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    中西醫(yī)治療肝纖維化的研究進(jìn)展

    2022-12-12 08:09:02吳芳霞王新群劉建斌
    中醫(yī)研究 2022年8期
    關(guān)鍵詞:膠原纖維化肝臟

    吳芳霞,王新群,劉建斌

    (1.崇信縣人民醫(yī)院,甘肅 崇信 744299;2.崇信縣中醫(yī)院,甘肅 崇信 744200)

    肝纖維化(hepatic fibrosis,HF)作為肝臟應(yīng)對損傷刺激的保護(hù)反應(yīng),在肝炎-肝纖維化-肝硬化-肝細(xì)胞癌的病理發(fā)展過程中具有重要地位。此外,若損傷持續(xù)存在或病理干擾強度發(fā)生變化,又可伴發(fā)食管胃底靜脈曲張、上消化道出血等一系列并發(fā)癥,嚴(yán)重者可危及患者生命。隨著全球HF患病率及其相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險的增加、疾病無效救治的存在,迫切需要探索治療HF的新手段新方法[1]。雖然中醫(yī)藥療法中的傳統(tǒng)單味中藥(如大黃、五味子、黃芪)或中藥復(fù)方制劑(消癥活絡(luò)方、浙八味煎劑、自擬活血軟肝湯、鱉甲煎丸等)因其辨證可靠、安全有效、價格低廉等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用于HF的治療中,但其作用機(jī)制及藥效靶點尚不明確。而西醫(yī)治療隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,具有可靶向治療、定位準(zhǔn)確、見效迅速等優(yōu)勢,但因其毒副作用大、病情易反復(fù)、遠(yuǎn)期療效不可知等缺點未得到廣泛應(yīng)用。筆者查閱文獻(xiàn),總結(jié)HF的各種治療方法,以期為基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供思路與方法。

    1 中醫(yī)藥療法

    1.1 中藥自擬方

    研究[2]發(fā)現(xiàn),消癥活絡(luò)方可通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路來防治HF,具體作用機(jī)制為抑制ERK5通路的激活,刺激細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)如膠原1和膠原3降解來減輕四氯化碳(CCl4)致HF模型大鼠的纖維化程度,提示中藥小型處方通過多種藥理靶點成為潛在的治療HF的方法之一。張紹良等[3]研究發(fā)現(xiàn),康氏抗纖方可通過調(diào)控內(nèi)源性大麻素來改善HF的病理狀態(tài),進(jìn)一步通過減少活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)來縮小HF面積;表明該方藥抗HF的機(jī)制與降低內(nèi)源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)的含量從而調(diào)控下游分子生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。周玉平等[4]采用浙八味煎劑治療非酒精性脂肪性HF模型小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),方中多味中藥及其組分可通過不同途徑發(fā)揮抗炎、保肝、抗HF的作用,機(jī)制可能與該方抑制肝組織α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)含量的表達(dá)、減少HSC的活化相關(guān)。徐守芳等[5]采用自擬活血軟肝湯治療HF患者103例,結(jié)果發(fā)現(xiàn),自擬活血軟肝湯可通過改善炎癥因子水平來抑制HF的發(fā)展、恢復(fù)肝功能,且安全性較高。郭淑云教授論治肝臟疾病強調(diào)“病發(fā)于肝,治重在脾”,重視肝脾同調(diào)理念,采用調(diào)肝理脾方治療HF肝郁脾虛型患者30例,結(jié)果表明,該方可明顯降低肝臟硬度值,改善門靜脈高壓[6]。綜上所述,中藥復(fù)方通過多組分、多途徑、多靶點來發(fā)揮生物效應(yīng)——或改善肝臟微循環(huán)血流灌注或調(diào)控細(xì)胞因子水平或抑制HSC活化等,提示注重中藥組分配伍探索、結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)揮中醫(yī)藥論治HF的優(yōu)勢特長已成為科學(xué)研究目標(biāo)之一。

