局部進展期直腸癌手術治療的研究前沿及相關熱點問題

鄭民華，馬君俊，趙軒

0 引言

在世界范圍內，結直腸癌位居所有新發(fā)惡性腫瘤的第三位。在所有腫瘤相關死亡患者中，結直腸癌亦是排名前三的惡性腫瘤[1]，且仍有不斷上升趨勢。隨著癌癥疾病譜的變化，我國結直腸癌發(fā)生率和死亡人數也在逐年上升。目前，根治性手術切除仍是局部進展期直腸癌治療的主要手段之一。自1982年Heald教授提出全直腸系膜切除原則（total mesorectum excision,TME）以來，直腸癌術后的局部復發(fā)率及遠期預后均得到顯著改善。同時，隨著腹腔鏡設備的應用和微創(chuàng)技術的發(fā)展，腹腔鏡直腸癌手術在世界范圍內廣泛開展，并獲得了更精準的解剖、更快的術后恢復、更少的術后疼痛。近年直腸癌的手術治療已發(fā)展到高位平臺期，手術技術臻于成熟，手術質量穩(wěn)步提高，但直腸癌手術治療的下一步究竟該邁向哪里？本文就近年局部進展期直腸癌手術治療的最新研究前沿及熱點問題進行整理歸納，并結合筆者個人經驗，對該領域的未來發(fā)展提出一些看法。

1 微創(chuàng)理念的二次發(fā)展

自1990年美國的Jacobs完成了世界首例腹腔鏡右半結腸切除術起，腹腔鏡微創(chuàng)技術進入胃腸外科領域至今已逾30年。1993年10月，筆者團隊率先開展了國內首例腹腔鏡乙狀結腸癌根治術，見證了腹腔鏡微創(chuàng)手術逐步從良性疾病拓展到惡性腫瘤領域。最初對于腹腔鏡的認識僅局限于“微創(chuàng)”，但對于手術的安全性與根治性仍存在較多爭議。近年，隨著COLOR-Ⅱ、COREAN等多個國際大型前瞻性臨床研究結果公布，已基本證實對于局部進展期直腸癌患者，腹腔鏡根治手術較傳統開腹手術有著類似的預后生存結果，且有著更好的術后恢復[2-6]。近年在此基礎上，微創(chuàng)理念得以更進一步深入，在直腸癌手術中圍繞手術方式及設備等方面有了進一步發(fā)展。

1.1 更微創(chuàng)

單孔與減孔手術：最初的腹腔鏡微創(chuàng)手術相比傳統手術縮短了腹部切口，使患者術后疼痛減少、恢復加快?；凇案?chuàng)”的想法，部分學者對“單孔”及“減孔”直腸癌根治手術開展研究，初步探索了此類手術的安全性和可行性，希望通過進一步減少腹部切口，達到更好的術后恢復及療效[7-8]。但目前此類手術尚存難點及亟待解決的問題，如組織間隙暴露相對不佳、操作器械之間相互沖突、操作角度局限、學習曲線較長、手術時間延長、對術者的熟練度及患者的組織條件要求較高。因此目前研究者對該技術仍存在較大爭議，其腫瘤根治性及遠期療效尚缺乏高等級循證醫(yī)學證據支持。

經自然腔道取標本手術（natural orifice specimen extraction surgery,NOSES）：雖然腹腔鏡手術可完全通過腹壁打孔完成，但手術切除標本的取出卻仍需腹壁另行切口。為了消除該切口，經肛門或陰道取出標本的直腸癌NOSES在世界范圍內逐步開展，并在安全性和可行性層面取得了一定的循證證據支持[9]。但目前NOSES仍存在部分技術問題及爭議：（1）如何保證標本取出時的無瘤及無菌原則；（2）對于腫瘤較大或骨盆狹窄患者如何把握NOSES的指征；（3）吻合器的置入和固定；（4）腹部切口的減少是否能帶來足夠的獲益[10]。對于NOSES技術的進一步優(yōu)化及手術適應證的選擇仍有待進一步探索。

無論何種手段，微創(chuàng)理念的根本仍是基于更加徹底、更加安全的手術。傳統腹腔鏡直腸癌根治術在安全性及可靠性方面目前仍是首選，而單孔、減孔、NOSES等新理念仍存在諸多問題及爭議，但其對于“更微創(chuàng)”理念的探索仍具有積極意義。對于此類技術的進一步完善和優(yōu)化，或其他微創(chuàng)新技術的產生，是后續(xù)發(fā)展的方向。

