱ期研究探索了BV 聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine）治療R/R CD30+ PTCL 患者的療效[28]。在所有患者中，ORR 為47.9%，CR 率為19.7%；中位PFS 和中位OS分別為4.5 個月和12 個月，誘導治療后出現(xiàn)緩解的患者，中位DOR 為12.8 個月。與吉西他濱單藥相比，BV 聯(lián)合吉西他濱改善ORR 水平，誘導治療后緩解的患者具有較長的緩解時間，提示BV 聯(lián)合吉西他濱可能成為治療R/R CD30+ PTCL 的一個可選方案。

BV 聯(lián)合治療的另一個研究熱點是 BV 在聯(lián)合鞏固治療中的最佳作用。在具有高復發(fā)風險的 R/R 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical HL，cHL）患者中，使用BV 治療后進行自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）維持治療已被廣泛采用。自體移植后霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的維持治療的美國血液與骨髓移植協(xié)會（ASBMT）、國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）和歐洲骨髓移植協(xié)會（EBMT）淋巴瘤工作組的共識項目中，所有主要國際和國家移植學會均推薦使用 BV 聯(lián)合治療[29]。

4 BV 常見的不良反應及管理方法

BV 單藥或聯(lián)合其他藥物在外周T 細胞淋巴瘤的治療中可獲得良好的臨床療效，但也需關注BV 長期治療出現(xiàn)的常見不良事件（adverse event，AE）。在單藥Ⅱ期SGN-35 臨床研究治療中周圍神經(jīng)病變（41%）、惡心（40%）、疲勞（38%）和發(fā)燒（34%）是最常見的不良事件[24]。另一項BV 單藥治療R/RNHL 的Ⅱ期臨床研中出現(xiàn)的≥3 級AE 主要為中性粒細胞減少癥（14%）、周圍神經(jīng)病變（9%）和高鉀血癥（9%）[18]。在BV 聯(lián)合治療ECHELON-2 的Ⅲ期研究中，BV+CHP組和 CHOP 組不良事件相似，發(fā)熱性中性粒細胞減少癥和周圍神經(jīng)病變在BV+CHP 組，分別為41 例和117 例患者，在CHOP 組分別為33 例和124 例患者[19]。

從BV 單藥和聯(lián)合用藥的不良事件分析，周圍神經(jīng)病變是長期使用BV 治療多種亞型淋巴瘤（PTCL和CTCL）的主要問題。周圍神經(jīng)病變發(fā)作中位時間為10～15 周，80%患者可獲得改善，50%的患者在長期隨訪中癥狀完全消失。研究中周圍神經(jīng)病變改善的中位時間差異很大，10～49 周不等。特別是在姑息治療中，臨床上多考慮將發(fā)生周圍神經(jīng)病變患者的BV劑量減少至 1.2 mg/kg 或延長給藥間隔。對于因多種原因（包括周圍神經(jīng)病變等）而停止BV 治療的患者，BV 可成功用于再治療。目前，正在研究姑息治療中減少BV 劑量的策略（NCT03496779）。因此根據(jù)目前研究，建議對于發(fā)生較輕的周圍神經(jīng)病變進行癥狀監(jiān)測。如周圍神經(jīng)病變癥狀惡化需推遲給藥，改變劑量或者終止BV 治療。其次需關注的不良事件為中性粒細胞減少癥，≥3 級中性粒細胞減少癥發(fā)生率為14%～21%[18-19,24]。多數(shù)中性粒細胞減少癥嚴重度為1～2 級，治療期間繼續(xù)使用相同劑量和給藥方案；如果嚴密監(jiān)測發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴重度≥3 級，應暫停給藥，后期根據(jù)評估再繼續(xù)用藥。對于出現(xiàn)嚴重度≥3 級的患者后期繼續(xù)用藥可考慮使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）或重組巨噬細胞粒細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）支持治療。

5 BV 治療的前景及展望

目前，以BV 為基礎的治療方案正在探索中，BV聯(lián)合其他藥物治療，有望進一步改善PTCL 患者的臨床現(xiàn)狀。未來探索的方向：1）BV-CHP 方案后取得CR 的患者中自體移植的價值；2）自體移植后BV 維持的價值；3）CD30 表達＜10%的患者中BV 的治療價值，以及這部分患者中CD30 表達水平與療效的關系；4）惰性的T 細胞淋巴瘤中BV 給藥頻率的問題，即是否可以使用更低的頻率；5）BV 治療后復發(fā)的患者中BV 再治療的價值；6）BV 在ALCL 之外的PTCL 中的療效，如在結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤治療中的作用；7）以BV 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑為基礎的聯(lián)合方案。BV 已經(jīng)成為CD30 陽性R/RPTCL 和初治PTCL中的重要治療。由于BV 治療sALCL 療效顯著且持久，BV 聯(lián)合化療有望成為ALCL 的一線標準治療。在化療的基礎上添加BV 能否使其他類型的PTCL患者獲益目前尚未明確。此外，接受BV-CHP 方案CR 后自體移植的價值仍有待研究。