    1.2 傳統(tǒng)古方

    1.2.1 膈下逐瘀湯

    膈下逐瘀湯出自王清任的《醫(yī)林改錯》,具有活血逐瘀、破癥消積之功,是基于HF“瘀血”病因病機(jī)立法的重要方劑之一。段桂姣等[7]在探討中醫(yī)治療HF組方規(guī)律時發(fā)現(xiàn),當(dāng)代醫(yī)家論治HF雖各有側(cè)重,但臨床用藥多以丹參、赤芍、紅花為核心藥物組方,同時強調(diào)活血化瘀之法貫穿治療始終,這與HF瘀血阻絡(luò)的基本病機(jī)相契合。鄧靜等[8]采用膈下逐瘀湯加減治療58例慢性乙型肝炎HF,結(jié)果顯示,與對照組對比,試驗組患者的HF四項指標(biāo)均降低,臨床癥狀明顯改善。

    1.2.2 鱉甲煎丸

    《金匱要略·瘧病脈證并治篇》曰:“病瘧,以月一日發(fā),當(dāng)以十五日愈……師曰:此結(jié)為癥瘕,名曰瘧母,急治之,宜鱉甲煎丸。”這與HF屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕積聚”“脅痛”“黃疸”等范疇相一致。鱉甲煎丸具有扶正祛邪、軟堅散結(jié)、活血化瘀之功。孫海濤等[9]研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸能夠顯著減輕CCl4模型大鼠HF的程度,其機(jī)制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路的活化、減少其下游靶基因的表達(dá)水平有關(guān)。李紅等[10]對比了鱉甲煎丸與柴胡疏肝散治療HF的療效,結(jié)果鱉甲煎丸在改善臨床療效方面優(yōu)于柴胡疏肝散。因此,無論是臨床應(yīng)用還是實驗研究,鱉甲煎丸在抗HF、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抑制腫瘤生長等方面均有顯著療效[11]。

    1.3 中藥單體成分

    1.3.1 大黃素、大黃總蒽醌

    大黃味苦,性寒,歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng),具有瀉下攻積、逐瘀通經(jīng)、清熱瀉火、涼血解毒等作用。大黃及其有效成分如大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等可通過多種信號途徑或多方位作用靶點發(fā)揮抗纖維化作用。王云龍等[12]探討了大黃素對CCl4誘導(dǎo)小鼠HF的作用機(jī)制,結(jié)果顯示,大黃素可通過減少單核巨噬細(xì)胞浸潤及減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的釋放來減輕CCl4所致肝纖維化小鼠的肝臟炎癥及纖維化程度。此外,肝損傷后基質(zhì)降解金屬蛋白酶(MMPs)與組織抑制金屬蛋白酶(TIMPs)的動態(tài)平衡被打破,TIMPs過表達(dá)有利于促進(jìn)ECM積累及HF的發(fā)生發(fā)展[13]。宋獻(xiàn)美等[14]研究了大黃總蒽醌對免疫性HF大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制,結(jié)果顯示,在大黃總蒽醌干預(yù)后,免疫性HF大鼠肝臟中MMP-13蛋白的表達(dá)上升、TIMP-1的表達(dá)下降,提示大黃總蒽醌具有抗HF作用,其機(jī)制可能與調(diào)控MMPs-TIMPs的平衡有關(guān)。

    1.3.2 五味子素

    五味子味酸、甘,性溫,歸肺、心、腎經(jīng),具有益氣生津、收斂固澀、補腎寧心等作用。五味子素為中藥五味子揮發(fā)油中的主要成分。有研究[15]報道,在HF過程中,繼體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)后,過量的活性氧(ROS)堆積加劇了肝臟組織炎癥反應(yīng),進(jìn)一步導(dǎo)致肝損傷和肝功能障礙。李桂等[16]的研究顯示,對HF模型大鼠進(jìn)行4周五味子素灌胃治療,可有效減輕大鼠肝臟的損傷,降低氧化應(yīng)激水平,增強肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GST)的活性,降低ROS的活性和丙二醛的水平,從而保護(hù)肝組織。