1.2 更精準

機器人輔助手術：機器人輔助手術是目前外科手術發(fā)展的重要部分。機器人手術的機械臂相較傳統腹腔鏡器械增加了可活動關節(jié)，結合濾震系統，可有效增加手術操作的準確性和穩(wěn)定性，尤其是進行縫合、深部組織解剖等操作時，可顯著縮短操作時間、提高操作準確性和術者舒適度。ROLARR研究等多個國際大型臨床研究已證實機器人輔助直腸癌手術的安全性和有效性[11-12]，但因機器人手術系統基于遠程操作研發(fā)，目前尚無法解決其缺乏力反饋和觸覺反饋的劣勢，單純依靠術者視覺判斷牽拉程度，容易導致組織過度牽拉損傷。此外，機器人手術系統價格昂貴，對醫(yī)療機構和患者均會增加醫(yī)療支出，因此其推廣也受到一定阻力。

新的視覺設備：隨著對解剖結構、組織間隙的認識愈加精細化，對術中辨識的要求也逐漸提高。因此，更加清晰的腹腔鏡顯示設備應運而生。高清3D腹腔鏡、超高清4K腹腔鏡等設備一定程度上提高了術者操作的精確度和舒適度。3D腹腔鏡能為術者提供更加立體更具有縱深感的手術視野，有助于術者的精準操作，減少發(fā)生誤操作的概率[13]。亦有研究表明，4K帶來的清晰度大幅提升使術中微觀結構的辨識度進一步增加，解剖游離更加精準，進而減少術中出血、保護神經、精確淋巴清掃范圍[14]。

除了清晰度的提升，以吲哚菁綠（indocyanine fluorescence green,ICG）為代表的術中熒光導航技術成為近年腹腔鏡手術的熱點之一?；颊哂谛g前或術中接受內鏡下ICG染料注射，通過術中近紅外腹腔鏡激發(fā)熒光，可使腫瘤周圍淋巴結、淋巴管、微血管等結構產生綠色熒光。相較亞甲藍、納米碳等傳統示蹤劑，ICG組織穿透性更強，對于脂肪組織遮擋的深部結構顯像效果更好。此外，ICG熒光腹腔鏡可靈活切換是否顯示示蹤劑，可極大程度減小示蹤劑對正常視野的影響。亦有研究顯示，ICG熒光有助于術中辨明淋巴引流、吻合口血供、腫瘤定位等[15-16]。

2 腹腔鏡直腸癌手術入路的選擇

2.1 經腹入路

目前，腹腔鏡直腸癌手術的入路主要包含傳統中間入路及頭側入路。傳統中間入路最常用，上手相對容易，但對于部分肥胖或組織條件不佳患者，中間入路進入Toldts間隙難度稍高，且腸系膜下動脈（inferior mesenteric artery,IMA）根部淋巴結的解剖和清掃相對困難。頭側入路于IMA頭側打開Toldts筋膜，此處Toldts間隙相較中間入路更為疏松，且可提供更好的IMA根部裸化，便于有效清掃253淋巴結及保留左結腸動脈（left colic artery,LCA）。已有前瞻性隨機對照研究表明，頭側入路相比傳統中間入路可獲得更多的253組淋巴結清掃數目，可能因此產生預后獲益[17]。除此以外，尚有學者提出以血管為中心的入路方式，該入路強調在拓展Toldts間隙前優(yōu)先解剖裸化IMA根部，顯露LCA，優(yōu)先處理血管，降低術中腫瘤血行轉移的概率[18]。

就筆者個人經驗而言，沒有絕對的最佳入路，術者不應拘泥于固定模式，而應根據患者自身解剖、組織條件及術中情況，并結合術者自身習慣，靈活結合多種入路的優(yōu)勢，各取所長，方可達到更好的手術效果。

2.2 經肛全直腸系膜切除術

對于低位直腸癌以及骨盆狹窄或肥胖的“困難骨盆”患者，手術一直存在保肛率低、局部復發(fā)率高等問題。經肛全直腸系膜切除術（transanal TME,TaTME）采用經肛入路，自下而上解剖，可以直接觀察到腫瘤下緣，有利于保證充足的下切緣。已有研究證實，TaTME相比傳統腹腔鏡TME手術，可獲得更低的切緣陽性率[19]。目前我國參與牽頭展開的前瞻性研究COLOR-Ⅲ正在進行，有望為TaTME的臨床實踐提供更高等級的循證醫(yī)學證據支持[20]。