    1.3.3 黃芪總苷

    黃芪味甘,性微溫,歸脾、肺兩經(jīng),具有補氣升陽、行滯通痹、斂瘡生肌等作用。黃芪的主要成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷類、黃酮類化合物及微量元素等。近年來,有關(guān)黃芪及其有效成分的抗炎及抗HF作用的研究報道較多。吳強等[17]在黃芪總苷對HSC增殖和合成膠原的抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn),黃芪總苷防治HF的主要機(jī)制與其可抑制激活的HSC增殖、膠原的產(chǎn)生有關(guān);同時,不同時間節(jié)點黃芪總苷的作用發(fā)揮具有一定差異,主要體現(xiàn)在作用48 h時黃芪總苷可明顯抑制細(xì)胞增殖,作用72 h后其抑制膠原產(chǎn)生的作用更為突出。

    綜上所述,單味中藥擁有天然形成的多種小分子集成系統(tǒng),可針對疾病發(fā)生的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

    2 西醫(yī)學(xué)療法

    2.1 病因治療

    祛除病因或治療原發(fā)病是肝纖維的常規(guī)治療手段之一,可有效減輕肝臟組織結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步損傷,加快HF組織修復(fù),方法有長期有效抑制肝炎病毒復(fù)制、戒酒、制定合理飲食結(jié)構(gòu)計劃等。相關(guān)研究表明:有效抑制乙肝病毒復(fù)制或清除丙肝病毒可明顯改善慢性乙型或丙型肝炎患者的HF程度,部分患者甚至可實現(xiàn)疾病進(jìn)程的逆轉(zhuǎn);但也有部分取得良好病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答的患者依舊存在HF,甚至在重復(fù)且持續(xù)的病理刺激下進(jìn)一步發(fā)展至肝硬化或肝癌[18]。這提示長期應(yīng)用抗病毒藥物并不能解決HF帶來的所有問題,也不能完全替代抗HF治療措施。肝臟慢性炎癥是HF形成的重要前提之一,持續(xù)肝組織炎性壞死可使膠原纖維組織增生并大量沉積從而促進(jìn)HF的發(fā)生發(fā)展。王詩洋等[19]研究發(fā)現(xiàn),與CCl4誘導(dǎo)的HF模型組對比,苦杏仁苷各劑量組大鼠血清單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-6的水平顯著下降,提示苦杏仁苷抗HF機(jī)制與其抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

    2.2 抗HF治療

    抗纖維化治療作為HF防治的基本舉措已得到廣泛研究,多通過抑制HSC激活、促進(jìn)膠原生成與降解的動態(tài)平衡、促進(jìn)活化HSC的衰老及凋亡、調(diào)動機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制組織炎癥反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式來實現(xiàn);同時,特異性靶標(biāo)的探索與發(fā)現(xiàn)提示這一理念已得到發(fā)展并取得階段性成果。如有研究指出,PC3分泌微蛋白(PSMP)通過受體C-C基序趨化因子受體2(CCR2)介導(dǎo)來激活HSC促進(jìn)HF,提示PSMP可視為一個潛在的治療靶點,PSMP抗體是治療HF的潛在治療劑之一[20]。田慧[21]在對HF過程中瘦素的表達(dá)及支鏈氨基酸對HF的影響的研究中提到,支鏈氨基酸能有效抑制HF的發(fā)生發(fā)展,其也可作為HF的治療靶點之一。此外,活化的HSC可表達(dá)不同的核受體組作為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)載體,其中具有代表性的為過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)和法尼酯X受體(FXR),二者在HSC的調(diào)控中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn),PPARγ在靜止型的HSC中呈現(xiàn)高表達(dá),而在其被激活后表達(dá)減弱[22]。采用PPARγ配體/激動劑治療HSC后,PPARγ表達(dá)恢復(fù),體外HSC活化和膠原表達(dá)降低,這提示PPARγ配體/激動劑可作為抗HF治療的新策略之一[23]。此外,另一種核受體FXR也值得被關(guān)注,其在肝臟和小腸組織中呈現(xiàn)高度表達(dá)。FXR的生理作用是負(fù)責(zé)維持膽汁酸和膽固醇的穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)涉及膽汁酸合成和運輸?shù)亩鄠€基因的轉(zhuǎn)錄[24]。FXR也在HSC中表達(dá),而FXR在HSC中的激活與膠原生成的顯著減少具有一定的相關(guān)性(即FXR的激活與膠原的生成存在負(fù)相關(guān))。值得注意的是,近年來由菲尼克斯制藥公司開發(fā)的合成FXR激動劑Px-102和Px-104對健康受試者表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性,但仍需進(jìn)行下一階段的測試研究[25]。此外,F(xiàn)XR半合成激動劑可明顯改善非酒精性脂肪性肝病患者的組織學(xué)和生化指標(biāo),可抗纖維化、抑制炎癥反應(yīng)和脂肪變性等[26],提示FXR激動劑可為新型抗HF藥物的研發(fā)提供新的方向。由此可見,與HF治療相關(guān)的靶向治療已取得一定的成績,只是目前大多停留在臨床前研究,仍需進(jìn)一步的后期臨床研究探索。

    2.3 抗病毒治療

    2.3.1 核苷類藥物

    核苷類藥物為臨床病毒感染性肝臟疾病治療的首選藥物,其藥物代謝動力學(xué)及效應(yīng)機(jī)制已得到廣泛研究,普遍認(rèn)為該類藥物主要是通過改善肝壞死、炎癥反應(yīng)和纖維化來發(fā)揮作用[27]。張懷斌[28]研究了索非布韋-維帕他韋治療丙型病毒性肝炎肝硬化的抗病毒療效及其對HF的影響,發(fā)現(xiàn)索非布韋-維帕他韋可顯著降低HF標(biāo)志物水平且藥物安全性較高。由此可見,某些核苷類藥物一定程度上具有抗病毒與抗纖維化雙重特性,有針對性地選擇藥物聯(lián)用可較好地發(fā)揮藥效,提示對HF患者的臨床診療應(yīng)重視部分現(xiàn)存藥物的潛在機(jī)制的揭示與開發(fā)。

    2.3.2 微生態(tài)制劑聯(lián)用

    HF的發(fā)生發(fā)展過程與腸道微生物群密切相關(guān),腸-肝軸是兩者之間最重要的連接。當(dāng)腸黏膜屏障損傷或腸道通透性增加時,腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂且定植力下降極易發(fā)生細(xì)菌及代謝產(chǎn)物移位。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),大量致病菌或毒素產(chǎn)物(如細(xì)菌脂多糖)堆積,進(jìn)入肝門靜脈通過血液循環(huán)及肝臟中Toll樣受體信號通路,激活一系列肝臟免疫反應(yīng)與炎癥因子釋放途徑,形成所謂的“腸漏”,來加重或誘發(fā)HF及其相關(guān)并發(fā)癥[29-30]。茍曉盼等[31]研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)抗病毒治療HF的基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑可改善患者細(xì)胞免疫功能,調(diào)節(jié)腸道菌群分布,從而延緩HF發(fā)展進(jìn)程。由此可見,基于腸-肝循環(huán),在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用微生態(tài)制劑可減輕HF患者的全身炎癥應(yīng)激,對HF的前驅(qū)狀態(tài)具有良好的干預(yù)及阻斷作用,豐富了微生態(tài)制劑干預(yù)HF的科學(xué)性及有效性,靶向腸道微生態(tài)可為HF的診療論治提供現(xiàn)實指導(dǎo)與客觀依據(jù)。

    2.3.3 干擾素聯(lián)合抗病毒治療

    在傳統(tǒng)抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合干擾素治療肝纖維化可較好地發(fā)揮抑制病毒、調(diào)節(jié)免疫、阻遏細(xì)胞增殖、抑制腫瘤生長等生物效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),干擾素聯(lián)合恩替卡韋可有效降低肝臟炎癥反應(yīng)及肝組織纖維化程度,作用效果明顯,并能在一定程度上延緩疾病的惡變進(jìn)程[32]。