TaTME的實踐尚存諸多困難和問題亟待解決。因TaTME為經肛手術，手術操作空間較為狹小，手術煙霧對視野影響大，且解剖從黏膜到漿膜（與傳統手術相反），這對解剖間隙的識別、神經血管束的保護、環(huán)周切緣的保證均提出較高要求。此外，對于TaTME的腫瘤根治性及手術安全性也存在較大爭議。2019年，挪威因在實踐中觀察到TaTME手術后患者的吻合口漏發(fā)生率（8.4%）、環(huán)周切緣陽性率（12.7%）、局部復發(fā)率均顯著升高，因此在全國范圍內叫停了TaTME手術的開展[21]。針對該不良結果是否由于TaTME手術本身引起，目前仍存在激烈討論。

根據筆者個人實踐經驗，TaTME手術對于低位直腸癌及困難骨盆患者具有一定優(yōu)勢，如何解決目前TaTME存在的技術困難、如何縮短學習曲線以及如何通過大型前瞻性臨床研究探索高質量的TaTME是否存在獲益，是目前該領域關注的焦點。

3 術中關鍵技術及決策

隨著對直腸周圍解剖研究的深入，近年直腸癌手術在規(guī)范化TME原則的基礎上，進一步開展了對于手術細節(jié)及關鍵解剖部位的深入探索。

LCA保留與IMA根部淋巴結（253淋巴結）清掃：253淋巴結位于IMA起始部至LCA發(fā)出前。目前在直腸癌及乙狀結腸癌手術中，主要爭議在于LCA是否需要保留以及253淋巴結是否需要清掃[22]。有研究表明，保留LCA（IMA低位結扎）有助于增加術后吻合口的血供，進而可能對預防吻合口漏有一定積極作用[23]。但目前較多前瞻性對照研究結果表明，不保留LCA（IMA高位結扎）相比低位結扎，吻合口漏的發(fā)生率并無明顯差別，也缺乏證據表明預后方面存在差異[24-26]。因此，目前認為253淋巴結清掃的主要意義在于更加精確的預后判斷[27]，但對預后的提高和并發(fā)癥的降低是否有效尚存爭議。

盆自主神經保護：直腸手術后排尿功能、性功能障礙是較為常見的并發(fā)癥。隨著局部微觀解剖的認識深入以及對手術質量要求的提高，盆自主神經保護的理念在直腸手術中愈發(fā)重要。盆自主神經保護的要點是對關鍵區(qū)域的識別和保護：上腹下神經叢、腹下神經、下腹下叢、盆腔內臟神經[28]。目前的研究關注點仍在于如何更好地識別相關解剖標志，以及如何利用更好的技術手段實現神經保護。

鄧氏筋膜（Denovilliers’筋膜）的處理：鄧氏筋膜是位于直腸前方與前列腺和精囊腺之間的薄層結締組織筋膜，在中低位直腸癌手術中是否保留鄧氏筋膜是目前手術的關注點之一。研究表明，鄧氏筋膜切除可增加術后排尿功能和性功能障礙的發(fā)生率[29]，但保留鄧氏筋膜是否能保證同樣的遠期生存率和局部復發(fā)率，尚缺乏高等級循證依據支持。

側方淋巴結清掃：近年隨著新輔助治療的推廣及應用，對于術前懷疑側方淋巴結出現轉移患者，行側方淋巴結清掃是否有積極意義，以及清掃的適應證，目前在世界范圍尚存在一定爭議。西方國家對側方淋巴結清掃相對更加保守，目前并不建議實行側方淋巴結清掃術[30]，而以日本為代表的亞洲國家仍在探索側方淋巴結清掃的適應證。我國目前仍缺乏高質量的臨床研究對相關問題進行探索，目前是否施行側方淋巴結清掃仍存在爭議[31]。

4 展望

雖然目前手術治療仍是局部進展期直腸癌治療的核心環(huán)節(jié)，但隨著新輔助治療理念的應用，新的生物制劑、靶向藥物、免疫治療不斷涌現，使手術技術的相關研究在近年熱度有所下降，越來越多的外科醫(yī)師也將目光投向腫瘤綜合治療領域。誠然，隨著30余年來TME理念的深入以及腹腔鏡微創(chuàng)理念的普及，當下手術治療進入了高位平臺期。在目前新科技新設備不斷出現的背景下，在愈加強調循證醫(yī)學的環(huán)境下，結直腸外科醫(yī)師應適應時代變化，把握整體趨勢：一方面，應積極吸納科學前沿理念及技術，并應用科技成果與手術設備和器械相結合，進而提高手術療效；另一方面，應積極開展嚴謹的、有創(chuàng)新性的大規(guī)模前瞻性臨床研究，對臨床重點問題進行循證醫(yī)學層面的科學探索。