    3 中西醫(yī)結(jié)合療法

    中藥聯(lián)合抗病毒治療已成為目前治療慢性乙型肝炎、HF及肝硬化代償期的有效手段[33]。魯有水[34]發(fā)現(xiàn),柴芍六君湯聯(lián)合阿德福韋酯可顯著降低肝郁脾虛型慢性乙肝患者HF指標(biāo),降低中醫(yī)證候積分。邵俊俠等[35]探討了血滯通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀對老年非酒精性脂肪肝患者HF的影響并分析了療效,發(fā)現(xiàn)該方案可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來發(fā)揮抗HF作用,臨床療效顯著。李琦[36]發(fā)現(xiàn),健脾軟肝散聯(lián)合恩替卡韋抗乙型肝炎HF臨床療效較好,癥狀、體征改善明顯,且安全性較高。劉石柱等[37]的研究發(fā)現(xiàn),化濁抗纖保肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療肝炎后HF,可明顯改善肝功能及HF相關(guān)指標(biāo),降低炎癥反應(yīng)水平。由此可見,中西醫(yī)結(jié)合可揚長避短,發(fā)揮各自優(yōu)勢,從而促進(jìn)肝功能恢復(fù),減緩或抑制HF進(jìn)程,為提高HF的治愈率提供更多可能。

    4 其他療法

    4.1 納米生物醫(yī)學(xué)載體技術(shù)

    近年來,納米顆粒因其定位準(zhǔn)確、可優(yōu)質(zhì)高效地傳遞中藥活性成分或組分而受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注[38]。研究[39]發(fā)現(xiàn),使用納米載體可瞄準(zhǔn)HF某些與癌癥相關(guān)的纖維細(xì)胞,并在具備適宜的尺寸及zeta電位情況下使注射的納米顆粒優(yōu)先進(jìn)入肝臟,成功將靶向藥物遞送至病灶位置。此外,該技術(shù)可有效指導(dǎo)藥物在活化的肝形狀細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)出較高水平攝取,從而發(fā)揮其藥理作用。這提示新型生物學(xué)技術(shù)正逐漸成為未來疾病治療的方向之一。

    4.2 細(xì)胞療法

    研究[40]發(fā)現(xiàn),干細(xì)胞分泌因子可克服細(xì)胞治療在肝臟疾病治療中的局限性,同時又可保持自身特性,其中人胎兒皮膚來源干細(xì)胞(hFSSC)分泌體在HF的治療中具有十分重要的作用,其作用機(jī)制為hFSSC分泌體通過抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程、抑制TGF-β1、Smad2、Smad3和Ⅰ型膠原的表達(dá)來改善肝功能、促進(jìn)肝臟再生。另有研究[41]表明,腹腔注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著降低膠原生成,改善肝臟組織病理學(xué)改變。此外,也有研究[42]提出重編輯技術(shù)配合超聲引導(dǎo)可誘導(dǎo)人真皮成纖維細(xì)胞(HDFs)成為肝細(xì)胞樣細(xì)胞,提示肝細(xì)胞樣細(xì)胞移植可延緩HF進(jìn)程,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

    4.3 磁輔助治療

    磁輔助治療作為一種新型治療手段正逐步進(jìn)入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域,對肝組織纖維化的緩解與疾病前驅(qū)狀態(tài)的干預(yù)具有重要指導(dǎo)意義。研究[43]發(fā)現(xiàn),磁力可改善磁誘導(dǎo)的構(gòu)象變化介導(dǎo)的局部藥物傳遞,且不同效應(yīng)的磁顆粒和可控磁力可能為HF的治療提供全新的前景。

    5 結(jié) 語

    肝纖維化是一種對慢性損傷的愈合反應(yīng),其發(fā)生發(fā)展與多種細(xì)胞因子、多條信號通路有關(guān)[44]。從理論上講,肝纖維化的過程是可逆的,但目前對于HF后期嚴(yán)重并發(fā)癥之肝硬化或肝細(xì)胞癌的治療除肝移植策略外,尚缺有效治療手段。中西醫(yī)結(jié)合治療可根據(jù)治療理念不同將局部治療與整體調(diào)節(jié)融為一體地抑制局部炎癥反應(yīng)、減少肝纖維組織增生、促進(jìn)肝功能恢復(fù)。除此之外,隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)療水平的發(fā)展,各種新型治療手段為HF的治療提供了良好支持,有望開拓HF治療的新方向。

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